乙肝病毒

Epivir-HBV的适应症和用法

拉米-HBV表示用于与B型肝炎病毒的复制和活性肝脏炎症的证据相关的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的治疗[见临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）。

开始用Epivir-HBV治疗时应考虑以下几点：

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由于已治疗患者的耐药性发生率很高，因此仅在无法使用或不适当使用耐药性更高的遗传屏障的替代抗病毒药物时，才应考虑开始使用Epivir-HBV治疗。

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Epivir-HBV尚未在合并感染HIV，丙型肝炎病毒（HCV）或丙型肝炎三角洲病毒的患者中进行评估。

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Epivir-HBV尚未在肝移植受者或患有慢性代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染患者中进行评估。

Epivir-HBV剂量和给药

艾滋病咨询和检测

在开始使用Epivir-HBV治疗之前和治疗期间应定期为所有患者提供HIV咨询和检测，因为如果开具Epivir-HBV来治疗慢性乙型肝炎，可能会产生抗性HIV-1的风险和治疗选择的限制在治疗过程中未识别出HIV-1感染或感染HIV-1的患者[见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

成人患者的推荐剂量

EPIVIR‑HBV的建议口服剂量为每天一次100 mg。

儿科患者推荐剂量

对于2至17岁的小儿患者，推荐的EPIVIR‑HBV口服剂量为每天每千克3 mg，最高每日剂量为100 mg。对于要求剂量小于100毫克或无法吞咽片剂的患者，应开具口服溶液制剂。

肾功能不全的患者

表1提供了针对肾功能减退的成年患者的剂量建议[见临床药理学（ 12.3 ） ] 。

校正肾功能损害的剂量后，在常规（4小时）血液透析或腹膜透析后，无需对Epivir-HBV进行其他剂量调整[见临床药理学（ 12.3 ） ] 。

没有足够的数据推荐在肾功能不全的儿科患者中使用特定剂量的Epivir-HBV。

重要管理说明

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Epivir-HBV片剂和口服溶液可随食物一起或不随食物一起给药。

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片剂和口服溶液可以互换使用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

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口服溶液的剂量应小于100毫克。

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Epivir-HBV不应与其他含有拉米夫定的药物或含有恩曲他滨的药物一起使用。

在治疗期间评估患者

在治疗过程中，应由具有慢性乙型肝炎治疗经验的医师定期监测患者。在治疗期间，应结合发生以下事件，例如，ALT持续升高，最初降至低于测定限度的HBV DNA水平随时间升高，肝病的临床体征或症状和/或肝坏死性炎症反应的恶化可能被认为可能反映了治疗反应的丧失。在确定继续使用Epivir-HBV进行治疗的可取性时，应考虑这些观察结果。

尚不知道最佳治疗时间，治疗期间发生的HBeAg血清转化的持久性以及治疗反应与长期结果（例如肝细胞癌或代偿性肝硬化）之间的关系。

剂型和优势

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Epivir-HBV片剂：100毫克，涂有奶油的薄膜，薄膜包衣，双凸，胶囊状片剂，一侧印有“ GX CG5”。

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Epivir-HBV口服溶液：一种透明，无色至浅黄色的草莓香蕉味的液体，每1 mL含5 mg拉米夫定。

禁忌症

Epivir-HBV禁止用于先前对拉米夫定有超敏反应的患者。

警告和注意事项

停药后肝炎加重

拉米夫定停药后出现了肝炎恶化的临床和实验室证据。除了在停止治疗后通常观察到的HBV DNA再次出现外，主要是通过血清ALT升高检测到这些恶化。有关治疗后ALT升高频率的更多信息，请参见表4 [请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。尽管大多数事件似乎都是自限性的，但在某些情况下也有死亡的报道。拉米夫定治疗终止的因果关系未知。停止使用Epivir-HBV治疗后，应至少在几个月内对患者进行临床和实验室随访密切监测。没有足够的证据确定Epivir-HBV的重新启动是否会改变肝炎的治疗后加重病程。

