降钙素-鲑鱼鼻喷雾剂的适应症和用法

绝经后骨质疏松症的治疗

降钙素鲑鱼（人工合成）鼻喷雾剂可用于治疗绝经后大于5年的女性绝经后骨质疏松症。降低骨折的功效尚未得到证实。降钙素鲑鱼（人工合成）鼻喷雾剂应留给不适合替代治疗的患者（例如，禁忌使用其他疗法的患者或不耐受或不愿意使用其他疗法的患者）。

重要使用限制

• 由于恶性肿瘤与降钙素鲑鱼的使用之间可能存在关联，应定期重新评估持续治疗的必要性[见警告和注意事项（5.4）] 。
• 降钙素鲑鱼（人工合成）鼻喷雾剂尚未显示出可在绝经后的早期女性中增加脊柱骨矿物质的密度。

降钙素-鲑鱼鼻腔喷雾剂的用法和用量

基本加药信息

降钙素鲑鱼鼻喷剂的推荐剂量为每天鼻内给药1喷（200 USP降钙素鲑鱼单位），每天交替鼻孔。

泵的启动（激活）

未打开的降钙素鲑鱼鼻腔喷雾剂应存放在冰箱中。在使用第一剂降钙素鲑鱼鼻腔喷雾剂之前，患者应等待直至达到室温。要在首次使用前对泵进行灌注，应将瓶子直立放置，并将泵的两个白色侧臂压向瓶子，重复上述步骤，直到释放出完整的喷雾为止。第一次完全喷出后，对泵进行灌注。为了进行管理，应在患者的头部处于直立位置时将喷嘴小心地放入鼻孔，然后将泵牢固地压向瓶。在每次每日剂量之前，请勿对泵进行灌注。

补充钙和维生素D的建议

使用降钙素鲑鱼鼻喷雾剂的患者应接受足够的钙（每天至少1000毫克元素钙）和维生素D（每天至少400国际单位）。

剂型和优势

降钙素鲑鱼（人工合成）鼻喷雾剂由一个带泵的玻璃瓶组成。该瓶子包含2 mL或3.7 mL降钙素鲑鱼透明溶液，浓度为每毫升2200 USP降钙素鲑鱼单位。灌注的泵每次启动时可输送0.09 mL（200 USP降钙素鲑鱼单位）降钙素鲑鱼。

禁忌症

对降钙素鲑鱼或任何赋形剂过敏。反应包括过敏性休克，过敏反应，支气管痉挛和舌头或喉咙肿胀[见警告和注意事项（5.1）] 。

警告和注意事项

过敏反应

据报道，接受降钙素鲑鱼鼻喷雾剂的患者出现严重的超敏反应，例如支气管痉挛，舌头或喉咙肿胀，过敏反应和过敏性休克。也有关于注射降钙素鲑鱼严重过敏反应的报道，包括因过敏反应而死亡的报道。如果发生这种反应，应制定通常的规定进行紧急治疗。超敏反应应与全身性潮红和低血压区分开来[见禁忌症（4）] 。

对于怀疑对降钙素鲑鱼过敏的患者，应在治疗前考虑使用降钙素鲑鱼注射液的稀释无菌溶液进行皮肤测试。医疗保健提供者可能希望将需要皮肤测试的患者转诊至过敏科。可从Apotex Corp.的客户服务部门（1-800-706-5575）获得详细的皮肤测试协议。

低钙血症

降钙素疗法已报道了与手足抽搐相关的低钙血症（即肌肉痉挛，抽搐）和癫痫发作。开始降钙素鲑鱼鼻喷剂治疗前，必须纠正低钙血症。其他影响矿物质代谢的疾病（例如维生素D缺乏症）也应得到有效治疗。在这些情况下，降钙素鲑鱼鼻喷剂治疗期间应监测血清钙和低钙血症的症状。建议结合降钙素鲑鱼鼻喷雾剂和钙和维生素D的摄入量[见剂量和用法（2.3）] 。

鼻不良反应

据报道与鼻子有关的不良反应包括鼻炎和鼻epi。可能发生粘膜改变。因此，建议在开始用降钙素鲑鱼鼻腔喷剂治疗之前，在治疗过程中定期进行鼻镜检查，以可视化鼻粘膜，鼻甲，隔膜和粘膜血管，并在任何时候出现鼻症状。

如果鼻粘膜发生严重溃疡，则应停止降钙素鲑鱼鼻喷剂，如直径大于1.5毫米或穿透到粘膜下方的溃疡或与大出血相关的溃疡所表明。尽管较小的溃疡通常可以治愈，而不会停用降钙素鲑鱼鼻喷剂，但应暂时停药直至愈合[见不良反应（6.1）] 。

恶性肿瘤

在21项降钙素鲑鱼随机对照临床试验的荟萃分析中（鼻喷雾剂或研究性口服制剂），降钙素鲑鱼治疗的患者（4.1％）报告的恶性肿瘤总发生率高于安慰剂治疗的患者（2.9％） ％）。这表明与安慰剂治疗的患者相比，降钙素鲑鱼治疗的患者发生恶性肿瘤的风险增加。应仔细考虑为每个患者带来的益处，以防范可能的风险[见不良反应（6.1）] 。

