Boniva片剂的适应症和用法

绝经后骨质疏松症的治疗和预防

BONIVA适用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。 BONIVA可提高骨矿物质密度（BMD），并减少椎骨骨折的发生率。

重要使用限制

最佳使用期限尚未确定。 BONIVA治疗骨质疏松症的安全性和有效性基于三年的临床数据。所有接受双膦酸盐治疗的患者均应定期评估是否需要继续治疗。低骨折风险的患者在使用3至5年后应考虑停药。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。

Boniva片剂的剂量和给药

剂量信息

BONIVA的剂量为150毫克片剂，每月一次，每月一次。

重要管理说明

指导患者执行以下操作：

• 在一天中首次进食或喝水（水除外）之前或服用任何口服药物或补充剂（包括钙，抗酸剂或维生素）以使吸收和临床益处最大化时，至少应在60分钟前服用BONIVA （请参阅药物相互作用[7.1] ） 。避免将水与矿物质水一起使用，因为它们可能含有较高的钙浓度。
• 吞咽Boniva片剂可与一整杯清水（6至8盎司）一起站立或直立放置，以减少食道刺激的可能性。服用BONIVA后，避免躺卧60分钟（请参阅警告和注意事项[5.1]） 。不要咀嚼或吮吸药片，因为这可能会导致口咽溃疡。
• 服用BONIVA后至少60分钟内请勿进食，饮水或其他药物。

补充钙和维生素D的建议

如果饮食摄入不足，请指导患者补充钙和维生素D。避免在BONIVA给药后60分钟内使用钙补充剂，因为BONIVA和钙的共同给药可能会干扰伊班膦酸钠的吸收（请参阅药物相互作用[7.1]） 。

每月一次漏服的管理说明

如果错过了每月一次的剂量，请指示患者执行以下操作：

• 如果下一个预定的BONIVA一天还需要7天以上的时间，请在记住该日期后的早晨服用1片BONIVA 150 mg片剂。
• 如果下一个预定的BONIVA日只有1到7天，请等到下个月的预定的BONIVA日拿起他们的平板电脑。

对于以上两种情况的后续每月剂量，请指导患者通过在先前选择的日期每月每月服用一粒BONIVA 150 mg片剂来恢复其原始时间表。

剂型和优势

BONIVA 150 mg片剂：白色，长方形，一侧刻有“ BNVA”，另一侧刻有“ 150”。

禁忌症

患有以下情况的患者禁用BONIVA：

• 食道异常会延迟食道排空，例如狭窄或门失弛缓（见警告和注意事项[5.1]）
• 无法直立或站立至少60分钟（请参阅剂量和用法[2.2]，以及警告和注意事项[5.1]）
• 低钙血症（请参阅警告和注意事项[5.2]）
• 已知对BONIVA或其任何赋形剂过敏。已有过敏反应病例报道。 （参见不良反应[6.2]）。

警告和注意事项

上消化道不良反应

像口服其他双膦酸盐一样，BONIVA可能引起上消化道粘膜的局部刺激。由于这些可能的刺激作用和潜在的潜在疾病恶化的危险，当对活跃的上消化道问题（例如已知的巴雷特食管，吞咽困难，其他食道疾病，胃炎，十二指肠炎或溃疡）患者给予BONIVA时，应谨慎行事。 。

据报道，接受口服双膦酸盐治疗的患者有食道不良经历，如食道炎，食道溃疡和食道糜烂，偶有出血，很少继发食道狭窄或穿孔。在某些情况下，这些病很严重，需要住院治疗。因此，内科医师应警惕任何可能引起食管反应的体征或症状，如果患者出现吞咽困难，吞咽困难，胸骨后疼痛或新发或恶化的胃灼热，应指导患者中止BONIVA并就医。

口服双膦酸盐类药物后躺下和/或未能用推荐的全玻璃杯（6-8盎司）水吞咽和/或继续口服的患者中，发生严重食道不良反应的风险似乎更大。出现症状提示食道刺激后出现双磷酸盐。因此，将完整的剂量说明提供给患者并由患者理解是非常重要的（请参阅剂量和管理[2.2]） 。对于因精神残疾而无法遵守用药说明的患者，应在适当的指导下使用BONIVA治疗。

上市后有口服双膦酸盐治疗胃和十二指肠溃疡的报道，一些严重且有并发症，尽管在对照临床试验中未观察到增加的风险。

低钙血症和矿物质代谢

据报道服用BONIVA的患者发生低钙血症。在开始进行BONIVA治疗之前，应治疗低钙血症和其他骨骼及矿物质代谢紊乱。如果饮食摄入不足，请指导患者补充钙和维生素D。 （请参阅剂量和管理[2.3]） 。

肌肉骨骼疼痛

据报道，服用BONIVA和其他双膦酸盐类药物的患者的骨，关节和/或肌肉疼痛严重且偶发性失能（见不良反应[6]） 。开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。多数患者停药后症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸酯治疗时，有一部分症状复发。如果出现严重症状，请考虑停止使用。

颚骨坏死

下颌骨坏死（ONJ）可自发发生，通常与拔牙和/或局部感染有关，且愈合迟缓，并且在服用双膦酸盐类药物（包括BONIVA）的患者中已有报道。颌骨坏死的已知危险因素包括侵入性牙科手术（例如拔牙，种植牙，骨外科），癌症诊断，伴随疗法（例如化学疗法，皮质类固醇，血管生成抑制剂），口腔卫生差和合并病疾病（例如牙周和/或其他先前存在的牙齿疾病，贫血，凝血病，感染，假牙不合适）。 ONJ的风险可能会随着双膦酸盐暴露时间的延长而增加。

