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恩赫图
恩赫图
什么是恩赫图？
Enhertu用于治疗已扩散到身体其他部位（转移性）或无法通过手术切除的HER2阳性乳腺癌。
Enhertu通常是在2种或更多种其他治疗方法失败后才给予的。
Enhertu已获得美国食品和药物管理局（FDA）的“加速”批准。在临床研究中，有些人对Enhertu有反应，但是还需要进一步的研究。
Enhertu也可用于本用药指南中未列出的目的。
重要信息
Enhertu会对您的心脏或肺部造成严重或威胁生命的副作用。如果您有咳嗽，疲倦，头晕，胸闷，喘息，心律不齐，呼吸急促或恶化，请立即致电医生。
Enhertu可以削弱（抑制）您的免疫系统，并且您可能更容易受到感染或流血。告诉医生您是否有异常的瘀伤或出血或感染的迹象（发烧，发冷，虚弱，感冒或流感症状，经常性或复发性疾病）。
在服药之前
告诉医生您是否曾经：
心脏问题;
呼吸困难要么
感染。
开始此治疗之前，您可能需要接受阴性的妊娠试验。
如果母亲或父亲使用Enhertu， Enhertu可能会伤害未出生的婴儿或导致先天性缺陷。
如果您是女性，则在怀孕时请勿使用Enhertu。在使用这种药物时以及上次服药后至少7个月内，应使用有效的节育措施防止怀孕。
如果您是男人，如果性伴侣能够怀孕，请使用有效的节育措施。上次服药后，请继续使用节育至少4个月。
如果母亲或父亲在使用Enhertu时发生怀孕，请立即告诉您的医生。
这种药物可能会影响男性的生育能力（生育能力）。
在使用该药时以及上次服药后至少7个月内请勿母乳喂养。
Enhertu如何服用？
您的医生将进行血液检查，以确保您没有任何状况会妨碍您安全使用Enhertu。
Enhertu是作为静脉输液给予的。医护人员会给您注射。
Enhertu通常在21天的治疗周期中每3周给予一次。您的医生将确定用这种药物治疗您的时间。
可能会给您其他药物来治疗严重的副作用。只要您的医生开处方，就继续使用这些药物。
您将需要频繁的医学检查。
如果我错过剂量怎么办？
如果您错过Enhertu的预约，请致电您的医生以获取指示。
如果我服药过量怎么办？
由于Enhertu由医疗专业人员在医疗环境中提供，因此服用过量的可能性不大。
收到Enhertu时应该避免什么？
关于食物，饮料或活动的任何限制，请遵循医生的指示。
Enhertu副作用
如果您有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗救助：呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
胸闷，喘息，咳嗽，呼吸困难或新发;
发烧，疲倦，头晕;
跳动的心跳或胸部颤动；
小腿肿胀，体重突然增加；
头昏眼花的感觉，就像你可能昏昏欲睡；要么
低血球计数-发烧，发冷，疲倦，口疮，皮肤疮，容易瘀伤，异常出血，皮肤苍白，手脚冰冷，头晕或呼吸短促。
如果您有某些副作用，您的癌症治疗可能会延迟或永久终止。
常见的副作用可能包括：
恶心，呕吐，食欲不振；
腹泻，便秘；
咳嗽;
感觉累了;
脱发;要么
血细胞计数低。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响Enhertu？
其他药物可能会影响Enhertu，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。
版权所有1996-2018 Cerner Multum，Inc.版本：1.01。
注意：本文档包含有关fam-trastuzumab deruxtecan的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称Enhertu。
对于消费者
适用于fam-trastuzumab deruxtecan：重新配制的静脉内溶液
警告
- 这种药物发生了非常严重的肺病，有时甚至致命。如果您有新出现或恶化的肺部或呼吸系统问题（例如咳嗽或呼吸急促），请立即致电医生。
- 该药物可能会对未出生的婴儿造成伤害。在开始使用这种药物之前，将进行一次怀孕测试，以表明您没有怀孕。
- 妇女在服药期间以及最后一次服药后的一段时间内必须使用节育措施。问你的医生使用避孕药多长时间。如果您怀孕了，请立即致电医生。
- 有伴侣可能会怀孕的男人必须在服用这种药物的同时以及最后一次服药一段时间后使用节育措施。问你的医生使用避孕药多长时间。如果您的伴侣怀孕，请立即致电医生。
我需要马上打电话给我的医生什么副作用？
警告/警告：尽管这种情况很少见，但有些人在服药时可能会有非常严重的副作用，有时甚至是致命的副作用。如果您有以下任何与严重不良副作用相关的症状或体征，请立即告诉医生或寻求医疗帮助：
- 过敏反应的迹象，如皮疹；麻疹;瘙痒;发红或发烧的皮肤发红，肿胀，起泡或脱皮；喘息胸部或喉咙发紧；呼吸，吞咽或说话困难；异常嘶哑或嘴，脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
- 感染的迹象包括发烧，发冷，非常严重的喉咙痛，耳朵或鼻窦疼痛，咳嗽，痰多或痰液颜色改变，尿液通过疼痛，口疮或伤口无法治愈。
- 低钾水平的迹象，例如肌肉疼痛或无力，肌肉痉挛或心跳不正常。
- 任何无法解释的瘀伤或出血。
- 这种药物可能会导致心力衰竭。服用这种药物时，您需要检查心脏功能。如果您有心脏病的迹象，例如咳嗽或呼吸急促，新的或更糟，脚踝或腿肿胀，心跳不正常，24小时体重增加超过5磅，请立即致电医生，头晕或昏倒。
这种药物还有哪些其他副作用？
所有药物都可能引起副作用。但是，许多人没有副作用，或者只有很小的副作用。如果这些副作用或任何其他副作用困扰您或不消失，请致电您的医生或获得医疗帮助：
- 脱发。
- 便秘，腹泻，胃痛，胃部不适，呕吐或饥饿感减轻。
- 口腔刺激或口腔溃疡。
- 感到疲倦或虚弱。
- 鼻血。
- 头晕或头痛。
- 感冒的迹象。
- 眼睛干涩。
这些并非所有可能发生的副作用。如果您对副作用有疑问，请致电您的医生。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。
您可以致电1-800-332-1088向FDA报告副作用。您也可以在https://www.fda.gov/medwatch报告副作用。
对于医疗保健专业人员
适用于fam-trastuzumab deruxtecan：静脉注射粉剂
血液学