抗体形成

降钙素鲑鱼鼻喷雾剂已报道了降钙素鲑鱼的循环抗体。任何对降钙素鲑鱼鼻喷剂有初始反应但后来对治疗无反应的患者都应考虑抗体形成的可能性[见不良反应（6.3）] 。

尿沉渣异常

在卧床休息的年轻成年志愿者中报告了粗粒状铸模和含有肾小管上皮细胞的铸模，他们接受了降钙素鲑鱼注射，以研究固定化对骨质疏松的影响。没有其他肾功能异常的证据，降钙素鲑鱼停药后尿沉渣恢复正常。应考虑定期检查尿沉渣。降钙素鲑鱼鼻喷剂治疗的非卧床志愿者中未报告尿沉渣异常。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 过敏反应，包括过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]
  
• 低钙血症[请参阅警告和注意事项（5.2）]
  
• 鼻不良反应[请参阅警告和注意事项（5.3）]
  
• 恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.4）]
  

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在5项年龄为45至75岁的绝经后妇女的随机，双盲，安慰剂对照试验中，评估了降钙素鲑鱼鼻喷雾剂治疗绝经后骨质疏松症的安全性。试验的持续时间为1至2年。慢性绝经后骨质疏松患者长期暴露于降钙素鲑鱼鼻喷剂（N = 341）和安慰剂鼻喷雾剂（N = 131）的研究中报告了不良反应的发生率，而降钙素鲑鱼鼻喷剂治疗的患者中有3％以上是如下表所示。除了潮红，恶心，可能的过敏反应和可能的呼吸道局部刺激作用外，与降钙素鲑鱼鼻喷剂的关系尚未建立。

鼻不良反应
在所有使用降钙素鲑鱼鼻喷剂治疗的绝经后患者中，最常报告的鼻腔不良反应包括鼻炎（12％），鼻epi（4％）和鼻窦炎（2％）。吸烟对鼻腔不良反应的发生没有促进作用。

降钙素鲑鱼鼻喷剂治疗的患者中有1％至3％的不良反应包括：流感样症状，红斑疹，关节炎，肌痛，鼻窦炎，上呼吸道感染，支气管痉挛，腹痛，恶心，头晕，感觉异常，异常流泪，结膜炎，淋巴结肿大，感染和抑郁。

恶性肿瘤
对21项降钙素鲑鱼（鼻喷雾剂或研究性口服制剂）的随机对照临床试验进行了荟萃分析，以评估降钙素鲑鱼治疗的患者与安慰剂治疗的患者发生恶性肿瘤的风险。荟萃分析的研究持续时间为6个月至5年，共包括10883例患者（6151例降钙素鲑鱼治疗和4732例安慰剂治疗）。与安慰剂治疗的患者（137/4732或2.9％）相比，降钙素鲑鱼治疗的患者（254/6151或4.1％）在这21项试验中报告的恶性肿瘤总发生率更高。当分析仅限于18次鼻腔喷雾试验时，结果相似[鲑鱼降钙素122/2712（4.5％）；安慰剂30/1309（2.3％）]。

荟萃分析结果表明，当包括全部21项试验且分析仅限于18项仅喷鼻剂试验时，降钙素鲑鱼治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，其整体恶性肿瘤风险增加（参见表2）。当降钙素鲑鱼通过皮下，肌肉内或静脉内途径给药时，不可能排除增加的风险，因为荟萃分析未研究这些给药途径。荟萃分析发现的增加的恶性肿瘤风险受到一项大型的为期5年的大型试验的影响，该试验的观察到的风险差异为3.4％[95％CI（0.4％，6.5％）]。当分析排除基底细胞癌时，仍观察到风险不平衡（见表2）；数据不足以进一步按恶性肿瘤类型进行分析。这些观察的机制尚未确定。尽管无法从该荟萃分析中确定降钙素鲑鱼使用与恶性肿瘤之间的确切因果关系，但应仔细评估每个患者的获益与所有可能的风险[参见警告和注意事项（5.4）] 。

上市后经验

由于售后不良反应是由人数不确定的人群自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在降钙素鲑鱼鼻喷剂的批准后使用过程中，报告了以下不良反应。

过敏/超敏反应
据报道，接受降钙素鲑鱼鼻喷雾剂的患者出现严重的过敏反应，包括过敏反应和过敏性休克。

低钙血症
低钙血症伴感觉异常的报道。

身体整体
面部或周围水肿

心血管的
高血压，血管舒张，晕厥，胸痛

神经系统
头晕，癫痫，视听障碍，耳鸣

呼吸/特殊感觉
咳嗽，支气管痉挛，呼吸困难，味觉/气味减退

皮肤
皮疹/皮炎，瘙痒，脱发，多汗

胃肠道
腹泻

神经系统疾病
震颤

免疫原性

与含有肽的药用产品的潜在免疫原性相一致，降钙素鲑鱼鼻喷剂的给药可能触发抗降钙素抗体的发展。在一项为期两年的降钙素鲑鱼鼻喷雾剂临床研究中，评估了免疫原性，在降钙素鲑鱼鼻喷雾剂治疗的患者中有69％的人发现了可测量的抗体滴度，而在安慰剂治疗的患者中发现了3％的抗体滴度。抗体的形成可能与对治疗反应的丧失有关[见警告和注意事项（5.5）] 。