对于需要侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可能会降低ONJ的风险。主治医生和/或口腔外科医生的临床判断应根据个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划。

在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨坏死的患者应接受口腔外科医师的护理。在这些患者中，进行ONJ的广泛牙科手术可能会加重病情。应根据个人获益/风险评估考虑停用双膦酸盐治疗。

股骨粗隆下和干Dia端股骨骨折

在双膦酸盐治疗的患者中，已报告股骨干的非典型，低能量或低创伤性骨折。这些骨折可能发生在股骨干中的任何位置，从小转子下方到to上张开上方，并且在没有粉碎迹象的情况下横向或短斜。尚未确定因果关系，因为这些骨折也发生在未经双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中。

非典型股骨骨折最常见，对患处的损伤很小或没有损伤。它们可能是双侧的，许多患者报告在受累区域发生前驱性疼痛，通常在完全骨折发生前几周到几个月表现为钝痛，大腿疼痛。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素（例如泼尼松）的治疗。

任何有双膦酸盐暴露史且出现大腿或腹股沟疼痛的患者均应被怀疑为非典型骨折，应进行评估以排除股骨不完全骨折。存在非典型骨折的患者也应评估对侧肢体的骨折症状和体征。在风险/获益评估之前，应单独考虑中断双膦酸盐治疗。

严重肾功能不全

不建议将BONIVA用于严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

绝经后骨质疏松症的治疗和预防

每日剂量

在3577位年龄在41-82岁的患者中评估了BONIVA 2.5 mg在治疗和预防绝经后骨质疏松症中的每日安全性。试验持续时间为2至3年，其中1134例患者接受了安慰剂，1140例患者接受了2.5 mg的BONIVA。这些临床试验中包括患有胃肠道疾病并伴有非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂和H2拮抗剂的患者。所有患者每天接受500毫克钙加400国际单位维生素D补充。

安慰剂组的全因死亡率发生率为1％，BONIVA 2.5 mg每日组的全因死亡率为1.2％。安慰剂组严重不良反应的发生率为20％，每天服用BONIVA 2.5 mg组为23％。在每天2.5毫克的BONIVA组和安慰剂组中，由于不良反应而退出治疗的患者百分比约为17％。表1列出了来自治疗和预防研究的不良反应，报道的患者大于或等于2％，并且每天用BONIVA治疗的患者比用安慰剂治疗的患者更频繁。

胃肠道不良反应

安慰剂组和每日2.5 mg BONIVA组的某些胃肠道不良反应的发生率分别为：消化不良（10％比12％），腹泻（5％比7％）和腹痛（5％比6％）。

肌肉骨骼不良反应

安慰剂和每日2.5 mg BONIVA组中选定的肌肉骨骼不良反应的发生率是：背痛（12％vs. 14％），关节痛（14％vs. 14％）和肌痛（5％vs. 6％）。

眼部不良事件

医学文献中的报道表明双膦酸盐可能与眼部炎症如虹膜炎和巩膜炎有关。在某些情况下，这些事件直到双膦酸盐终止后才解决。每天使用BONIVA 2.5 mg的研究没有眼部炎症的报道。

每月剂量

一项为期两年的试验评估了BONIVA 150 mg在绝经后骨质疏松症中每月一次的安全性，该试验纳入了1583名年龄在54-81岁之间的患者，其中395例患者每天接受2.5毫克的BONIVA和396例患者每月接受150毫克BONIVA。患有活动性或重大胃肠道疾病的患者被排除在本试验之外。消化不良或同时使用非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂和H2拮抗剂的患者纳入本研究。所有患者每天接受500毫克钙加400国际单位维生素D补充。

一年后，每天2.5毫克的BONIVA组和每月150毫克的BONIVA组的全因死亡率发生率均为0.3％。每天BONIVA 2.5 mg组的严重不良事件发生率为5％，每月BONIVA 150 mg组的严重不良事件发生率为7％。每天2.5毫克的BONIVA组因不良事件而退出治疗的患者比例为9％，每月1个月的BONIVA 150 mg组为8％。表2列出了大于或等于2％的患者所报告的不良事件。

胃肠道不良事件

每天2.5毫克BONIVA和每月150毫克BONIVA的不良事件发生率是：消化不良（7％vs. 6％），腹泻（4％vs. 5％）和腹痛（5％vs. 8％） 。

肌肉骨骼不良事件

每天2.5 mg BONIVA和每月150 mg BONIVA的不良事件发生率分别为：腰痛（4％比5％），关节痛（4％比6％）和肌痛（1％比2％）。

急性期反应

使用双膦酸盐已报道了与急性期反应一致的症状。在过去的两年研究中，每天2.5毫克BONIVA组的急性期反应症状的总发生率为3％，每月150毫克BONIVA组为9％。这些发生率是基于每月给药后3天内且持续7天或更短时间内报告的33种急性期反应（如症状）中的任何一种。每天2.5毫克的BONIVA组中没有患者出现类似流感的疾病，而每月150毫克的BONIVA组中有2％的患者报告过流感样疾病。

眼部不良事件

每月一次接受BONIVA 150 mg治疗的两名患者出现眼部炎症，其中一名是葡萄膜炎，另一名是巩膜炎。

一百六十（160）名无骨质疏松症的绝经后妇女参加了一项为期1年，双盲，安慰剂对照的研究，该研究每月一次服用BONIVA 150 mg，以预防骨质流失。 77名受试者接受了BONIVA，83名受试者接受了安慰剂。不良事件的总体模式与先前观察到的相似。