非常常见（10％或更多）：贫血（例如贫血，血红蛋白减少，血细胞比容减少，红细胞数量减少）（31％），中性粒细胞减少症（例如中性粒细胞减少，中性粒细胞数量减少）（30％），白细胞减少症（例如，白细胞减少症，淋巴细胞减少症，白细胞减少（22％），血小板减少症（例如血小板减少，血小板减少）（20％） [参考]
免疫学的
未报告频率：与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力[Ref]
眼科
很常见（10％或更多）：干眼症（11％） [参考]
新陈代谢
非常常见（10％或更多）：食欲下降（32％），低钾血症（12％） [参考]
肝的
非常常见（10％或更多）：天冬氨酸转氨酶增加（14％），丙氨酸转氨酶增加（14％） [参考]
呼吸道
非常常见（10％或更多）：咳嗽（20％），呼吸困难（13％），鼻epi（13％）
常见（1％至10％）：间质性肺疾病（ILD）（例如，肺炎，ILD，呼吸衰竭，组织性肺炎，急性呼吸衰竭，肺浸润，淋巴管炎，肺泡炎），上呼吸道感染（例如流感，流感）如疾病，上呼吸道感染）（15％） [参考]
其他
很常见（10％或更多）：疲劳/乏力（59％） [参考]
神经系统
非常常见（10％或更多）：头痛（例如头痛，窦性头痛，偏头痛）（19％） [参考]
心血管的
未报告频率：左心功能不全（LVEF） [参考]
皮肤科
非常常见（10％或更多）：脱发（46％），皮疹（例如皮疹，脓疱疹，斑丘疹）（10％） [参考]
胃肠道
非常常见（10％或更多）：恶心（79％），呕吐（47％），便秘（35％），腹泻（29％），腹痛（例如腹部不适，胃肠道疼痛，腹痛，下腹痛） ，上腹痛）（19％），口腔炎（例如口腔炎，口疮，口腔溃疡，口腔黏膜糜烂，口腔黏膜起泡）（14％），消化不良（12％） [参考]
参考文献
1.“产品信息。Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan）。”第一三共公司，新泽西州帕西帕尼。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
行政准备
为了防止用药错误，请检查小瓶标签，以确保正在准备和使用的药物为ENHERTU（fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki），而不是曲妥珠单抗或ado-曲妥珠单抗氨丹宁。
静脉输注前，重新配制并进一步稀释ENHERTU。使用适当的无菌技术。
ENHERTU（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个
重组
- 稀释前立即复溶。
- 全剂量可能需要一个以上的小瓶。计算所需剂量（mg），重新配制的ENHERTU溶液的总体积以及所需的ENHERTU的小瓶数量[请参阅剂量和用法（2.2）] 。
- 通过使用无菌注射器将5 mL无菌注射用水（USP）缓慢注入每个小瓶中，重新配制每个100 mg小瓶，以达到20 mg / mL的最终浓度。
- 轻轻旋转小瓶，直到完全溶解。不要摇晃。
- 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。溶液应透明无色至浅黄色。如果观察到可见的颗粒或溶液混浊或变色，请勿使用。
- 如果不立即使用，请在复原后从避光处将复原的ENHERTU小瓶在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中存放长达24小时。不要冻结。
- 该产品不含防腐剂。冷藏24小时后，丢弃未使用的ENHERTU。
稀释
- 在装有100 mL 5％葡萄糖注射液USP的静脉输液袋中稀释计算得出的ENHERTU体积。请勿使用USP氯化钠注射液。 ENHERTU与由聚氯乙烯或聚烯烃（乙烯和聚丙烯的共聚物）制成的输液袋兼容。
- 轻轻颠倒输液袋以彻底混合溶液。不要摇晃。
- 盖上输液袋以避光。
- 如果不立即使用，请在室温下存放多达4小时（包括准备和输注），或在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中存放24小时，并避光。不要冻结。
- 丢弃小瓶中任何未使用的部分。
行政
- 如果将准备好的输注溶液冷藏保存（2°C至8°C [36°F至46°F]），请在给药前使溶液达到室温。
- 仅使用由聚烯烃或聚丁二烯和0.20或0.22微米在线聚醚砜（PES）或聚砜（PS）过滤器制成的输液器对ENHERTU进行静脉输注。请勿静脉推注或推注。
- 请勿将ENHERTU与其他药物混合或通过同一静脉注射线使用其他药物。
- Enhertu报道了间质性肺疾病（ILD）和肺炎，包括致命病例。监测并及时调查体征和症状，包括咳嗽，呼吸困难，发烧以及其他新的或恶化的呼吸道症状。在所有2级或更高ILD /肺炎患者中永久停用Enhertu。告知患者风险和需要立即报告症状的信息[请参阅剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.1） ] 。
- 胚胎-胎儿毒性：怀孕期间暴露于Enhertu可能导致胚胎-胎儿伤害。告知患者这些风险和有效避孕的必要性[请参阅警告和注意事项（5.4） ，在特定人群中使用（8.1，8.3）] 。
Enhertu的适应症和用法
Enhertu适用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者已在转移环境中接受了两种或更多种先前的基于抗HER2的治疗方案。
该适应症是根据肿瘤缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的[见临床研究（14.1） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
Enhertu剂量和给药
推荐剂量和时间表
请勿用恩妥妥替代曲妥珠单抗或阿多曲妥珠单抗氨丹宁。
Enhertu的推荐剂量为5.4 mg / kg，每3周（21天周期）静脉输注一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
第一次输注：在90分钟内进行输注。
后续输注：如果先前的输注耐受性良好，则应进行30分钟以上的给药。
如果患者出现与输注相关的症状，请减慢或中断输注速度。
如果发生严重的输注反应，请永久停药Enhertu。
剂量修改
如表1和表2所示，不良反应的处理可能需要暂时中断，降低剂量或中断Enhertu的治疗。
减少剂量后，请勿重新增加Enhertu剂量。