如果未识别或未治疗的HIV-1感染患者使用Epivir-HBV，则HIV-1耐药的风险

Epivir-HBV片剂和口服溶液的拉米夫定剂量低于用于治疗用EPIVIR片剂和口服溶液或含拉米夫定的抗逆转录病毒固定剂量联合产品治疗HIV-1感染的拉米夫定剂量。

Epivir-HBV不适合同时感染HBV和HIV-1的患者。如果对未识别或未治疗的HIV-1感染患者开了Epivir-HBV处方以治疗HBV，由于亚治疗剂量和不宜将单一疗法用于HIV-1治疗，很可能导致HIV-1耐药性快速出现。在开始使用Epivir-HBV治疗之前和治疗期间应定期为所有患者提供HIV咨询和检测，因为如果处方Epi Epi-HBV来治疗慢性乙型肝炎，可能会产生抗药性HIV-1的快速出现和有限的治疗选择。未经确认或未治疗的HIV-1感染或在治疗期间感染HIV-1的患者。

耐药相关乙肝病毒替代株的出现

在对照临床试验中，在最初降至检测限以下后，HBV DNA再次出现依维韦-HBV重现的受试者中检测到YMDD突变型HBV [参见微生物学（ 12.4 ）] 。与没有YMDD替代证据的Epivir-HBV治疗的受试者相比，在52周时接受YMDD突变HBV的Epivir-HBV治疗的受试者（成人和儿童）显示出减弱的治疗反应，包括以下各项：较低的HBeAg血清转化率和HBeAg损失（不超过安慰剂接受者），更正的HBV DNA返回值和更频繁的ALT升高。在对照试验中，当受试者产生YMDD突变型HBV时，其HBV DNA和ALT较之前的治疗水平有所升高。据报道，一些YMDD突变型HBV患者包括死亡的乙肝进展，包括来自肝移植和其他临床试验的患者。为了降低接受Epivir-HBV单药治疗的患者产生耐药性的风险，如果在治疗24周后仍可检测到血清HBV DNA，应考虑改用其他方案。最佳治疗应以抵抗力测试为指导。

乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性

据报道，通过使用核苷类似物（包括Epivir-HBV），乳酸酸中毒和严重脂肪变性的肝肿大，包括致命病例。这些病例大多数是女性。用抗逆转录病毒核苷类似物治疗的患者中，女性和肥胖可能是发展乳酸性酸中毒和严重肝脂肪变性的危险因素。这些报告中大多数描述了接受核苷类似物治疗HIV感染的患者，但有报道称接受拉米夫定治疗乙型肝炎的患者发生乳酸性酸中毒。任何表现出临床或实验室检查结果提示的患者均应暂停EPIVIR-HBV治疗乳酸性酸中毒或明显的肝毒性，即使没有明显的转氨酶升高，也可能包括肝肿大和脂肪变性。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

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停药后乙型肝炎病情加重[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

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产生耐药性HIV-1感染的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

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出现耐药性HBV感染的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

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乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性[见警告和注意事项（ 5.4 ）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中观察到的不良反应率。

慢性HBV感染成人受试者的临床试验经验

表2列出了在接受Epivir-HBV的受试者中大于或等于10％的临床不良反应（与研究者的因果关系评估无关），且报道的发生率高于接受安慰剂的受试者。

表3列出了在接受Epivir-HBV的受试者中报告的特定实验室异常，并且其发生率高于接受安慰剂的受试者。

在停止治疗后长达16周的随访对象中，接受Epivir-HBV的患者比接受安慰剂的患者更经常观察到治疗后ALT升高。表4显示了在第52周时终止Epivir-HBV的受试者与在同一试验中在整个治疗过程中均接受安慰剂的受试者在52周和68周之间ALT升高的比较。