上市后经验

在BONIVA的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏症

据报道，过敏反应包括致死性过敏反应/休克，血管性水肿，支气管痉挛，哮喘加重，皮疹，史蒂文斯-约翰逊综合征，多形性红斑和大疱性皮炎（见禁忌症[4] ）。

低钙血症

据报道，用BONIVA治疗的患者发生低血钙（见警告和注意事项[5.2]）。

肌肉骨骼疼痛

据报道，骨骼，关节或肌肉疼痛（肌肉骨骼疼痛）被描述为严重或丧失工作能力（请参阅警告和注意事项[5.3] ）。

颚骨坏死

BONIVA治疗的患者有颌骨坏死和其他口面部包括外耳道坏死的报道（见警告和注意事项[5.4] ）。

非典型股骨干骨折

股骨干的非典型，低能量或低创伤性骨折（请参阅“警告和注意事项[5.5]” ）。

药物相互作用

钙补充剂/抗酸剂

包含钙和其他多价阳离子（例如铝，镁，铁）的产品可能会干扰BONIVA的吸收。因此，指示患者至少在任何口服药物（包括含多价阳离子（例如抗酸剂，补品或维生素）的药物）服用前60分钟服用BONIVA。另外，患者在服药后至少应等待60分钟，然后再服用其他口服药物（参见剂量和用法[2.3]）。

阿司匹林/非甾体抗炎药（NSAIDs）

由于阿司匹林，非甾体抗炎药和双膦酸酯均与胃肠道刺激有关，因此在将阿司匹林或非甾体抗炎药与BONIVA并用时应谨慎。

H2阻滞剂

在健康志愿者中，与雷尼替丁合用会导致伊班膦酸生物利用度增加20％，这被认为与临床无关（参见临床药理学[12.3]） 。

药物/实验室测试的相互作用

已知双膦酸盐会干扰骨成像剂的使用。尚未进行伊班膦酸的具体研究。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

未将BONIVA用于有生殖潜力的女性。目前尚无孕妇使用BONIVA的数据可告知任何与药物相关的风险。

在大鼠生殖毒性研究中，在建议的每日口服剂量2.5 mg（或大于或等于）的情况下，BONIVA导致植入后损失和产妇及胎儿围产期死亡的产程阻塞，其暴露量大于或等于人体暴露量的3倍。以每月一次建议的150毫克口服剂量1倍于人类暴露。在怀孕的大鼠中，后代中肾脏发育毒性的发生率大于或等于每日2.5毫克人体剂量的30倍，或大于或等于每月150毫克人体剂量的9倍。在大鼠生殖研究中，观察到幼仔神经肌肉发育受损，每日2.5毫克剂量的45倍，每月一次150毫克剂量的13倍。在兔子的生殖研究中，BONIVA导致的孕产妇死亡率大于或等于每日2.5 mg剂量的8倍，大于或等于每月150 mg剂量的4倍（参见数据）。

数据

动物资料

在雌性大鼠中，伊班膦酸的口服剂量大于或等于人体暴露的3倍，建议每日口服剂量为2.5毫克，大于或等于人体暴露的1倍，建议的每月口服剂量为150毫克，从14天开始在交配和继续哺乳之前，所有剂量组在分娩时均观察到孕产妇死亡。母乳中的围产期幼仔损失可能与产妇难产有关，该剂量在建议的日剂量下可产生45倍的人暴露量，在建议的每月剂量下可产生13倍的人暴露量。在任何治疗组中，补钙不能完全防止难产和围产期死亡，其剂量大于或等于建议每日剂量的16倍且大于或等于每月建议剂量的4.6倍。在整个哺乳期或妊娠期间从交配前14天开始治疗的大鼠中，仅在引起母体难产和围产期死亡的剂量下观察到植入后损失的发生率较低。在从妊娠第17天到哺乳第21天（通过断奶关闭硬pa之后）口服给药的怀孕大鼠中，观察到的母体毒性（包括难产和死亡率，胎儿围产期和产后死亡率）的剂量与建议的每日人类暴露剂量相当且大于或等于建议的每月一次剂量的4倍。围产期死亡率也已与其他双膦酸盐一起观察到，似乎是与抑制骨骼钙动员有关的一类效应，可导致低钙血症和难产。

在建议的每日口服剂量为2.5毫克且大于或等于9倍人类暴露量的口服剂量下，口服剂量的RPU（肾盂输尿管）综合征的胎儿发病率增加，导致胎儿发生RPU（肾盂输尿管）综合征的发生率增加建议每月一次口服剂量为150毫克。在日剂量下人暴露的45倍和每月一次剂量的13倍时，观察到幼犬神经肌肉发育受损（避壁试验）。

在妊娠期间口服伊班膦酸治疗的怀孕兔子，其剂量大于或等于建议的人类每日口服剂量2.5 mg的8倍且大于或等于建议的人类每月口服剂量150 mg的4倍，与剂量相关在所有治疗组中均观察到孕产妇死亡率。死亡发生在分娩前，并与肺水肿和出血有关。没有观察到明显的胎儿异常。