如果延迟或错过了计划的剂量，请尽快给药；不要等到下一个计划周期。调整给药计划，以维持两次给药之间的3周间隔。以患者在最近一次输液中耐受的剂量和速率进行输液。
| 减量时间表 （起始剂量为5.4 mg / kg。） | 给药剂量 |
|---|---|
| 首次剂量减少 | 4.4毫克/千克 |
| 减少第二剂 | 3.2毫克/千克 |
| 进一步降低剂量的要求 | 停药 |
| 不良反应 | 严重程度 | 处理修改 | |
|---|---|---|---|
| 毒性等级符合美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准版本4.03（NCI-CTCAE v.4.03）。 | |||
| 间质性肺疾病（ILD）/肺炎 | 无症状ILD /肺炎 （1级） | 中断Enhertu，直到解析为0级，然后：
| |
| 症状性ILD /肺炎 （2年级或更高） |
| ||
| 中性粒细胞减少 | 3级（小于1.0至0.5×10 9 / L） |
| |
| 等级4（小于0.5×10 9 / L） |
| ||
| 高热中性粒细胞减少 | 绝对中性粒细胞计数小于1.0×10 9 / L，温度大于38.3°C或持续温度大于或等于38°C持续超过一小时 |
| |
| 左心功能不全 | LVEF大于45％，相对于基线的绝对降低为10％至20％ |
| |
| LVEF 40％至45％ | 并且相对于基线的绝对下降小于10％ |
| |
| 相对于基线的绝对降低是10％到20％ |
| ||
| LVEF小于40％或相对于基线的绝对下降大于20％ |
| ||
| 有症状的充血性心力衰竭（CHF） |
| ||
行政准备
为了防止用药错误，请检查小瓶标签，以确保正在准备和使用的药物为Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki），而不是曲妥珠单抗或ado-trastuzumab氨丹宁。
静脉输注之前，重新配制并进一步稀释Enhertu。使用适当的无菌技术。
Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个
重组
- 稀释前立即复溶。
- 全剂量可能需要一个以上的小瓶。计算剂量（mg），所需的重新配制的Enhertu溶液的总体积以及所需的Enhertu小瓶数量（请参阅剂量和用法（2.2） ） 。
- 通过使用无菌注射器将5 mL无菌注射用水（USP）缓慢注入每个小瓶中，重新配制每个100 mg小瓶，以达到20 mg / mL的最终浓度。
- 轻轻旋转小瓶，直到完全溶解。不要摇晃。
- 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。溶液应透明无色至浅黄色。如果观察到可见的颗粒或溶液混浊或变色，请勿使用。
- 如果不立即使用，请在复原后从避光处将复原的Enhertu小瓶在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中存放长达24小时。不要冻结。
- 该产品不含防腐剂。冷藏24小时后，丢弃未使用的Enhertu。
稀释
- 在装有100 mL 5％葡萄糖注射液USP的静脉输液袋中稀释计算得出的Enhertu体积。请勿使用USP氯化钠注射液。 Enhertu与由聚氯乙烯或聚烯烃（乙烯和聚丙烯的共聚物）制成的输液袋兼容。
- 轻轻颠倒输液袋以彻底混合溶液。不要摇晃。
- 盖上输液袋以避光。
- 如果不立即使用，请在室温下存放多达4小时（包括准备和输注），或在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中存放24小时，并避光。不要冻结。
- 丢弃小瓶中任何未使用的部分。
行政
- 如果将准备好的输注溶液冷藏保存（2°C至8°C [36°F至46°F]），请在给药前使溶液达到室温。
- 仅使用由聚烯烃或聚丁二烯和0.20或0.22微米在线聚醚砜（PES）或聚砜（PS）过滤器制成的输液器对Enhertu进行静脉输注。请勿静脉推注或推注。
- 请勿将Enhertu与其他药物混合或通过同一静脉注射线使用其他药物。
剂型和优势
注射用：100毫克fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，白色至淡黄色白色冻干粉末，装在单剂量小瓶中，用于复溶和进一步稀释
禁忌症
无。
警告和注意事项
间质性肺疾病/肺炎
Enhertu治疗的患者可能会发生严重，威胁生命或致命的间质性肺病（ILD），包括肺炎[见不良反应（6.1） ] 。在临床研究中，使用Enhertu治疗的234例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，有9％发生ILD。使用Enhertu治疗的患者中有2.6％因ILD和/或肺炎引起的致命结果。首次发作的中位时间为4.1个月（范围：1.2至8.3）。
建议患者立即报告咳嗽，呼吸困难，发烧和/或任何新的或恶化的呼吸道症状。监视患者的ILD体征和症状。及时调查ILD的证据。通过影像学检查评估疑似ILD的患者。考虑咨询肺科医师。对于无症状（1级）ILD，应考虑使用皮质类固醇治疗（例如，≥0.5mg / kg泼尼松龙或同等剂量）。暂停Enhertu直至恢复[请参阅剂量和用法（2.2） ] 。如果出现症状性ILD（2级或更高），应立即开始皮质类固醇激素治疗（例如≥1 mg / kg泼尼松龙或同等剂量）。改善后，逐渐减少（例如4周）。确诊患有任何症状性（2级或更高）ILD的患者，请永久停用Enhertu [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。
中性粒细胞减少
Enhertu治疗的患者可能发生严重的中性粒细胞减少症，包括发热性中性粒细胞减少症。在接受Enhertu治疗的234例无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，据报道30％的患者中性粒细胞计数减少，而16％的患者发生3级或4级事件。首次发作的中位时间为1.4个月（范围：0.3至18.2）。据报道1.7％的患者出现发热性中性粒细胞减少。
在开始Enhertu之前和每次给药之前，并按照临床指示监测全血细胞计数。根据中性粒细胞减少症的严重程度，Enhertu可能需要中断剂量或减少剂量[参见剂量和用法（2.2） ] 。
左心功能不全