慢性乙肝病毒感染儿科患者的临床试验经验

儿科试验中最常见的不良反应与成人试验中相似。 Epivir-HBV停止后，在某些受试者中观察到治疗后转氨酶升高。

上市后经验

在批准使用Epivir-HBV的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。由于这些反应的严重性，报告的频率或与拉米夫定的潜在因果关系，因此已选择将这些反应包括在内。

血液与淋巴

贫血（包括纯红细胞发育不全和治疗中发生的严重贫血），淋巴结病，脾肿大，血小板减少。

消化的

口腔炎。

内分泌和代谢

高血糖症。

一般

弱点。

肝胰

乳酸性酸中毒和脂肪变性[见警告和注意事项（ 5.4 ）] ，肝炎的治疗后加重[见警告和注意事项（ 5.1 ）] ，胰腺炎。

过敏症

过敏反应，荨麻疹。

肌肉骨骼

抽筋，横纹肌溶解。

紧张

感觉异常，周围神经病变。

呼吸道

呼吸音异常/喘息。

皮肤

脱发，瘙痒，皮疹。

药物相互作用

抑制有机阳离子转运蛋白的药物

拉米夫定主要通过活性有机阳离子分泌在尿液中消除。应考虑与其他药物同时给药的相互作用的可能性，特别是当它们的主要消除途径是通过有机阳离子转运系统（例如甲氧苄啶）主动分泌肾脏时[见临床药理学（ 12.3 ）] 。没有与其他具有类似于拉米夫定的肾脏清除机制的药物相互作用的数据。

山梨糖醇

单剂量拉米夫定和山梨糖醇的共同给药导致拉米夫定暴露量的山梨糖醇剂量依赖性降低。尽可能避免将含有山梨糖醇的药物与拉米夫定一起使用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。当无法避免长期共同给药时，考虑更频繁地监测HBV病毒载量。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露登记处，可监测怀孕期间接受拉米夫定的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打1-800-258-4263的抗逆转录病毒药物怀孕注册（APR）对患者进行注册。

风险摘要

APR的可用数据显示，与美国大都会亚特兰大先天性缺陷计划（MACDP）参考人群中报告的2.7％的重大先天性缺陷背景发生率相比，拉米夫定总体上主要的先天性缺陷风险没有显着差异。 APR使用MACDP作为美国普通人群中先天缺陷的参考人群。 MACDP评估了有限地理区域内的妇女和婴儿，不包括妊娠少于20周的分娩结局。在APR中接受拉米夫定治疗的超过11,000名妇女中，接受乙肝病毒治疗的比例不到1％。在APR中暴露于拉米夫定的大多数女性感染了HIV-1，与单药HBV感染的女性相比，他们接受了更高剂量的拉米夫定治疗。除拉米夫定外，感染HIV-1的妇女还接受了其他伴随药物治疗HIV-1的治疗（参见数据） 。在所示人群中，暴露于拉米夫定的妇女的估计流产率尚不清楚。在美国普通人群中，临床上公认的怀孕中流产的估计背景流产率为15％至20％。

在器官发生过程中对怀孕的兔子口服拉米夫定会导致全身暴露（AUC）下的胚胎致死，与推荐的临床剂量相似；但是，在器官生成过程中，血浆浓度（C max ）为推荐临床剂量的60倍时，对怀孕大鼠口服拉米夫定未观察到不利的发育影响（见数据）。

数据

人体数据：根据APR的前瞻性报告，怀孕期间导致拉米夫定暴露超过11,000例（包括孕早期超过4,600例）导致活产，其中只有不到1％的HBV患者，两者之间无显着差异。拉米夫定具有先天缺陷，而在MACDP对照人群中观察到的先天缺陷率为2.7％。早孕期接受含拉米夫定的方案后，活产中出生缺陷的患病率为3.1％（95％CI：2.6％至3.6％），孕中期/中期则为2.8％（95％CI：2.5％至3.3％）。暴露于含拉米夫定的治疗方案。