根据曲线下面积（AUC）比较，计算建议的每日口服剂量2.5 mg或每月一次剂量150 mg进行大鼠研究的暴露倍数。根据剂量/体表面积比较，针对建议的人类每日口服剂量2.5 mg或每月一次剂量150 mg计算出兔子研究的暴露倍数。在怀孕动物中使用的剂量在大鼠中为1、4、5、6、16、10、20、30、60或100 mg / kg /天，在兔子中为1、4、20 mg / kg /天。

哺乳期

风险摘要

未将BONIVA用于有生殖潜力的女性。没有关于母乳中伊班膦酸盐的存在，伊班膦酸盐对母乳喂养婴儿的影响或伊班膦酸盐对牛奶生产的影响的信息。伊班膦酸存在于大鼠乳汁中（见数据）。这些数据的临床相关性尚不清楚。 。

数据

动物资料

在以0.08 mg / kg静脉内剂量治疗的哺乳期大鼠中，伊班膦酸在给药后2至24小时内存在于母乳中。牛奶中的浓度平均为血浆浓度的1.5倍。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在绝经后骨质疏松症研究中，每天接受2.5毫克BONIVA治疗的患者中，有52％的患者年龄在65岁以上，有10％的患者年龄在75岁以上。在绝经后骨质疏松症1年研究中，每月一次接受BONIVA 150 mg的患者中，有52％的患者年龄在65岁以上，有9％的患者年龄在75岁以上。在这些患者与年轻患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异，但不能排除某些老年患者具有更高的敏感性。

肾功能不全

不建议将BONIVA用于严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者。

过量

没有有关BONIVA过量治疗的具体信息。但是，基于对这类化合物的了解，口服过量可能会导致血钙过低，血磷过少和上消化道不良事件，例如胃部不适，消化不良，食道炎，胃炎或溃疡。应给予牛奶或抗酸剂以结合BONIVA。由于存在食道刺激的危险，因此不应引起呕吐，患者应保持完全直立。透析将无益。

Boniva片说明

BONIVA（伊班膦酸钠）是一种含氮的双膦酸盐，可抑制破骨细胞介导的骨吸收。伊班膦酸钠的化学名称为3-（ N-甲基-N-戊基）氨基-1-羟基丙烷-1,1-二膦酸，一钠盐，分子式为C 9 H 22 NO 7 P 2 Na•H的一水合物2 O和分子量为359.24。伊班膦酸钠是白色至类白色粉末。它可自由溶于水，几乎不溶于有机溶剂。伊班膦酸钠具有以下结构式：

BONIVA有白色，长方形，150 mg薄膜衣片，每月一次口服。一块150 mg薄膜衣片含有168.75 mg伊班膦酸钠一水合物，相当于150 mg游离酸。 BONIVA还包含以下非活性成分：乳糖一水合物，聚维酮，微晶纤维素，交聚维酮，纯化的硬脂酸，胶体二氧化硅和纯化水。片剂薄膜包衣包含羟丙甲纤维素，二氧化钛，滑石粉，聚乙二醇6000和纯净水。

Boniva片剂-临床药理学

作用机理

伊班膦酸盐对骨骼组织的作用是基于其对羟磷灰石的亲和力，羟磷灰石是骨骼矿物质基质的一部分。伊班膦酸抑制破骨细胞活性并减少骨吸收和周转。在绝经后的妇女中，它减少了骨转换率的升高，平均导致骨量的净增加。

药效学

骨质疏松症的特征是骨量减少和骨折风险增加，最常见于脊柱，臀部和腕部。可以通过发现低骨量，X射线骨折的证据，骨质疏松性骨折的病史或指示椎骨骨折的身高下降或驼背病来证实诊断。尽管男性和女性都患有骨质疏松症，但绝经后女性中最常见。在健康的人类中，骨骼的形成和吸收是紧密相连的。旧骨头被吸收并被新形成的骨头替代。在绝经后骨质疏松症中，骨吸收超过骨形成，导致骨质流失和骨折风险增加。绝经后，脊柱和髋部骨折的风险增加；大约40％的50岁女性在其一生中会经历与骨质疏松症相关的骨折。

在每日剂量范围为0.25 mg至5的剂量范围内，BONIVA产生的生化变化指示骨吸收的剂量依赖性抑制，包括降低骨胶原降解的生化标志物（例如脱氧吡啶啉和I型胶原的交联C-端肽）。绝经后妇女的每日一次剂量为100毫克至150毫克。

每天2.5 mg BONIVA的治疗导致骨转换的生化标志物（包括I型胶原蛋白的尿C端端肽）和血清骨钙蛋白的水平降低至与绝经前女性相似。正如预期的那样，由于骨吸收和形成的耦合特性，骨形成标记的变化要晚于吸收标记的变化。每天2.5 mg BONIVA的治疗在开始治疗后1个月内降低uCTX的水平，并在3个月内降低骨钙素的水平。到6个月的治疗，骨转换指标达到最低值，比基线值低约64％，并且在连续治疗长达3年的时间内保持稳定。中止治疗后，与绝经后骨质疏松症相关的骨吸收增加可恢复至治疗前的基线水平。

在一项为期一年的研究中，比较了每月一次和每天一次的口服给药方案，每月一次150 mg方案治疗的患者血清CTX值相对于基线的中位数降低为-76％，患者为-67％每天2.5 mg的治疗方案。在一项为期1年的预防性研究中，每月一次使用BONIVA 150 mg与安慰剂进行比较，扣除安慰剂后，sCTX的中位数下降为-49.8％。