抗体形成的发生率高度取决于测定的灵敏度和特异性。另外，观察到的阳性抗体测试结果的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品采集时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将降钙素鲑鱼鼻喷雾剂的抗体与针对其他含降钙素产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

药物相互作用

降钙素鲑鱼鼻喷剂尚​​未进行正式的药物相互作用研究。

由于锂的尿清除率增加，降钙素鲑鱼和锂的同时使用可能导致血浆锂浓度降低。锂的剂量可能需要调整。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

未将降钙素鲑鱼鼻喷雾剂用于具有生殖潜力的女性。没有降钙素鲑鱼鼻喷雾剂在孕妇中的使用数据。在一项动物生殖研究中，降钙素鲑鱼在器官发生过程中对怀孕的兔子皮下给药的剂量为推荐的肠胃外人类推荐剂量的418倍，导致胎儿出生体重下降。皮下注射降钙素鲑鱼的剂量为人体表面积推荐的人肠胃外剂量的9倍，在大鼠中未观察到不利的发育结果（见数据）。

数据

动物资料

降钙素鲑鱼经皮下注射的肠胃外剂量（54国际单位/ m 2 ）的4到18倍和推荐给人类使用的鼻内剂量的70到278倍时，已证明会降低兔子的胎儿出生体重。根据身体表面积。

从妊娠第6天到第15天，大鼠每日皮下注射最高剂量不超过80国际单位/千克/天的大鼠皮下注射降钙素鲑鱼鼻腔喷雾剂，未见与胚胎/胎儿毒性有关的报道。

哺乳期

风险摘要

未将降钙素鲑鱼鼻喷雾剂用于具有生殖潜力的女性。没有关于人乳中降钙素-鲑鱼的含量，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。降钙素已被证明能抑制大鼠的泌乳。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在降钙素鲑鱼鼻喷剂的多中心，双盲，随机临床研究中，有279例年龄小于65岁的患者，而467例年龄在65至74岁之间的患者，有196例年龄在75岁以上的患者。与65岁以下的受试者相比，在65岁以上的人群中，尤其是在75岁以上的人群中，鼻腔不良反应（鼻炎，刺激性，红斑和exc除）的发生率更高。其他尚未报告的临床经验老年人和年轻患者之间的反应差异有所确定，但不能排除某些老年人的敏感性更高。

过量

降钙素鲑鱼鼻腔喷雾剂的药理作用表明，过量用药可能会导致血钙不足。因此，应提供肠胃外补钙的规定以治疗过量。

已经研究了降钙素鲑鱼鼻腔喷雾剂的最高剂量为1600国际单位，每天最高剂量为800国际单位，持续3天，并且每天慢性给药剂量最高为600国际单位，而没有严重的不良影响。

降钙素-鲑鱼鼻喷雾剂描述

降钙素是由哺乳动物的甲状腺的滤泡旁细胞以及鸟类和鱼类的支气管腺分泌的一种多肽激素。

降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾剂是32个氨基酸的合成多肽，具有与鲑鱼降钙素相同的线性序列。通过以下图形公式显示：

它以2毫升或3.7毫升的填充玻璃瓶形式提供，用于鼻腔给药。这对于至少14剂（2 mL填充）或30剂（3.7 mL填充）足够的药物。

活性成分：鲑鱼降钙素2200 USP降钙素鲑鱼单位/ mL（对应于每0.09 mL激活200 USP降钙素鲑鱼单位）。

非活性成分：苯扎氯铵，盐酸（根据需要添加以调节pH），纯净水和氯化钠。

降钙素鲑鱼鼻喷雾剂的活性在国际单位的生物测定基础上进行了说明，与伦敦国家自然标准和控制研究所（Holly Hill，London）分发的用于生物测定的降钙素鲑鱼国际参考制剂进行了比较。

降钙素-鲑鱼鼻喷雾剂-临床药理学

作用机理

降钙素鲑鱼是降钙素受体激动剂。降钙素鲑鱼主要作用于骨骼，但也公认直接的肾脏作用和对胃肠道的作用。降钙素鲑鱼似乎具有与哺乳动物降钙素基本相同的作用，但每毫克的效价更高，且作用时间更长。

尽管在破骨细胞和成骨细胞中发现了降钙素受体，但降钙素对骨骼的作用及其在正常人骨骼生理中的作用仍未完全阐明。

药效学

下面的信息描述了降钙素的临床药理作用，该信息来自于可注射降钙素鲑鱼的研究。降钙素鲑鱼鼻喷雾剂的平均生物利用度约为健康受试者中可注射降钙素鲑鱼的3％，因此，有关该制剂临床药理学的结论可能有所不同。