Enhertu治疗的患者发生左心功能不全的风险可能增加。包括Enhertu在内的抗HER2治疗已观察到左室射血分数（LVEF）降低。在接受Enhertu治疗的234例无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，有2例（0.9％）无症状LVEF降低。在开始治疗之前，对临床上有重大心脏疾病或LVEF低于50％的病史的患者，尚未进行Enhertu治疗的研究。
在开始Enhertu之前和临床治疗期间定期评估LVEF。通过治疗中断来控制LVEF降低。如果证实LVEF小于40％或从基线绝对下降大于20％，则永久终止Enhertu。有症状的充血性心力衰竭（CHF）患者应永久停用Enhertu [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。
胚胎-胎儿毒性
根据其作用机理，Enhertu对孕妇服用可引起胎儿伤害。在上市后的报告中，怀孕期间使用HER2定向抗体导致羊水过少的病例，表现为致命的肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡。根据其作用机理，恩赫图（Enhertu）的拓扑异构酶抑制剂成分DXd在施予孕妇时也可能对胚胎胎儿造成伤害，因为它具有遗传毒性并靶向活跃分裂的细胞[请参阅《特殊人群的使用》（8.1） ，临床药理学（12.1） ，非临床毒理学（13.1） ] 。告知患者胎儿的潜在危险。
在开始Enhertu之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间以及末次Enhertu服药后至少7个月内使用有效的避孕方法。建议男性患者繁殖潜力与Enhertu治疗期间使用有效避孕的女性伴侣和Enhertu的最后一次给药后至少4个月[见特殊人群中使用（8.1 ， 8.3 ）]。
不良反应
标签上其他地方描述了以下临床上明显的不良反应：
- 间质性肺疾病/肺炎[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
- 中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
- 左心室功能障碍[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
通过对234例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者进行汇总分析，评估了Enhertu的安全性，这些患者在DESTINY-Breast01和研究DS8201-A-J101（NCT02564900）中接受了至少一剂Enhertu 5.4 mg / kg。 Enhertu每三周一次静脉输注。中位治疗时间为7个月（范围：0.7至31）。
在收集的234例患者中，中位年龄为56岁（范围：28-96岁），其中74％的患者<65岁，女性的患者为99.6％，大多数为白人（51％）或亚裔（42％） ）。患者在基线时的ECOG表现状态为0（58％）或1（42％）。 94％患有内脏疾病，31％患有骨转移，13％患有脑转移。
接受Enhertu的患者中有20％发生了严重的不良反应。接受Enhertu的患者中> 1％的严重不良反应为间质性肺疾病，肺炎，呕吐，恶心，蜂窝组织炎，低血钾和肠梗阻。由不良反应引起的死亡发生在4.3％的患者中，包括间质性肺病（2.6％），并且每位患者（0.4％）发生以下事件：急性肝衰竭/急性肾损伤，一般身体健康恶化，肺炎和失血性休克。
Enhertu在9％的患者中永久停用，其中ILD占6％。 Enhertu治疗的患者中有33％因不良反应导致剂量中断。与剂量中断相关的最常见不良反应（> 2％）是中性粒细胞减少，贫血，血小板减少，白细胞减少，上呼吸道感染，疲劳，恶心和ILD。 Enhertu治疗的患者中有18％的患者出现剂量减少。与剂量减少相关的最常见不良反应（> 2％）是疲劳，恶心和中性粒细胞减少。
最常见的不良反应（频率≥20％）为恶心，疲劳，呕吐，脱发，便秘，食欲下降，贫血，中性粒细胞减少，腹泻，白细胞减少，咳嗽和血小板减少。
表3和表4总结了在Enhertu治疗的患者中观察到的常见不良反应和实验室异常。
| 不良反应 | 恩特妥5.4 mg / kg N = 234 | |
|---|---|---|
| 所有年级 ％ | 3年级或4年级 ％ | |
| 使用NCI-CTCAE 4.03版对事件进行分级。 N =暴露的患者人数； PT =首选术语。 使用安全性分析集中的患者人数作为分母来计算百分比。 | ||
| ||
| 胃肠道疾病 | ||
| 恶心 | 79 | 7 |
| 呕吐 | 47 | 3.8 |
| 便秘 | 35 | 0.9 |
| 腹泻 | 29 | 1.7 |
| 腹痛* | 19 | 1.3 |
| 口腔炎† | 14 | 0.9 |
| 消化不良 | 12 | 0 |
| 一般疾病和管理场所状况 | ||
| 疲劳‡ | 59 | 6 |
| 皮肤和皮下组织疾病 | ||
| 脱发症 | 46 | 0.4§ |
| 皮疹¶ | 10 | 0 |
| 代谢与营养失调 | ||
| 食欲下降 | 32 | 1.3 |
| 低钾血症 | 12 | 3.4 |
| 血液和淋巴系统疾病 | ||
| 贫血＃ | 31 | 7 |
| 中性粒细胞减少Þ | 29 | 16 |
| 白细胞减少症ß | 22 | 6 |
| 血小板减少à | 20 | 3.4 |
| 呼吸，胸和纵隔疾病 | ||
| 咳嗽 | 20 | 0 |
| 呼吸困难 | 13 | 1.3 |
| 鼻出血 | 13 | 0 |
| 间质性肺病è | 9 | 2.6ð |
| 神经系统疾病 | ||
| 头痛ø | 19 | 0 |
| 头晕 | 10 | 0 |
| 感染和侵扰 | ||
| 上呼吸道感染ý | 15 | 0 |
| 调查 | ||
| 天冬氨酸转氨酶增加 | 14 | 0.9 |
| 丙氨酸转氨酶增加 | 10 | 0.9 |
| 眼疾 | ||
| 干眼症 | 11 | 0.4英镑 |
少于10％的患者报告的其他与临床相关的不良反应是：
- 损伤，中毒和程序并发症：与输液有关的反应（2.6％）
- 血液和淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少症（1.7％）
| 实验室参数 | 恩特妥5.4 mg / kg N = 234 | |
|---|---|---|
| 所有年级 ％ | 3年级或4年级 ％ | |