药代动力学

吸收性

口服伊班膦酸的吸收发生在上消化道中。血浆浓度以剂量线性方式增加，直至口服50 mg，在该剂量以上呈非线性增加。

口服给药后，禁食健康的绝经后妇女达到最大血浆伊班膦酸盐浓度的时间为0.5至2小时（中位数为1小时）。与静脉内给药相比，伊班膦酸盐2.5 mg的平均口服生物利用度约为0.6％。食物或饮料（无味水除外）会损害吸收程度。与在禁食对象中观察到的生物利用度相比，当将BONIVA与标准早餐同时服用时，伊班膦酸酯的口服生物利用度降低约90％。当伊班膦酸盐在饭前至少60分钟服用时，生物利用度没有任何有意义的降低。但是，在伊班膦酸剂量使用后不到60分钟服用食物或饮料时，生物利用度和对骨矿物质密度（BMD）的影响均降低。

分配

吸收后，伊班膦酸盐要么迅速与骨骼结合，要么被排泄到尿液中。在人类中，表观分布的终末体积至少为90 L，通过骨骼从循环中去除的剂量估计为循环剂量的40％至50％。在一项研究中，在伊班膦酸盐浓度范围为2至10 ng / mL中，人血清中的体外蛋白质结合率为99.5％至90.9％，而在另一项研究中，浓度为0.5至10 ng / mL时约为85.7％。

代谢

伊班膦酸盐不进行肝代谢，也不抑制肝细胞色素P450系统。伊班膦酸通过肾脏排泄消除。根据一项大鼠研究，伊班膦酸盐分泌途径似乎不包括其他药物排泄中涉及的已知酸性或碱性转运系统。没有证据表明伊班膦酸在人体内被代谢。

消除

没有通过骨骼吸收从循环中除去的伊班膦酸的一部分被肾脏不变地消除（约占吸收剂量的50％至60％）。未被吸收的伊班膦酸盐在粪便中被消除。

伊班膦酸的血浆消除是多相的。它的肾脏清除率和分布在骨骼中的原因是血浆浓度的迅速和早期下降，分别在静脉内或口服后3或8小时内达到C max的10％。这之后是较慢的清除阶段，因为伊班膦酸盐从骨骼重新分布回血液中。观察到的伊班膦酸盐的表观终末半衰期通常取决于所研究的剂量和测定灵敏度。口服给予健康绝经后妇女的150 mg伊班膦酸盐片剂的表观终末半衰期为37到157小时。

伊班膦酸盐的总清除率低，平均值在84至160 mL / min的范围内。肾清除率（健康绝经后女性约60 mL / min）占总清除率的50％至60％，与肌酐清除率有关。表观总清除率和肾脏清除率之间的差异可能反映了药物的骨吸收。

特定人群

儿科

尚未在小于18岁的患者中研究过伊班膦酸的药代动力学。

老年医学

由于尚不知道伊班膦酸的代谢，因此老年患者和年轻患者中伊班膦酸消除的唯一区别是与年龄相关的肾功能变化有关。

性别

依班膦酸的生物利用度和药代动力学在男性和女性中相似。

种族

尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

肾功能不全

患有不同程度肾功能不全的患者中伊班膦酸的肾脏清除率与肌酐清除率（CLcr）呈线性关系。

以下通过静脉内施用0.5毫克的伊本膦酸盐的单次剂量，患者CLCR 40至70毫升/分钟具有较高的55％暴露（AUC∞）比在具有CLCR大于90毫升/分钟受试者中观察到的曝光。与健康受试者的暴露相比，CLcr低于30 mL / min的患者的暴露增加了两倍以上（请参见剂量和管理[2.4]） 。

肝功能不全

由于伊班膦酸在人肝中不代谢，因此尚无研究评估伊班膦酸在肝功能不全患者中的药代动力学。

药物相互作用研究

包含钙和其他多价阳离子（如铝，镁，铁）的产品（包括牛奶，食品和抗酸剂）可能会干扰伊班膦酸的吸收，这与动物研究的结果一致。

H2阻滞剂

在健康志愿者中进行的药代动力学相互作用研究表明，75 mg雷尼替丁（25 mg伊班膦酸给药前，90分钟，15分钟和30分钟后静脉注射）可将10 mg伊班膦酸盐的口服生物利用度提高约20％。这种增加程度被认为与临床无关。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在一项104周的致癌性研究中，通过口服管饲法对雄性和雌性Wistar大鼠分别给予3、7或15 mg / kg /天的剂量（分别以建议的每日人体暴露量达12和7倍）根据AUC比较，建议的每月一次口服剂量为150 mg，口服剂量为2.5 mg，累积暴露量分别为人暴露的3.5倍和2倍。在雄性或雌性大鼠中均未发现明显的药物相关肿瘤发现。在一项为期78周的致癌性研究中，通过管饲法对雄性和雌性NMRI小鼠分别给予了5、20或40 mg / kg /天的剂量（建议的每日口服剂量分别为人类暴露的475和70倍）剂量为2.5毫克，累积暴露量分别为建议的每月一次口服剂量150毫克，根据AUC比较，分别为人类暴露量的135倍和20倍）。在雄性或雌性小鼠中均未发现明显的药物相关肿瘤发现。在一项为期90周的致癌性研究中，向饮用水中的NMRI小鼠施用了5、20或80 mg / kg / day的剂量（男性和女性每月累积暴露量分别为70和115倍，根据AUC比较，建议的剂量为150 mg）。在雌性小鼠中观察到与剂量相关的肾上腺荚膜下腺瘤/癌的发病率增加，在80 mg / kg /天的情况下具有统计学意义（在建议的每日口服剂量为2.5 mg的情况下，人暴露量为220至400倍，在人的推荐剂量下为115倍）根据AUC比较，建议每月一次口服剂量为150 mg）。这些发现与人类的相关性未知。