拉米夫定在HBV或HIV-1感染患者和健康志愿者中的药代动力学在相似剂量下相似。在南非进行的2项临床试验中，对HIV-1感染孕妇进行了拉米夫定的药代动力学研究。该试验评估了36名孕妇在妊娠36周时每天两次使用150 mg拉米夫定和齐多夫定的药代动力学，10名孕妇在38周妊娠时使用150 mg拉米夫定每天两次（每日推荐量的3倍） 10例在妊娠38周时使用拉米夫定300 mg的拉米夫定，每天两次（不超过HBV推荐每日剂量的6倍），无其他抗逆转录病毒药物，然后加入齐多夫定。在母亲，新生儿和脐带血清样本中，拉米夫定的浓度通常相似。在一部分受试者中，羊膜标本自然破裂后收集了羊水样本，并证实拉米夫定穿过人类的胎盘。根据分娩时的有限数据，拉米夫定的羊水中位数（范围）与成对的母体血清浓度（n = 8）相比，高了3.9-（1.2- 12.8-）倍。

动物数据：拉米夫定口服给怀孕的大鼠（每天每公斤90、600和4,000毫克）和兔子（每天每公斤90、300和1,000毫克，以及每公斤15、40和90毫克口服）每天））（在妊娠第7至16天[大鼠]和第8至20天[兔子]）。在大鼠和家兔中，未观察到拉米夫定引起的胎儿畸形的证据，在建议的日剂量下，血浆产生的血浆浓度（C max ）比人暴露高约53倍或更多倍。在全身暴露（AUC）下，与人类观察到的相似，在兔子中观察到了在没有母体毒性的情况下早期胚胎致死的证据，但是在血浆浓度（C max ）比其高60倍时，在大鼠中没有这种作用的迹象。以建议的每日剂量人体暴露。对怀孕大鼠的研究表明，拉米夫定是通过胎盘转移到胎儿的。在大鼠的生育能力/产前和产后发育研究中，拉米夫定的口服剂量为每公斤每天180、900和4,000 mg（从交配前到产后第20天）。在这项研究中，母亲的拉米夫定的血浆浓度（C max ）比人暴露高104倍，因此未影响其后代的发育，包括生育能力和生殖能力。

哺乳期

风险摘要

拉米夫定存在于人乳中。目前尚无关于接受拉米夫定治疗HBV感染的哺乳妇女牛奶中拉米夫定浓度的信息。但是，在接受HIV-1感染的哺乳期妇女中，使用拉米夫定以推荐的每日HBV剂量的3或6倍进行治疗，牛奶中拉米夫定的浓度与血清中的浓度相似（参见数据） 。据估计，接受过HIV-1感染治疗的母亲的母乳喂养婴儿接受的拉米夫定剂量约为2岁以上儿童乙肝病毒推荐拉米夫定每日推荐剂量的6％。

没有有关该药物对母乳喂养婴儿或产奶量影响的信息。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Epivir-HBV的临床需求以及拉米夫定或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

在接受拉米夫定单药治疗（每日300毫克，每天两次[HBV每日推荐剂量的6倍]）或联合治疗（150毫克拉米夫定每天两次[HBV每日建议剂量的3倍]和300毫克齐多夫定每日两次的母亲中，母乳与血浆拉米夫定的中位数浓度比为0.6至3.3，估计婴儿的日剂量约为2岁以上儿童治疗HBV的建议的每公斤拉米夫定3 mg每日推荐剂量的6％。在接受拉米夫定治疗的HIV-1感染母亲的母乳喂养婴儿中，拉米夫定的血药浓度在分娩后下降，尽管牛奶浓度恒定，但在6个月时仍未检测到。这与生命的头6个月拉米夫定肾清除率增加相一致。

儿科用

Epivir-HBV适用于2至17岁儿童的慢性乙型肝炎病毒感染[参见适应症和用法（ 1 ），临床药理学（ 12.3 ），临床研究（ 14.2 ）] 。 Epivir-HBV在2岁以下的小儿患者中的安全性和疗效尚未确定。