骨
鲑鱼降钙素单次注射对正在进行的骨吸收过程产生了明显的瞬时抑制作用。随着时间的延长，骨吸收率持续降低。从组织学上讲，这与破骨细胞数量减少和其吸收活性明显降低有关。

在骨骼吸收率相对较低的健康成年人中，外源降钙素鲑鱼的使用会导致血清钙水平降低至正常范围内。在健康的儿童和骨吸收更快的患者中，对降钙素鲑鱼的反应中血清钙的降低更为明显。

肾
注射用降钙素鲑鱼的研究表明，通过减少其管状重吸收，过滤后的磷酸盐，钙和钠的排泄量增加。降钙素鲑鱼鼻喷剂尚​​未进行可比的研究。

胃肠道
注射剂研究的一些证据表明降钙素鲑鱼可能对胃肠道有影响。短期注射鲑鱼降钙素会导致胃液的体积和酸度以及胰液的胰蛋白酶和淀粉酶含量显着暂时下降。尚未研究在慢性治疗期间每次注射降钙素鲑鱼后是否继续引起这些作用。降钙素鲑鱼鼻喷雾剂尚未进行这些研究。

钙稳态
在旨在评估对降钙素鲑鱼鼻喷剂的药效学响应的两项临床研究中，向健康志愿者施用降钙素鲑鱼100至1600国际单位可导致正常血清总钙和血清离子钙迅速且持续下降。降钙素鲑鱼的单剂量大于400国际单位，不会对该药产生任何进一步的生物学反应。

药代动力学

在健康志愿者中，降钙素鲑鱼鼻喷雾剂相对于肌肉内给药的生物利用度为3％至5％。降钙素鲑鱼鼻腔喷雾剂被鼻粘膜迅速吸收，平均T max约为13分钟。降钙素鲑鱼的终末半衰期经计算为18分钟左右，多次给药均未观察到积累的迹象。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌性
皮下暴露于合成降钙素鲑鱼一年和两年后，大鼠垂体腺瘤的发生率增加。这一发现对人类的意义尚不明确，因为垂体腺瘤随着年龄的增长在大鼠中非常普遍，垂体腺瘤并未转化为转移性肿瘤，没有其他与治疗相关的明确肿瘤，也未观察到人工合成的降钙素鲑鱼相关肿瘤。在服药两年后的小鼠中。

大鼠发现
皮下注射合成降钙素鲑鱼的大鼠中唯一清楚的肿瘤发现是给药一年和雄性Sprague Dawley大鼠给药一年和两年后，雄性Fisher 344大鼠和雌性Sprague Dawley大鼠垂体腺瘤的发生率增加。在雌性Sprague Dawley大鼠中，所有治疗组两年后垂体腺瘤的发生率都很高（包括对照组在内的80％至92％之间），因此与治疗相关的作用无法与自然本底发生率区分开。雄性Sprague Dawley大鼠在服药两年后出现垂体腺瘤发生率增加的最低剂量（1.7国际单位/千克/天）约为人体最大推荐鼻内剂量（200国际单位/天）的2倍，基于大鼠和人类之间的体表面积转换和20倍的转换因子可说明通过鼻内途径减少的临床暴露。研究结果表明降钙素鲑鱼减少了无功能的垂体腺瘤发展的潜伏期。

鼠标发现
在皮下注射合成降钙素鲑鱼的剂量不超过800国际单位/千克/天的雄性或雌性小鼠中，两年都没有明显的致癌性。 800单位国际单位/千克/天的剂量约为人体最大推荐鼻内剂量（200国际单位）的390倍，这是根据人体表面积的比例和20倍的换算系数得出的，以说明通过鼻内途径进行的临床暴露量较低。

诱变
使用鼠伤寒沙门氏菌（5株）和大肠杆菌（2株），无论是否具有大鼠肝代谢活化，合成降钙素鲑鱼的致突变性均为阴性，并且在中国仓鼠V79细胞的染色体畸变测试中没有致死性。没有证据表明降钙素三文鱼在体内小鼠微核试验中具有致死性。

生育能力
尚未在动物中评估降钙素鲑鱼对生育力的影响。

临床研究

在266名绝经后妇女中进行了两项随机，安慰剂对照的为期两年的试验，这些妇女在绝经后大于5年的脊柱，前臂或股骨骨密度（BMD）至少比健康绝经前妇女的正常值低1个标准差（ T分数<-1）。在两项研究中，每天共有144名患者接受200单位国际单位降钙素鲑鱼鼻喷剂或安慰剂治疗。意向性治疗人群包括139名至少进行了一次随访BMD测量的患者。在研究1中，患者还每天接受500 mg钙补充剂，而在研究2中，患者未接受钙补充剂。两项研究的主要终点是2年时腰椎BMD的变化百分比。与绝经后大于5年的低骨量妇女相比，降钙素鲑鱼鼻喷雾剂相对于安慰剂可使腰椎BMD升高（见下表3）。