诱变

在以下测定中，没有证据表明伊班膦酸具有诱变或致死潜力：鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌中的体外细菌诱变测定（Ames试验），中国仓鼠V79细胞的哺乳动物细胞诱变测定以及人外周血中的染色体畸变试验淋巴细胞，每个都有或没有代谢激活。在体内小鼠微核试验中，伊班膦酸对染色体损伤没有遗传毒性。

生育能力受损

在从交配至妊娠的第14天开始治疗的雌性大鼠中，口服剂量为16 mg / kg / day时观察到生育力，黄体和着床部位的减少（在建议的每日口服剂量为2.5 mg的情况下，是人类暴露的45倍）根据AUC比较，建议的每月一次口服剂量为150 mg，是人体暴露量的13倍。

动物药理学

动物研究表明伊班膦酸盐是破骨细胞介导的骨吸收的抑制剂。 In the Schenk assay in growing rats, ibandronate inhibited bone resorption and increased bone volume, based on histologic examination of the tibial metaphyses. There was no evidence of impaired mineralization at the highest dose of 5 mg/kg/day (subcutaneously), which is 1000 times the lowest antiresorptive dose of 0.005 mg/kg/day in this model, and 5000 times the optimal antiresorptive dose of 0.001 mg/kg/day in the aged ovariectomized rat. This indicates that BONIVA administered at therapeutic doses is unlikely to induce osteomalacia.

Long-term daily or once-monthly intermittent administration of ibandronate to ovariectomized rats or monkeys was associated with suppression of bone turnover and increases in bone mass. In both rats and monkeys, vertebral BMD, trabecular density, and biomechanical strength were increased dose-dependently at doses up to 15 times the recommended human daily oral dose of 2.5 mg, or cumulative monthly doses up to 8 times (rat) or 6 times (monkey) the recommended human once-monthly oral dose of 150 mg, based on body surface area (mg/m 2 ) or area under the curve (AUC) comparison. In monkeys, ibandronate maintained the positive correlation between bone mass and strength at the ulna and femoral neck. New bone formed in the presence of ibandronate had normal histologic structure and did not show mineralization defects.

临床研究

Treatment of Postmenopausal Osteoporosis

每日剂量

The effectiveness and safety of BONIVA were demonstrated in a randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study (Treatment Study) of 2946 women aged 55 to 80 years, who were on average 21 years postmenopause, who had lumbar spine BMD 2 to 5 SD below the premenopausal mean (T-score) in at least one vertebra [L1-L4], and who had 1 to 4 prevalent vertebral fractures. BONIVA was evaluated at oral doses of 2.5 mg daily and 20 mg intermittently. The main outcome measure was the occurrence of new radiographically diagnosed vertebral fractures after 3 years of treatment. The diagnosis of an incident vertebral fracture was based on both qualitative diagnosis by the radiologist and quantitative morphometric criterion. The morphometric criterion required the dual occurrence of 2 events: a relative height ratio or relative height reduction in a vertebral body of at least 20%, together with at least a 4 mm absolute decrease in height. All women received 400 international units vitamin D and 500 mg calcium supplementation per day.

Effect on Fracture Incidence

BONIVA 2.5 mg daily significantly reduced the incidence of new vertebral (primary efficacy measure) and of new and worsening vertebral fractures. Over the course of the 3-year study, the risk for vertebral fracture was 9.6% in the placebo-treated women and 4.7% in the women treated with BONIVA 2.5 mg (p<0.001) (see Table 3) .

BONIVA 2.5 mg daily did not reduce the incidence of nonvertebral fractures (secondary efficacy measure). There was a similar number of nonvertebral osteoporotic fractures at 3 years reported in women treated with BONIVA 2.5 mg daily [9.1%, (95% CI: 7.1%, 11.1%)] and placebo [8.2%, (95% CI: 6.3%, 10.2%)]. The two treatment groups were also similar with regard to the number of fractures reported at the individual nonvertebral sites: pelvis, femur, wrist, forearm, rib, and hip.

Bone Mineral Density (BMD)

BONIVA significantly increased BMD at the lumbar spine and hip relative to treatment with placebo. In the 3-year osteoporosis treatment study, BONIVA 2.5 mg daily produced increases in lumbar spine BMD that were progressive over 3 years of treatment and were statistically significant relative to placebo at 6 months and at all later time points. Lumbar spine BMD increased by 6.4% after 3 years of treatment with 2.5 mg daily BONIVA compared with 1.4% in the placebo group. Table 4 displays the significant increases in BMD seen at the lumbar spine, total hip, femoral neck, and trochanter compared to placebo.

Bone Histology

The effects of BONIVA 2.5 mg daily on bone histology were evaluated in iliac crest biopsies from 16 women after 22 months of treatment and 20 women after 34 months of treatment.

The histological analysis of bone biopsies showed bone of normal quality and no indication of osteomalacia or a mineralization defect.

Once-Monthly Dosing

The effectiveness and safety of BONIVA once-monthly were demonstrated in a randomized, double-blind, multinational, noninferiority trial in 1602 women aged 54 to 81 years, who were on average 18 years postmenopause, and had L2-L4 lumbar spine BMD T-score below -2.5 SD at baseline. The main outcome measure was the comparison of the percentage change from baseline in lumbar spine BMD after 1 year of treatment with once-monthly ibandronate (100 mg, 150 mg) to daily ibandronate (2.5 mg). All patients received 400 international units vitamin D and 500 mg calcium supplementation per day.