老人用

Epivir-HBV的临床试验未包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。一般而言，老年患者在使用Epivir-HBV时应谨慎行事，以反映肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗[见剂量和给药方法（ 2.4 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能受损的患者

对于肾功能受损的患者，建议减少Epivir-HBV的剂量[见剂量和给药方法（ 2.4 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

肝功能受损的患者

肝功能受损的患者无需调整拉米夫定的剂量。

过量

没有已知的过量使用Epivir-HBV的特异性治疗方法。如果发生用药过量，应根据需要对患者进行监测并采用标准的支持治疗。由于通过（4小时）血液透析，连续非卧床腹膜透析和自动腹膜透析除去了微不足道的拉米夫定，因此不知道连续血液透析是否会在拉米夫定用药过量事件中提供临床益处。

Epivir-HBV说明

Epivir-HBV是具有抗HBV活性的合成核苷类似物。拉米夫定的化学名称为（2R，顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1,3-氧杂硫杂环戊烷-5-基）-（1H）-嘧啶-2-一。拉米夫定是胞苷二脱氧类似物的（-）对映体。拉米夫定也被称为（-）2'，3'-二脱氧，3'-硫代胞苷。其分子式为C 8 H 11 N 3 O 3 S，分子量为229.3 g / mol。它具有以下结构式：

拉米夫定是白色至类白色结晶固体，在20°C下的水中溶解度约为70 mg / mL。

Epivir-HBV片剂用于口服。每片含有100毫克拉米夫定和非活性成分羟丙甲纤维素，聚乙二醇400，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚山梨酯80，氧化铁红，淀粉羟乙酸钠，二氧化钛和黄色氧化铁。

Epivir-HBV口服溶液用于口服。一毫升（1毫升）Epivir-HBV口服溶液在水溶液中含有5毫克拉米夫定（每毫升5毫克），以及非活性成分人造草莓和香蕉香料，柠檬酸（无水），对羟基苯甲酸甲酯，丙二醇，对羟基苯甲酸丙酯，柠檬酸钠（二水合物）和蔗糖（200毫克）。

Epivir-HBV-临床药理学

作用机理

拉米夫定是一种抗病毒药，具有抗HBV的活性[见微生物学（ 12.4 ）]。

药代动力学

成人药代动力学

拉米夫定的药代动力学特性已被研究，每天一次或多次口服，剂量为每天5 mg至600 mg，范围为HBV感染的受试者。

吸收和生物利用度：单次口服100 mg后，HBV感染患者（稳态）和健康受试者（单剂量）的拉米夫定峰值血清浓度（C max ）为1.28±0.56 mcg / mL和1.05±0.32 mcg / mL分别在给药后0.5至2小时内发生的mL（平均值±SD）。口服100 mg拉米夫定单日和重复每日剂量达到稳态后，血药浓度与时间的关系曲线下面积（AUC [0-24 h] ）为4.3±1.4（平均值±SD）和4.7±1.7 mcg•hour / mL ， 分别。在健康受试者中证明了片剂和口服溶液的相对生物利用度。尽管溶液显示出较高的峰值血清浓度（C max ），但口服溶液和片剂之间的全身暴露（AUC）并无显着差异。因此，口服溶液和片剂可以互换使用。

每天一次向感染HBV的成年人口服拉米夫定后，AUC和C max与剂量成比例地增加，范围从每天5 mg到600 mg。

150 mg片剂的12位成年受试者的绝对生物利用度为86％±16％（平均值±SD），而10 mg / mL口服溶液的绝对生物利用度为87％±13％。

食物对口服吸收的影响： Epivir-HBV片剂和口服溶液可以随食物一起或不随食物一起服用。将100毫克片剂分两次口服给24位健康受试者，一次为禁食状态，一次为食物（标准餐：967大卡； 67克脂肪，33克蛋白质，58克碳水化合物）。进食和禁食状态下的全身暴露（AUC）没有显着差异。