没有显示降钙素鲑鱼鼻喷雾剂对前臂或髋部皮质骨的影响。

在绝经后骨质疏松症的临床研究中，基线和每日注射26个月降钙素鲑鱼后的骨活检和radial骨骨量评估表明，降钙素治疗可导致正常骨骼的形成。

供应/存储和处理方式

供应方式
降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾剂可在2 mL或3.7 mL填充透明玻璃瓶中作为定量剂量的透明溶液使用，每瓶含2,200 USP降钙素鲑鱼单位。泵连接到瓶子上。灌注后，泵每次激活将输送200 USP降钙素鲑鱼单位（每次喷洒0.09 mL）（2 mL填充：NDC 60505-0823-0； 3.7 mL填充：NDC 60505-0823-6）。

储存和处理
将未打开的瓶子放在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中。防止冻结。

将使用中的瓶子在直立位置，20°C至25°C（68°F至77°F）的室温下存放，最多30天（2 mL填充）或35天（3.7 mL填充）。每瓶至少包含14剂（2 mL填充）或30剂（3.7 mL填充）。

14剂（2 mL填充）或30剂（3.7 mL填充）后丢弃瓶。

病人咨询信息

请参阅FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

• 指导患者进行泵的组装，泵的灌注和降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾剂的鼻腔引入。尽管随瓶提供了患者说明，但应向每位患者演示使用程序[请参阅剂量和用法（2.2）] 。如果患者出现严重的鼻腔刺激，应通知其医护人员[见警告和注意事项（5.3）] 。
• 告知患者可能增加的恶性肿瘤风险[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。
• 建议患者保持足够的钙（每天至少1000 mg元素钙）和维生素D（每天至少400国际单位）的摄入量[参见剂量和用法（2.3）] 。
• 指示患者出现严重过敏反应的迹象或症状，立即寻求紧急医疗救助或去最近的医院急诊室。
• 建议患者如何正确存放未开封和已开封的产品[请参阅供应/存储和处理方式（16）] 。建议患者在14剂（2 mL填充量）或30剂（3.7 mL填充量）后应丢弃药瓶，因为在14或30剂后，即使药瓶未完全排空，每次喷雾也可能无法递送正确量的药物。

APOTEX INC。
降钙素鲑鱼（合成起源）鼻喷雾剂

修订日期：2017年11月

使用说明

降钙素鲑鱼（合成来源）

（kal“ si toe'nin）

鼻喷雾剂

仅用于鼻腔。

有关降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾剂的重要信息：

• 降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾剂的单次喷雾剂每天包含1剂药物。
• 每个降钙素鲑鱼（人工合成）鼻腔喷雾瓶中均含有适量的药物。瓶子可能没有完全填充到顶部。这很正常。
• 该包装中装有1瓶降钙素鲑鱼（人工合成）鼻喷雾剂，并带有泵。
• 将未开瓶的降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾剂在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中存放。不要冻结。
• 打开您的降钙素鲑鱼（人工合成）鼻喷雾剂瓶后，将其在室温下于20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下竖立存放。不要摇晃瓶子。

准备降钙素三文鱼（人工合成）鼻喷雾剂：
步骤1.从冰箱中取出瓶子，使其达到室温。检查瓶中的药物，以确保其无色透明且无色。
第2步。从喷鼻器上取下透明的塑料防尘盖和蓝色安全夹。参见图1 。安全夹可防止喷雾剂意外地从口袋或钱包中排出。
步骤3.检查您的降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾剂是否已涂过底漆。 为了确保您服用正确剂量的降钙素鲑鱼（人工合成）鼻腔喷剂，您必须在每次使用新瓶子和泵之前进行灌注。 按下泵1次，检查瓶子和泵是否已经灌注。参见图2。 如果您从泵中看到满是喷雾，则说明瓶子和泵已经准备好了。 如果看不到喷雾完全，则必须灌注瓶子和泵。
步骤4.灌注降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾剂： 用食指和中指直立握住瓶子，将其放在泵的2个侧臂上，拇指放在瓶子的底部。用力向下按泵的臂，如果需要，请再次向下按直到看到满满的药水。参见图2。 现在，您的降钙素鲑鱼（人工合成）鼻喷雾剂已经可以使用。 每天使用前，请勿灌注泵，因为这会浪费您的药。
给予降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾剂剂量：
步骤5.将喷鼻泵插入鼻子的一侧。参见图3。 保持头部直立。小心地倾斜瓶子，并将喷鼻器放到鼻子的一侧。
步骤6.牢固按下鼻喷雾泵以释放药物。参见图4。 在鼻子的一侧（鼻孔）每天1次给予降钙素鲑鱼喷雾剂（人工合成）鼻喷雾剂。每天将药物喷在鼻子的另一侧。 服药期间无需呼吸或吸气。 您可能不会感觉到鼻腔内的喷雾。 有些药物可能会从您的鼻子滴出来。这是正常现象，您仍在获得所需的所有药物。
清洁降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾泵：
步骤7.每周用干净的湿布擦拭喷鼻泵1到2次。参见图5。 用干净的布擦干鼻喷泵。
储存降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾剂：
步骤8.装回蓝色安全夹，然后装回喷鼻装置上的保护盖。参见图6 。 将盖子放回泵上时，请注意不要向下推泵。 两次剂量之间请勿冷藏降钙素鲑鱼（合成来源）鼻喷雾剂。 Store Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray upright. 不要摇晃瓶子。

When should I throw away Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray?