| 使用实验室值从基线开始恶化的患者以及基线和治疗后测量均作为分母的患者人数来计算百分比。 频率基于NCI-CTCAE v.4.03等级衍生的实验室异常。 | ||
| 血液学 | ||
| 白细胞数量减少 | 70 | 7 |
| 血红蛋白减少 | 70 | 7 |
| 中性粒细胞计数下降 | 62 | 16 |
| 血小板数减少 | 37 | 3.4 |
| 化学 | ||
| 天冬氨酸转氨酶增加 | 41 | 0.9 |
| 丙氨酸转氨酶增加 | 38 | 0.4 |
| 低钾血症 | 26 | 3.0 |
免疫原性
与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中针对Enhertu的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
在所有剂量下均接受Enhertu的0.6％（4/640）患者中出现了治疗诱导的抗家族曲妥珠单抗deruxtecan-nxki抗体（ADA）。由于对ADA测试呈阳性的患者数量有限，因此无法得出有关免疫原性对功效或安全性的潜在影响的结论。此外，尚未评估抗Enhertu抗体的中和活性。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
根据其作用机理，Enhertu对孕妇服用可引起胎儿伤害。目前尚无孕妇使用Enhertu的数据。在上市后的报告中，妊娠期间使用HER2定向抗体导致羊水过少的病例表现为致命的肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡[参见数据] 。根据其作用机理，恩赫图（Enhertu）的拓扑异构酶抑制剂成分DXd在施予孕妇时也可能引起胚胎对胎儿的伤害，因为它具有遗传毒性并靶向活跃分裂的细胞[参见临床药理学（12.1） ，非临床毒理学（13.1） ） ] 。告知患者胎儿的潜在危险。
如果在孕妇中使用Enhertu，或者患者在最后一次使用Enhertu后7个月内怀孕，则有临床考虑[请参见临床注意事项] 。
对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。
临床注意事项
胎儿/新生儿不良反应
监测在怀孕期间或受孕前7个月内因羊水过少而接受Enhertu治疗的妇女。如果发生羊水过少，请进行适合胎龄并符合社区护理标准的胎儿测试。
数据
人数据
目前尚无孕妇使用Enhertu的数据。在孕妇接受HER2定向抗体的上市后报告中，曾报道羊水过少的病例，这些病例表现为致命的肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡。这些病例报告描述了孕妇中的羊水过少，该孕妇单独或与化学疗法联合接受HER2定向抗体。在某些情况下，停止使用HER2定向抗体后羊水指数增加。
动物资料
没有使用fam-trastuzumab deruxtecan-nxki进行的动物生殖或发育毒性研究。
哺乳期
风险摘要
没有关于母乳中是否存在fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在Enhertu治疗期间以及末次用药后7个月内不要母乳喂养。
生殖潜力的男性和女性
验孕
在开始Enhertu之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。
避孕
女性
给孕妇服用时，Enhertu可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）” ] 。劝告有生殖潜力的女性在用Enhertu治疗期间以及最后一次服药后至少7个月内使用有效的避孕方法。
雄性
由于有潜在的遗传毒性，建议有生殖能力的女性伴侣的男性患者在Enhertu治疗期间以及最后一次给药后至少4个月内使用有效的避孕方法[请参阅非临床毒理学（13.1） ] 。
不孕症
根据动物毒性研究的结果，Enhertu可能会损害男性的生殖功能和生育能力[请参见非临床毒理学（13.1） ] 。
儿科用
Enhertu的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立。
老人用
在Enhertu 5.4 mg / kg治疗的234例HER2阳性乳腺癌患者中，有26％为65岁或以上，而5％为75岁或以上。与年轻患者相比，≥65岁的患者之间未观察到总体疗效差异。与年龄较小的患者（42％）相比，年龄在65岁或以上的患者（53％）观察到的3-4级不良反应发生率更高。
肾功能不全
轻度（肌酐清除率（CLcr）≥60和<90 mL / min）或中度（CLcr≥30和<60 mL / min）肾功能不全的患者，无需调整Enhertu剂量[见临床药理学（12.3） ] 。没有严重肾功能不全患者的数据。
肝功能不全
轻度（总胆红素≤ULN并且任何AST> ULN或总胆红素> 1至1.5倍ULN和任何AST）或中度（总胆红素> 1.5至3倍ULN和任何AST）的患者无需调整Enhertu剂量损害。在中度肝功能不全的患者中，由于潜在的暴露增加，应密切监测与拓扑异构酶抑制剂DXd相关的毒性的增加[参见剂量和给药方法（2.2） ]。严重（总胆红素> ULN的3到10倍，且任何AST）肝功能不全的患者无可用数据[见临床药理学（12.3） ]。
内容描述
Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是HER2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂的结合物。 Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是一种抗体-药物偶联物（ADC），由三个部分组成：1）与2）拓扑异构酶抑制剂共价连接的人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体（mAb），通过3）基于四肽的可裂解的接头。 Deruxtecan由蛋白酶可裂解的马来酰亚胺四肽接头和拓扑异构酶抑制剂DXd组成，后者是exatecan衍生物。
该抗体是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞中产生的，拓扑异构酶抑制剂和接头是通过化学合成产生的。约8分子的德鲁替康分子连接至每个抗体分子。 Fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki具有以下结构：
Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是单剂量小瓶中无菌，白色至淡黄色无防腐剂的冻干粉末。每个小瓶可递送100 mg的fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki，L-组氨酸（4.45 mg），L-组氨酸盐酸盐一水合物（20.2 mg），聚山梨酸酯80（1.5 mg）和蔗糖（450 mg）。用5 mL无菌注射用水（USP）复溶后，fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki的最终浓度为20 mg / mL，pH值为5.5。稀释后通过静脉输注给予所得溶液。
Enhertu-临床药理学
作用机理
Fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki是HER2定向的抗体-药物偶联物。该抗体是人源化抗HER2 IgG1。小分子DXd是拓扑异构酶I抑制剂，通过可裂解的接头与抗体连接。与肿瘤细胞上的HER2结合后，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki通过溶酶体酶进行内在化和细胞内接头裂解。释放后，可透膜的DXd会引起DNA损伤和凋亡细胞死亡。
药效学
心脏电生理学
在开放标签的单臂研究中，多次服用Enhertu（每3周6.4 mg / kg，是推荐剂量的1.2倍）在QTc间隔中未显示出较大的平均效应（即> 20 ms）。 51例HER2表达转移性乳腺癌患者。
药代动力学
评估了fam-trastuzumab deruxtecan-nxki在癌症患者中的药代动力学。单次给药后，fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki和释放的拓扑异构酶抑制剂（DXd）的暴露量（C max和AUC）在3.2 mg / kg至8 mg / kg的剂量范围内成比例增加（约为推荐剂量的0.6至1.5倍）剂量）。在推荐的Enhertu剂量下，fam-曲妥珠单抗德鲁替康-nxki和DXd的几何平均值（变异系数[CV]％）C max分别为122 µg / mL（20％）和4.4 ng / mL（40％）根据人群药代动力学分析，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和DXd的AUC分别为735 µg∙day / mL（31％）和28 ng∙day / mL（38％）。稳定状态下（循环3），fam-trastuzumab deruxtecan-nxki的积累约为35％。
分配
根据群体药代动力学分析，fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki的中央区室（V c ）的估计分布量为2.77L。
对于人类，在体外，DXd血浆蛋白结合率约为97％，血液与血浆的比率约为0.6。
消除
fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki的中值消除半衰期（t 1/2 ）约为5.7天。根据人群药代动力学分析，fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki的全身清除率估计为0.42 L /天。
DXd的中值表观消除半衰期（t 1/2 ）约为5.8天。根据人群药代动力学分析，DXd的表观全身清除率估计为19.2 L / h。
代谢
预期人源化HER2 IgG1单克隆抗体将以与内源IgG相同的方式通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。
在体外，DXd主要由CYP3A4代谢。
特定人群
对于年龄（23-96岁），种族（亚洲[n = 291]和非亚洲[n = 221]），性别，体重，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki或DXd的药代动力学没有观察到临床显着差异。 （34.6-125.4 kg），轻度（总胆红素≤ULN，任何AST> ULN或总胆红素> 1至1.5倍ULN，任何AST，n = 215），肝功能不全，轻度（肌酐清除率[CLcr]≥60和<90 mL / min，n = 206）或中度（CLcr≥30且<60 mL / min； n = 58）肾功能不全，基于人群药代动力学分析。
尚不知道fam-trastuzumab deruxtecan-nxki或DXd在中度至重度肝功能不全（任何AST中总胆红素> 1.5 ULN）或严重肾功能不全（CLcr <30 mL / min）的患者中的药代动力学。
药物相互作用研究
临床研究
CYP3A抑制剂对DXd的影响：伊曲康唑，一种强CYP3A抑制剂，与多次剂量的Enhertu并用，会使fam-trastuzumab deruxtecan-nxki的稳态AUC 0-17天增加11％，DXd则增加18％。这些变化的影响在临床上没有意义。
OATP抑制剂对DXd的影响：利多那韦（OATP1B / CYP3A的双重抑制剂）与多次剂量的Enhertu并用会增加fam-trastuzumab deruxtecan-nxki的稳态AUC 0-17天和DXd的22％。这些变化的影响在临床上没有意义。
体外研究
DXd对CYP酶的影响： DXd不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A，也不会诱导CYP1A2，CYP2B6或CYP3A。
DXd对转运蛋白的影响：在临床相关浓度下（稳态C max为〜0.2 µmol / L），DXd抑制OAT1（IC 50值为12.7 µmol / L），OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1的可能性很低。 （IC 50值为14.4 µmol / L），OATP1B3，MATE1，MATE2-K，P-gp，BCRP或BSEP转运蛋白。
其他药物对DXd的影响： DXd是OATP1B1，OATP1B3，MATE2-K，P-gp，MRP1和BCRP的底物。
非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
尚未对fam-trastuzumab deruxtecan-nxki进行致癌性研究。
fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（DXd）的拓扑异构酶抑制剂成分在体内大鼠骨髓微核试验和体外中国仓鼠肺染色体畸变试验中均具有致死性，而在体外细菌反向突变试验中则无致突变性。
尚未对fam-trastuzumab deruxtecan-nxki进行生育力研究。在对大鼠进行的为期六周的重复剂量毒性研究中，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki的静脉内给药导致精子保留率分别为20 mg / kg和60 mg / kg（约为人类建议剂量5.4 mg / kg的4和9倍） kg分别基于AUC）。以197 mg / kg的剂量观察到睾丸和附睾重量减少，睾丸的肾小管萎缩/变性以及附睾中精子数量减少（基于AUC的人推荐剂量5.4 mg / kg的19倍）。在对猴子进行的为期三个月的重复剂量毒性研究中，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki的静脉内给药导致≥30 mg / kg的生精小管阶段V至VI的睾丸中圆形精子数量减少。人推荐剂量为5.4 mg / kg（基于AUC）。在三个月的恢复期结束时，已在猴子中观察到可逆性的证据。
临床研究
转移性乳腺癌
在多中心，单臂试验DESTINY-Breast01（NCT03248492）研究中评估了Enhertu的疗效，该试验招募了184名患有HER2阳性，不可切除和/或转移性乳腺癌的女性患者，这些患者曾接受过两种或多种先前的抗HER2药物治疗疗法。筛选时排除患者有治疗ILD史或当前ILD史。患者也因临床上明显的心脏病史，活跃的脑转移病史和ECOG表现状态> 1而被排除在外。 HER2表达是基于入组前在中心实验室测试的档案组织而确定的HER2阳性定义为HER2 IHC 3+或ISH阳性。
患者每3周静脉输注Enhertu 5.4 mg / kg，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。每6周进行一次肿瘤成像，基线时脑转移的患者必须进行脑部CT / MRI检查。主要疗效结果通过使用RECIST v1.1进行的独立中央评价评估的客观缓解率（ORR）和反应持续时间（DOR）得以确认。
中位年龄为55岁（范围：28-96）； 76％的患者<65岁。所有184例患者均为女性，大多数为白人（55％）或亚裔（38％）。患者在基线时的ECOG表现状态为0（55％）或1（44％）。 92％患有内脏疾病，29％患有骨转移，13％患有脑转移。 53％的激素受体阳性。目标病变的直径总和在42％的范围内小于5 cm，在50％的范围内≥5 cm（8％的患者无法通过中央评估来评估）。
在局部晚期/转移环境中，先前癌症治疗方案的中位数为5（范围：2-17）。
所有患者均接受过曲妥珠单抗，阿多-曲妥珠单抗坦坦碱治疗，其中66％的患者曾接受过帕妥珠单抗治疗。
疗效结果总结在表5中。
| 功效参数 | 命运胸罩01 N = 184 |
|---|---|
| 使用Clopper-Pearson方法计算的ORR 95％CI | |
| |
| 确认的客观回应率（95％CI） | 60.3％（52.9，67.4） |
| 完整回应 | 4.3％ |
| 部分反应 | 56.0％ |
| 反应时间* 中位数，月（95％CI） † | 14.8 （13.8，16.9） |
参考资料
- OSHA危险药物。 OSHA 。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html
供应/存储和处理方式
供应/储存方式
注射用Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）为白色至淡黄色白色冻干粉，供应：
| 纸箱内容 | 国家发展中心 |
|---|---|
| 一个100毫克单剂量小瓶 | NDC 65597-406-01 |
将小瓶放在原始纸箱中的2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中，以防光照，直到重新配制为止。不要冻结。请勿摇动重构或稀释的溶液[参见剂量和用法（2.3） ] 。
特殊处理
Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) is a cytotoxic drug.请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个
病人咨询信息
建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。
Interstitial Lung Disease
- Inform patients of the risks of severe or fatal ILD. Advise patients to contact their healthcare provider immediately for any of the following: cough, shortness of breath, fever, or other new or worsening respiratory symptoms [see Warnings and Precautions (5.1) ] .
中性粒细胞减少
- Advise patients of the possibility of developing neutropenia and to immediately contact their healthcare provider should they develop a fever, particularly in association with any signs of infection [see Warnings and Precautions (5.2) ] .
Left Ventricular Dysfunction
- Advise patients to contact their healthcare provider immediately for any of the following: new onset or worsening shortness of breath, cough, fatigue, swelling of ankles/legs, palpitations, sudden weight gain, dizziness, loss of consciousness [see Warnings and Precautions (5.3) ] .