分布：拉米夫定静脉注射给20名感染HIV-1的受试者的表观分布体积为1.3±0.4 L / kg，这表明拉米夫定分布在血管外空间。分布体积与剂量无关，与体重无关。

拉米夫定与人血浆蛋白的结合少于36％。体外研究表明，在0.1至100 mcg / mL的浓度范围内，与红细胞相关的拉米夫定的量为53％至57％，并且与浓度无关。

代谢：拉米夫定的代谢是消除的次要途径。在人类中，拉米夫定唯一已知的代谢产物是反式亚砜代谢产物（约12小时后口服剂量的5％）。该代谢产物的血清浓度尚未确定。拉米夫定不会被细胞色素P450酶显着代谢。

消除：通过活跃的有机阳离子分泌，大部分拉米夫定在尿液中被不变地消除。在接受单次300毫克拉米夫定口服剂量的9位健康受试者中，肾脏清除率为每分钟199.7±56.9 mL（平均值±SD）。在接受单次IV剂量的20名感染HIV-1的受试者中，肾清除率为每分钟280.4±75.2 mL（平均值±SD），占拉米夫定总清除率的71％±16％（平均值±SD）。

在大多数HIV-1感染者，HBV感染者或健康受试者的单剂量试验中，在给药后24小时进行血清采样，观察到的平均消除半衰期（ t½ ）为5至7小时。在感染HIV-1的受试者中，总清除率为每分钟398.5±69.1 mL（平均值±SD）。在每公斤0.25到10毫克的口服剂量范围内，口服清除率和消除半衰期与剂量和体重无关。

特定人群

肾功能不全的患者：拉米夫定的药代动力学特性已在健康成年人和有或没有血液透析的肾功能受损的成年人中确定（表5 ）。

T max不受肾功能的影响。基于这些观察结果，建议对肾功能不全的患者调整拉米夫定的剂量[见剂量和给药方法（ 2.4 ）] 。

血液透析使拉米夫定清除率从平均每分钟64 mL增加到88 mL；然而，单次给药后血液透析的时间（4小时）不足以显着改变平均拉米夫定的暴露量。持续的非卧床腹膜透析和自动腹膜透析对拉米夫定清除率的影响可忽略不计。因此，建议在校正肌酐清除率的剂量后，在常规血液透析或腹膜透析后不要进行其他剂量调整。

肾功能不全对小儿慢性乙型肝炎患者拉米夫定药代动力学的影响尚不清楚。

肝功能不全患者：拉米夫定在患有肝功能不全的成年人中的药代动力学特性见表6 。根据肝功能损害的严重程度对受试者进行分层。

减少肝功能损害不会改变药代动力学参数。在存在失代偿性肝病的情况下，尚未确定Epivir-HBV的安全性和有效性[请参见适应症和用法（ 1 ）] 。

肝移植后患者： 14名接受HBV感染的成年受试者在接受拉米夫定治疗后接受肝移植，并在入组时，每日一次100 mg给药后2周（移植前）和移植后3个月完成了药代动力学评估；药代动力学参数无显着差异。拉米夫定的总体暴露主要受肾脏损害的影响；因此，肾功能不全的移植患者通常比肾功能正常的患者有更高的暴露水平。 Epivir-HBV的安全性和有效性尚未在该人群中确定[见适应症和用法（ 1 ）] 。

孕妇：拉米夫定在HBV或HIV-1感染患者和健康志愿者中的药代动力学在相似剂量下相似。在南非进行的2项临床试验中，对36名艾滋病毒孕妇进行了拉米夫定的药代动力学研究（建议的每日HBV剂量的3至6倍）。孕妇中的拉米夫定药代动力学与未怀孕的成年人和产后妇女中的相似。在母亲，新生儿和脐带血清样本中，拉米夫定的浓度通常相似。