• Unopened, refrigerated bottles can be used until the expiration date stamped on the bottle and box.
• Throw away Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray after you use 14 doses (2 mL fill) or 30 doses (3.7 mL fill) (sprays).
• Throw away Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray bottles left at room temperature (opened or unopened) for more than 30 days (2 mL fill) or 35 days (3.7 mL fill).

For more information on Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray, call Apotex Corp. at 1-800-706-5575.

This Patient Information and Instructions for Use has been approved by the US Food and Drug Administration.

APOTEX INC.
CALCITONIN SALMON (SYNTHETIC ORIGIN) NASAL SPRAY

Revised: November 2017

患者信息

Calcitonin Salmon (synthetic origin)

(kal" si toe' nin)

Nasal Spray

Read this Patient Information before you start using Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray and each time you get a refill.可能有新的信息。 This information does not take the place of talking to your healthcare provider about your medical condition or your treatment.

What is Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray?

Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray is a prescription medicine used to treat osteoporosis in women more than 5 years after menopause. Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray should be used for women who cannot use other treatments or who choose not to use other treatments for osteoporosis.

It is not known if Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray lowers the chance of having bone fractures.

Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray has not been shown to be effective in women less than 5 years after menopause.

It is not known if Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray is safe and effective in children under 18 years of age.

Who should not use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray?

Do not use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray if you:

• are allergic to calcitonin salmon or any of the ingredients in Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray.

What should I tell my healthcare provider before using Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray?

Before you use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray, tell your healthcare provider if you:

• have any other medical conditions
• have low calcium levels in your blood
• 正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray can harm your unborn baby.
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if Calcitonin Salmon passes into your breast milk. You and your healthcare provider should decide if you will use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray or breastfeed.

告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。

Especially tell your healthcare provider if you take:

• lithium. Your healthcare provider may need to change your dose of lithium while you use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray.

知道你吃的药。 Keep a list of them to show your healthcare provider and pharmacist when you get a new medicine.

How should I use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray?

• For detailed instructions, see the Instructions for Use at the end of this Patient Information leaflet.
• Use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray exactly as your healthcare provider tells you to use it.
• Do not use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray until your healthcare provider shows you and you understand how to use it correctly.
• Use 1 spray of Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray, 1 time each day, in 1 nostril (inside your nose).
  • Start with 1 spray in your left nostril on your first day, followed by 1 spray in your right nostril on the second day.
  • Continue to switch nostrils for your dose each day.
• Your healthcare provider should check your nose before you start using Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray and often while you are using it.
• Tell your healthcare provider if you start to have discomfort (irritation) in your nose that bothers you while you use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray.
• Your health care provider should prescribe calcium and vitamin D to help prevent low calcium levels in your blood while you use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray.
• Take your calcium and vitamin D as your healthcare provider tells you to.
• There are 14 doses (2 mL fill) or 30 doses (3.7 mL fill) (sprays) of Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray in each bottle. After either 14 doses (2 mL fill) or 30 doses (3.7 mL fill), each spray may not give you the right amount of medicine, even if the bottle is not completely empty. Keep track of the number of doses of medicine used from your bottle.
• If you use too much Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray, call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away.

What are the possible side effects of Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray?

Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray may cause serious side effects, including:

• allergic reactions
  Some people have had an allergic reaction when using calcitonin salmon nasal spray. Some reactions may be serious and can be life threatening. Call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away if you have any of these symptoms of an allergic reaction.
  • 呼吸困难
  • swelling of your face, throat or tongue
  • 快速的心跳
  • 胸痛
  • feel dizzy or faint
  If you might be allergic to calcitonin salmon, your healthcare provider should do a skin test before you use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray.
• low calcium levels in your blood (hypocalcemia)
  Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray may lower the calcium levels in your blood. If you have low blood calcium before you start using Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray, it may get worse during treatment. Your low blood calcium must be treated before you use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray. Most people with low blood calcium levels do not have symptoms, but some people may have symptoms. Call your healthcare provider right away if you have any of these symptoms of low blood calcium:
  • numbness or tingling in your fingers, toes, or around your mouth
  Your healthcare provider should:
  • do blood tests while you use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray
  • prescribe calcium and vitamin D to help prevent low calcium levels in your blood while you use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray.
  Take your calcium and vitamin D as your healthcare provider tells you to.
• nose irritation
  Irritation of your nose can happen while you are using Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray, especially if you are over 65 years of age. Call your healthcare provider right way if you have any of these symptoms of nose irritation:
  • crusting
  • dryness
  • redness or swelling
  • nose sores (ulcers)
  • nose bleeds
  Your healthcare provider may stop your treatment with Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray until your nose irritation symptoms go away.
• risk of cancer
  People who use calcitonin salmon, the medicine in Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray, may have an increased risk of cancer.
• increase of certain cells (sediment) in your urine
  Your healthcare provider should test your urine often while you are using Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray.