胚胎-胎儿毒性
- Inform female patients of the potential risk to a fetus. Advise female patients to contact their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.4) , Use in Specific Populations (8.1) ] .
- Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Enhertu and for at least 7 months after the last dose [see Use in Specific Populations (8.3) ] .
- Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Enhertu and for at least 4 months after the last dose [see Use in Specific Populations (8.3) ] .
哺乳期
- Advise women not to breastfeed during treatment and for 7 months after the last dose of Enhertu [see Use in Specific Populations (8.2) ] .
不孕症
- Advise males of reproductive potential that Enhertu may impair fertility [see Use in Specific Populations (8.3) ] .
由制造：
Daiichi Sankyo, Inc., Basking Ridge, NJ 07920
US License No. 2128
销售单位：
Daiichi Sankyo, Inc., Basking Ridge, NJ 07920 and AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850
Enhertu ® is a registered trademark of Daiichi Sankyo Company, Ltd.
© 2019 Daiichi Sankyo Co., Ltd.
USPI-ENH-C1-1219-r001
| This Medication Guide has been approved by the US Food and Drug Administration. | Issued: 12/2019 | ||||||||
| 用药指南 Enhertu ® (en-HER-too) (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) for injection | |||||||||
| What is the most important information I should know about Enhertu? Enhertu can cause serious side effects, including: Lung problems that may be severe, life-threatening or that may lead to death. If you develop lung problems your healthcare provider may treat you with corticosteroid medicines. Tell your healthcare provider right away if you get any of the following signs and symptoms: | |||||||||
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| Low white blood cell count (neutropenia). Low white blood cell counts are common with Enhertu and can sometimes be severe. Your healthcare provider will check your white blood cell counts before starting Enhertu and before starting each dose. Tell your healthcare provider right away if you develop any signs or symptoms of an infection or have fever or chills during treatment with Enhertu. | |||||||||
| Heart problem 已知总共有113种药物与Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan）相互作用。
检查互动最常检查的互动查看Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan）与下列药物的相互作用报告。
Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan）疾病相互作用与Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan）有3种疾病相互作用，包括：
药物相互作用分类
药物状态
美国日本医生 Heather Benjamin MD经验：11-20年 Heather Benjamin MD经验：11-20年  Heather Miske DO经验：11-20年 Heather Miske DO经验：11-20年  Bert Hepner DO经验：11-20年  渡邊剛经验：21年以上  村上和成 教授经验：21年以上  中山秀章 教授经验：21年以上  村田朗经验：21年以上  溝上裕士 医院教授经验：21年以上 临床试验
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