小儿患者：在一项53天的慢性乙型肝炎患者的28天剂量范围试验中评估了拉米夫定的药代动力学。将2至12岁的受试者随机接受拉米夫定0.35 mg / kg每天两次，3 mg / kg每天一次，每天两次，每公斤1.5毫克，或每天两次，每公斤4毫克。 13至17岁的受试者每天接受一次拉米夫定100 mg。拉米夫定的T max为0.5至1小时。通常，在研究的剂量范围内，C max和暴露（AUC）均显示出剂量比例。体重校正的口腔清除率在2岁时最高，从2岁下降至12岁，那时的值与成人中的值相似。每天一次，每公斤3 mg的剂量产生一个稳态的拉米夫定AUC（平均每毫升5953 ng•小时，±1562 SD），与成人每天100 mg的剂量相似。

老年患者：尚未研究拉匹夫定对65岁以上的受试者给予Epivir-HBV后的拉米夫定的药代动力学[请参见在特定人群中使用（ 8.5 ）]。

男性和女性患者：拉米夫定的药代动力学没有明显或临床相关的性别差异。

种族群体：拉米夫定的药代动力学没有明显的或临床上相关的种族差异。

药物相互作用研究

拉米夫定对其他药物药代动力学的影响：根据体外研究结果，拉米夫定在治疗性药物暴露下不会影响以下转运蛋白底物的药物的药代动力学：有机阴离子转运蛋白多肽1B1 / 3（OATP1B1 / 3 ），乳腺癌抗性蛋白（BCRP），P糖蛋白（P-gp），多药和毒素挤出蛋白1（MATE1），MATE2-K，有机阳离子转运蛋白1（OCT1），OCT2或OCT3。

其他药物对拉米夫定药代动力学的影响：拉米夫定是体外MATE1，MATE2-K和OCT2的底物。甲氧苄氨嘧啶（这些药物转运蛋白的抑制剂）已显示会增加拉米夫定的血浆浓度。这种相互作用在临床上不被认为是重要的，并且不需要调整拉米夫定的剂量。

拉米夫定是P-gp和BCRP的底物；但是，考虑到其绝对生物利用度（87％），这些转运蛋白不太可能在拉米夫定的吸收中发挥重要作用。因此，共同给药作为这些外排转运蛋白抑制剂的药物不太可能影响拉米夫定的处置和消除。

干扰素阿尔法：在一项针对19名健康男性受试者的试验中，拉米夫定和干扰素阿尔法之间没有显着的药代动力学相互作用。

利巴韦林：体外数据表明利巴韦林可降低拉米夫定，司他夫定和齐多夫定的磷酸化。但是，当利巴韦林和拉米夫定（n = 18），司他夫定（n = 10）时，未观察到药代动力学（例如血浆浓度或细胞内三磷酸活性代谢物浓度）或药效动力学（例如，HIV-1 / HCV病毒学抑制作用的丧失）相互作用。或齐多夫定（n = 6）作为HIV-1 / HCV合并感染受试者的多药治疗方案的一部分共同给药。

山梨糖醇（赋形剂）：拉米夫定和山梨糖醇溶液在开放标签，随机序列，4期，交叉试验中共施用给16名健康成人受试者。每个受试者单独接受单剂量300毫克拉米夫定口服溶液，或与溶液中的3.2克，10.2克或13.4克山梨糖醇共同服用。拉米夫定与山梨糖醇并用导致AUC （0-24）的剂量依赖性降低20％，39％和44％，AUC （∞）的14％，32％和36％和28％，拉米夫定的C max为52％和55％。

甲氧苄啶/磺胺甲恶唑：在一个单中心，开放标签，随机，交叉试验中，拉米夫定和甲氧苄啶/磺胺甲恶唑（TMP / SMX）与14名HIV-1阳性受试者共同给药。每个受试者接受单次300 mg拉米夫定和TMP 160 mg / SMX 800 mg的治疗，每天一次，连续5天，并在交叉设计中同时给予300 mg拉米夫定和第五剂。 TMP / SMX与拉米夫定的共同给药导致拉米夫定AUC （∞）升高43％±23％（平均值±SD），拉米夫定口服清除率降低29％±13％，并且降低30％±36拉米夫定肾清除率％。与拉米夫定并用不会改变TMP和SMX的药代动力学特性。