The most common side effects of Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray include:

• 背疼
• 肌肉疼痛
• 头痛
• 流鼻涕

These are not all the possible side effects of Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray. For more information, ask your healthcare provider or pharmacist.

Tell your healthcare provider right away if you have any side effect that bothers you or does not go away.

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

How do I store Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray?

• Store open bottles of Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray at room temperature between 20°C to 25°C (68°F to 77°F) for 30 days (2 mL fill) or 35 days (3.7 mL fill).
• Store unopened bottles of Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray in the refrigerator between 2°C to 8°C (36°F to 46°F).不要冻结。
• Store Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray bottles in an upright position.
• Safely throw away Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray in the trash after you have used 14 doses (2 mL fill) or 30 doses (3.7 mL fill) (sprays).

Keep Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray and all other medicines out of the reach of children.

General information about the safe and effective use of Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray.

有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。 Do not use Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray for a condition for which it was not prescribed. Do not give Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray to other people, even if they have the same symptoms you have.可能会伤害他们。

This Patient Information summarizes the most important information about Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray.如果您需要更多信息，请与您的医疗保健提供者联系。 You can ask your pharmacist or healthcare provider for information about Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray that is written for health professionals.

For more information, call 1-800-706-5575.

What are the ingredients in Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray?

Active Ingredients: calcitonin salmon

Inactive Ingredients: benzalkonium chloride, hydrochloric acid, purified water and sodium chloride.

主要显示面板

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - PACKAGE CARTON LABEL

APOTEX CORP. NDC 60505-0823-6

Calcitonin Salmon (synthetic origin) Nasal Spray

(Calcitonin Salmon Nasal Solution, USP)

Rx

30 Doses per bottle

2200 USP Calcitonin Salmon Units/mL (200 USP Calcitonin Salmon Units/spray)

FOR INTRANASAL USE ONLY

REFRIGERATE UNTIL OPENED

综上所述

降钙素的常见副作用包括：恶心，呕吐和注射部位发炎。其他副作用包括：腹泻，脸和/或脖子潮红，手脚潮红，胃肠道症状和体征，胃痛，潮红，注射部位刺激，注射部位疼痛和注射部位肿胀。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于降钙素：注射液

其他剂型：

• 鼻喷雾剂

需要立即就医的副作用

降钙素及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

立即服用降钙素，请咨询医生：

发病率未知

• 模糊的视野
• 发冷或发烧
• 咳嗽
• 呼吸困难
• 吞咽困难
• 头晕
• 尿频
• 头痛
• 关节痛
• 肌肉酸痛
• 手，臂，脚，腿或脸的肌肉抽筋
• 恶心或呕吐
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 癫痫发作
• 皮疹或瘙痒
• 缓慢或快速的心跳
• 出汗
• 手，脚踝，脚或小腿肿胀
• 胸闷
• 手或脚刺痛
• 腿，手臂，手或脚发抖或发抖
• 睡眠困难
• 异常疲倦或虚弱
• 体重异常增加或减少

不需要立即就医的副作用

降钙素可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 皮肤上有红色条纹
• 注射部位肿胀，压痛或疼痛

不常见

• 温暖的感觉
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红

发病率未知

• 腹部或胃痛
• 视力改变
• 腹泻
• 眼痛
• 食欲差
• 晚上醒来小便

对于医疗保健专业人员

适用于降钙素：注射液，鼻喷雾剂

一般

使用注射剂最常见的不良反应是恶心，注射部位发炎，脸或手潮红。据报道，使用鼻喷雾剂可治疗鼻炎，鼻epi，背部疼痛，关节痛和头痛。 ^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：恶心（10％）

常见（1％至10％）：腹痛

未报告频率：咸味，腹泻

肠胃外使用时，在开始治疗时最常出现恶心，呕吐或不呕吐，并随着持续使用而减少或消失。

本地

非常常见（10％或更多）：注射部位的炎症反应

新陈代谢

未报告频率：食欲不振

上市后报告：低钙血症伴手足抽搐（肌肉抽筋，抽搐）和癫痫发作

过敏症

售后报告：严重的超敏反应，包括支气管痉挛，舌头或喉咙肿胀，过敏性休克和因过敏反应导致的死亡

呼吸道

鼻子的症状包括：鼻c，干燥，发红或红斑，鼻疮，刺激，瘙痒，粘稠的感觉，酸痛，脸色苍白，感染，狭窄，流鼻水/阻塞，小伤口，出血伤口，压痛，不适感和酸痛鼻梁。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：鼻炎（12％），鼻子症状（11％）

常见（1％至10％）：鼻出血，鼻窦炎，上呼吸道感染，支气管痉挛

上市后报告：咳嗽，呼吸困难^[参考]