BONIVA 150 mg once-monthly (n=327) was shown to be noninferior to BONIVA 2.5 mg daily (n=318) in lumbar spine BMD in a 1-year, double-blind, multicenter study of women with postmenopausal osteoporosis. In the primary efficacy analysis (per-protocol population), the mean increases from baseline in lumbar spine BMD at 1 year were 3.86% (95% CI: 3.40%, 4.32%) in the 2.5 mg daily group and 4.85% (95% CI: 4.41%, 5.29%) in the 150 mg once-monthly group; the mean difference between 2.5 mg daily and 150 mg once-monthly was 0.99% (95% CI: 0.38%, 1.60%), which was statistically significant (p=0.002). The results of the intent-to-treat analysis were consistent with the primary efficacy analysis. The 150 mg once-monthly group also had consistently higher BMD increases at the other skeletal sites compared to the 2.5 mg daily group.

Prevention of Postmenopausal Osteoporosis

每日剂量

The safety and effectiveness of BONIVA 2.5 mg daily for the prevention of postmenopausal osteoporosis were demonstrated in a randomized, double-blind, placebo-controlled 2-year study (Prevention Study) of 653 postmenopausal women without osteoporosi

综上所述

普遍报道的伊班膦酸的副作用包括：支气管炎和关节痛。其他副作用包括：肌痛。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于伊班膦酸：口服片剂

其他剂型：

• 静脉内溶液

需要立即就医的副作用

依班膦酸盐及其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用伊班膦酸时，如果出现以下任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 膀胱疼痛
• 血尿或浑浊
• 胸痛
• 咳嗽产生粘液
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 呼吸困难
• 发烧或发冷
• 尿频
• 下背部或侧面疼痛
• 紧张
• 敲打耳朵
• 气促
• 缓慢或快速的心跳
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 胸闷

不常见

• 尿液流血或浑浊
• 身体疼痛或疼痛
• 拥塞
• 吞咽困难
• 头晕
• 喉咙干燥
• 快速的心跳
• 尿频
• 麻疹
• 嘶哑
• 瘙痒
• 麻木
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 流鼻涕
• 皮疹
• 脖子上的腺体肿胀
• 刺痛
• 异常疲倦或虚弱
• 声音变化

发病率未知

• 腹部或腹部绞痛
• 视力模糊或其他视力改变
• 骨，关节或肌肉疼痛，严重，偶有伤残
• 混乱
• 抽搐
• 眼睛发红
• 眼压
• 下颚沉重的感觉
• 心律不齐
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
• 牙齿松动
• 手，臂，脚，腿或脸的肌肉抽筋
• 嘈杂的呼吸
• 嘴，指尖或脚周围麻木和刺痛
• 口腔或下巴疼痛，肿胀或麻木
• 对光的敏感性
• 严重的眼痛
• 撕裂
• 震颤
• 大腿，腹股沟或臀部异常疼痛

如果服用伊班膦酸盐时出现以下任何过量症状，请立即获得紧急帮助：

服用过量的症状

• 胃酸或酸
• ching
• 骨痛
• 胸部或腹部有灼热感
• 胃灼热
• 消化不良
• 食欲不振
• 喉咙疼痛或灼痛
• 疮或溃疡
• 胃部不适，不适或疼痛
• 胃部压痛
• 呕吐
• 嘴唇或舌头或嘴内有白点

不需要立即就医的副作用

伊班膦酸的一些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 耳部充血
• 头痛
• 失去声音
• 四肢疼痛（手臂和腿部）

不常见

• 咳嗽
• 排便困难（凳子）
• 移动困难
• 灰心
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 感到悲伤或空虚
• 普遍感到不适或生病
• 易怒
• 关节痛
• 力量不足或丧失
• 头昏眼花
• 失去兴趣或愉悦
• 肌肉酸痛
• 肌肉僵硬
• 关节疼痛，肿胀或发红
• 旋转感
• 发抖
• 鼻塞
• 出汗
• 牙齿疾病
• 麻烦集中
• 睡眠困难

对于医疗保健专业人员

适用于伊班膦酸：静脉内药盒，静脉内溶液剂，口服片剂

一般

报道的最严重的不良反应是过敏反应/休克，股骨非典型性骨折，颌骨坏死和眼部炎症。

最常报告的不良反应是关节痛和流感样症状，通常与首次给药有关，通常持续时间短，强度轻或中等。 ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：消化不良（高达12％）

常见（1％至10％）：腹泻，牙齿疾病，呕吐，胃炎，便秘，胃肠炎腹痛，食道炎，恶心，喉咙痛

罕见（0.1％至1％）：出血，十二指肠溃疡，吞咽困难，口干^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（高达34％）

常见（1％至10％）：支气管炎，肺炎，咽炎，流行性感冒，鼻咽炎，哮喘加重

罕见（0.1％至1％）：胸痛^[Ref]

新陈代谢

肾脏钙排泄减少可能伴随血清磷酸盐水平下降而无需采取治疗措施。血清钙水平可能降至低血钙值。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：低钙血症

上市后报告：低钙血症^[参考]