齐多夫定：在接受单剂​​量齐多夫定（200 mg）联合多剂量拉米夫定（每12小时300 mg）的12名无症状HIV-1感染成人受试者中，未观察到拉米夫定或齐多夫定药代动力学的临床显着变化。

微生物学

作用机理

拉米夫定是一种合成的核苷类似物。 Intracellularly, lamivudine is phosphorylated to its active 5′-triphosphate metabolite, lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of the RNA- and DNA-dependent polymerase activities of HBV reverse transcriptase (rt) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Antiviral Activity

Activity of lamivudine against HBV in cell culture was assessed in HBV DNA‑transfected 2.2.15 cells, HB611 cells, and infected human primary hepatocytes. EC 50 values (the concentration of drug needed to reduce the level of extracellular HBV DNA by 50%) varied from 0.01 microM (2.3 ng per mL) to 5.6 microM (1.3 mcg per mL) depending upon the duration of exposure of cells to lamivudine, the cell model system, and the protocol used. See the prescribing information for EPIVIR regarding activity of lamivudine against HIV. The anti-HBV activity of lamivudine in combination with adefovir or tenofovir in cell culture was not antagonistic.

Resistance

Lamivudine‑resistant isolates have been identified in subjects with virologic breakthrough.

Lamivudine‑resistant HBV isolates develop rtM204V/I substitutions in the YMDD motif of the catalytic domain of the viral reverse transcriptase. rtM204V/I substitutions are frequently accompanied by other substitutions (rtV173L, rtL180M) which enhance the level of lamivudine resistance or act as compensatory substitutions improving replication efficiency. Other substitutions reported in lamivudine‑resistant HBV isolates include rtH55R, rtL80I/V, rtV173M, rtA181T/V, rtT184S, rtF219Y, rtL229F/M/V/W, and rtQ267H.

In 4 controlled clinical trials evaluating Epivir-HBV in adults with HBeAg‑positive chronic hepatitis B virus infection (CHB), YMDD‑mutant HBV was detected in 81 of 335 subjects receiving Epivir-HBV 100 mg once daily for 52 weeks. The prevalence of YMDD substitutions was less than 10% in each of these trials for subjects studied at 24 weeks and increased to an average of 24% (range in 4 trials: 16% to 32%) at 52 weeks. A similar prevalence of YMDD substitutions has been reported in large controlled Phase 3 clinical trials utilizing Epivir-HBV as a comparator arm in adults with HBeAg-positive CHB for 48 weeks (range in 4 trials: 11% to 27%) and in adults with HBeAg-negative CHB for 48 weeks (range in 3 clinical trials: 6% to 18%).

Long-term follow up in subjects who continued 100 mg per day of Epivir-HBV demonstrated that the prevalence of YMDD substitutions further increased from 23% (211 of 998) in Year 1, to 46% (368 of 796), 55% (378 of 688), 71% (421 of 592), and 65% (103 of 159) in Years 2, 3, 4, and 5, respectively.

In a controlled trial, treatment‑naive subjects with HBeAg‑positive CHB were treated with Epivir-HBV or Epivir-HBV plus adefovir dipivoxil combination therapy. Following 104 weeks of therapy, YMDD‑mutant HBV was detected in 7 of 40 (18%) subjects receiving combination therapy compared with 15 of 35 (43%) subjects receiving therapy with only Epivir-HBV. In 2 controlled clinical trials, treatment-naive subjects who received 48 weeks of therapy with Epivir-HBV in combination with pegylated interferon developed YMDD substitutions less frequently than subjects treated with Epivir-HBV alone (1 of 173 [1%] versus 32 of 179 [18%] in HBeAg-negative subjects; 9 of 256 [4%] versus 69 of 254 [27%] in HBeAg-positive subjects).

Severa