心血管的

未报告频率：踏板浮肿

上市后报告：水肿（面部，周围和全身性），高血压，胸痛晕厥，血管舒张

神经系统

常见（1％至10％）：头晕，感觉异常

售后报告：头痛，震颤，癫痫发作，味觉/气味丧失

免疫学的

上市后报告：抗药物抗体

对于进行了抗体研究的患者，在治疗2至18个月后，约50％的Paget病患者发现了降钙素循环抗体。还已经报道了使用鼻喷雾剂的循环抗体。

皮肤科

常见（1％至10％）：手或脸潮红，皮疹

未报告频率：皮疹和耳垂瘙痒

上市后报告：荨麻疹，皮疹/皮炎，瘙痒，脱发，多汗

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，关节痛，关节病，肌痛

上市后报告：肌肉骨骼疼痛^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：淋巴结肿大

眼科

常见（1％至10％）：异常流泪，结膜炎

未报告频率：眼痛

售后报告：视觉障碍，视觉或听觉障碍，耳鸣

精神科

常见（1％至10％）：抑郁

泌尿生殖

未报告频率：夜尿

上市后报告：多尿

肿瘤的

常见（1％至10％）：恶性肿瘤

对使用鼻喷雾剂或研究性口服制剂的21项随机对照临床试验进行的荟萃分析发现，接受该药的患者中，恶性肿瘤的总发生率为4.1％（254/6151），而同期为2.9％（137/4732）在安慰剂中。一项仅鼻喷剂试验的分析显示其发生率相似（4.5％比2.3％）。数据显示，增加的风险受到一项大型的为期5年的试验的严重影响。尚未确定这种风险增加的机制。

其他

常见（1％至10％）：流感样症状

未报告频率：狂热感

上市后报告：疲劳

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

佩吉特氏病的成人剂量

每天一次皮下或肌内注射100个国际单位

评论：
-没有证据表明预防性使用对无症状患者有益。
-该药物应保留用于对替代疗法无反应或不适合此类疗法的患者（例如，禁忌，不耐受或不愿使用的患者）。

用途：用于以中性至重度疾病为特征的骨的Paget病的对症治疗，其特征是多发性伴有血清碱性磷酸酶升高和尿羟脯氨酸排泄。

成人高钙血症的常用剂量

初始剂量：每12小时皮下注射4国际单位/ kg或IM
-如果1或2天后反应不理想，则皮下或每12小时IM增至8国际单位/ kg
-如果2天或更长时间后反应不理想，则皮下或每6小时IM可能会增加到8国际单位/ kg
最大剂量：24小时内为48国际单位/ kg

评论：
-该药物可以与其他药物一起使用，直到可以完成对潜在疾病的更具体治疗为止；可以将其添加到现有的高钙血症治疗方案中，例如静脉输液和速尿，口服磷酸盐或皮质类固醇或其他药物。

用途：用于高钙血症紧急情况的早期治疗，需要快速降低血钙。

成年人骨质疏松症的常规剂量

肠胃外：
每天一次皮下或肌内注射100个国际单位
-尚未确定预防椎骨矿物质密度损失的最小有效剂量

鼻腔：
每天一次鼻腔喷剂-1（200国际单位）；备用鼻孔

评论：
-患者在治疗期间应接受足够的钙和维生素D补充。
-绝经后骨质疏松症的治疗证据基于临床试验中发现的体内总钙增加；减少骨折的疗效尚未得到证实。
-该药物应保留给不适合使用替代药物的患者使用（例如，禁忌，不耐受或不愿使用的患者）。

用途：用于治疗绝经后大于5年的女性绝经后骨质疏松症。

肾脏剂量调整

谨慎使用

肝剂量调整

不建议调整

预防措施

禁忌症：
-对活性物质或任何产品赋形剂过敏

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
鼻喷雾剂：
-每天一次鼻孔注射；备用鼻孔
-泵必须在初次使用前进行灌注；直立握住瓶子，并按下泵的2个白色侧臂，直到完全释放喷雾为止；泵只需要灌注一次
-对于每日剂量，让瓶子达到室温
-在头处于直立位置时将喷嘴放入鼻孔，用力压下泵

肠胃外：
-用于IM或皮下给药
-如果进样量超过2 mL，则最好使用IM注射；总剂量应分布在多个部位
-患者应接受自我管理的指导

储存要求：
样品瓶：冷藏温度为36F至46F（2C至8C）
鼻喷雾剂：
-未开封的瓶子：存放在36F至46F（2C至8C）的冰箱中
-开封后：在室温59F至86F（15C至30C）下存储；稳定35天；直立存放
-每瓶包含30剂； 30剂后丢弃

一般：
-由于可能与恶性肿瘤增加有关；应定期对持续治疗进行风险和收益评估。

监控：
-监测低钙血症的体征和症状；血清钙水平应根据临床指标确定

患者建议：
-应指导患者阅读批准的患者标签。
-应告知患者潜在的恶性风险增加。
-绝经后骨质疏松症或Paget病患者应被告知保持足够的钙（每天1000克元素钙）和维生素D摄入量（每天400国际单位）。
-如果患者出现严重过敏反应的体征或症状，应指导患者寻求紧急医疗帮助。
-应指导使用鼻喷雾剂的患者报告明显的鼻刺激。

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