肌肉骨骼

很常见（10％或更多）：背痛（14％）

常见（1％至10％）：肢体疼痛，肌痛，关节障碍，关节炎，关节痛，局部骨关节炎，肌肉痉挛

售后报告：严重或丧失能力的骨骼，关节或肌肉疼痛（肌肉骨骼疼痛）；颌骨坏死；股骨干的非典型，低能量或低创伤性骨折；非典型股骨转子下和干phy端骨折^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压

罕见（0.1％至1％）：静脉炎，血栓性静脉炎^[Ref]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染，膀胱炎^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平升高^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：过敏反应

罕见（小于0.1％）：面部肿胀/浮肿，荨麻疹

上市后报告：致死反应，过敏性反应/休克，血管性水肿，支气管痉挛，哮喘加重，皮疹，史蒂文斯-约翰逊综合征，多形性红斑和大疱性皮炎^[参考]

本地

常见（1％至10％）：注射部位发红或肿胀^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，头晕，感觉异常，味觉异常（味觉变态） ^[参考]

其他

常见（1％至10％）：乏力，眩晕，流感样疾病，外周水肿

罕见（0.1％至1％）：不适，疼痛^[Ref]

发生了类似流感的疾病和急性期反应。流感样疾病包括报告为急性阶段反应或症状的事件，包括肌痛，关节痛，发烧，发冷，疲劳，恶心，食欲不振和骨痛。 ^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠，抑郁^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：肌酐升高

罕见（0.1％至1％）：贫血（尿毒症）

上市后报告：急性肾衰竭^[参考]

皮肤科

罕见（0.1％至1％）：瘙痒，皮疹^[Ref]

皮疹由皮疹瘙痒症，黄斑皮疹，丘疹丘疹，全身性皮疹，皮疹红斑，皮炎，变应性皮炎，药物性皮炎，红斑和皮疹共同引起。 ^[参考]

血液学

罕见（0.1％至1％）：贫血，血液中甲状旁腺激素升高^[参考]

眼科

上市后报告：眼部炎症，虹膜炎，葡萄膜炎，巩膜炎（在某些情况下，仅在停药后这些事件才能解决） ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人骨质疏松症的常规剂量

口头：
每月在同一天每月一次口服150 mg

静脉注射
每三个月在15至30秒内通过静脉注射3 mg。

评论：
-静脉注射的频率不应超过每三个月一次。
-每次静脉注射前应获取血清肌酐。
-静脉注射前进行常规口腔检查

用途：治疗和预防绝经后骨质疏松症，增加骨矿物质密度（BMD）和减少椎骨骨折的发生率

预防骨质疏松症的常规成人剂量

口头：
每月在同一天每月一次口服150 mg

静脉注射
每三个月在15至30秒内通过静脉注射3 mg。

评论：
-静脉注射的频率不应超过每三个月一次。
-每次静脉注射前应获取血清肌酐。
-静脉注射前进行常规口腔检查

用途：治疗和预防绝经后骨质疏松症，增加骨矿物质密度（BMD）和减少椎骨骨折的发生率

肾脏剂量调整

轻至中度肾功能不全（CrCl 30 mL / min或更高）：不建议调整。
严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）：不推荐。

肝剂量调整

不建议调整。

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
口头：
-为最大程度地吸收，在一天的第一次进食或饮水（水除外）之前至少60分钟，或在服用任何其他药物或补品（包括钙，抗酸剂或维生素）之前，应服用该药物。
-避免与补充剂一起使用水，包括矿泉水（它们可能含有较高的钙浓度）。
-将药片与整杯白开水（6至8盎司）垂直倒入，以减少食道刺激的可能性。
-避免在服药后躺60分钟。
-不应咀嚼或吮吸片剂，因为它可能引起口咽溃疡。
-服用该药物后至少60分钟内不得服用食物，饮料（纯净水除外）和其他药物。

静脉注射
-此药应仅由医疗保健专业人员静脉内给药。
-必须注意不要动脉内或静脉内给药，因为这可能导致组织损伤。
-注射时应立即提供适当的医疗支持和监测措施。
-如果发生过敏性或其他严重的超敏/过敏反应，请立即停止注射并开始适当的治疗。
-给药前检查小瓶中的液体是否有颗粒物质和变色；请勿使用带有颗粒物质或变色的小瓶。
-丢弃任何未使用的部分。
-含钙溶液或其他静脉内给药药物不得与该药物混合。

补充钙和维生素D的建议：
-如果饮食摄入不足，请补充钙和维生素D。
-应避免在服用本药后60分钟内使用钙补充剂。

遗漏剂量的管理说明：
口头：
-如果下次预定的服药时间超过7天，请记住后于早晨服用一粒。
-如果下一次预定的剂量只有1至7天，请等到下个月的预定日期服用片剂。
-按常规时间表恢复下一次剂量。

静脉注射
-可以重新安排错过的剂量。
-应该从最后一次注射之日起每3个月安排下一次给药。

使用限制：
-尚未确定最佳使用期限。
-应重新评估所有接受双膦酸盐治疗的患者，以便定期进行继续治疗。
-骨折风险低的患者在使用3至5年后应考虑停药。
-停止治疗后应定期重新评估骨折风险。

监控：
-代谢：血清钙和低钙血症症状

患者建议：
-患者应在开始治疗和每次补充之前阅读该药物随附的《用药指南》。
-报告任何困扰或不会消失的副作用。
-未能遵循该药物的给药说明可能会增加食道不良反应的风险。
-如果出现吞咽困难，吞咽困难，胸骨后疼痛或出现新的或恶化的胃灼热，请停止使用该药物并寻求医疗救助。

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