甲磺酸依里布林

介绍

抗肿瘤药；非紫杉烷微管动力学抑制剂。 ^{1 2 4 5 6 7 10 12 13 17 23}

甲磺酸依立布林的用途

乳腺癌

在先前已接受过至少两种辅助或转移性化疗方案（包括蒽环类和紫杉烷类）的患者中治疗转移性乳腺癌。 ^{1 2 12 23}

对于晚期和大量预处理的蒽环类和紫杉烷类难治性转移性乳腺癌的治疗，没有公认的护理标准。 ^{1 2 5 6 13名14 15 16 17 19 23 35}一些医生建议基于各种因素如患者的疾病阶段和肿瘤类型，性能状态，寿命，偏好，治疗史（例如，毒性）的质量个体化治疗，基础医疗条件，以及每种选择的预期收益和风险。 ^{14 15 16 35}

甲磺酸依立布林剂量和给药

一般

• 有关正确处理和处置抗肿瘤剂的程序，请咨询专业参考。 ^{24 25}

• 在每次服用eribulin之前评估周围神经病变并进行CBC。 ¹根据这些毒性的程度修改或暂时停用血液和非血液学毒性剂量。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

• 可能引起恶心和呕吐；考虑使用包括皮质类固醇在内的预防性止吐药。 ^{1 2 33}无需常规预防性用药即可预防超敏反应。 ^{1 2 4 7 10 16 26}

行政

IV管理

静脉注射，静脉注射或短暂输注。 ^{1 25 27}

在21天的治疗周期的第1天和第8天进行管理。 ^{1 12 18 19 23}

从一次性小瓶中取出适当剂量，并以100 mL的0.9％氯化钠注射液稀释或稀释后给药。 ^1个

不要与其他药物在同一IV线不能管理。 ^1个

有关溶液和药物的兼容性信息，请参见稳定性下的兼容性。

小瓶仅供一次性使用。 ^1个

管理率

制造商建议在2至5分钟内使用未稀释或稀释的溶液。 ¹在临床试验中，该药物未经稀释或稀释1至60分钟†。 ²⁵

剂量

可用甲磺酸埃里布林；以盐表示的剂量。 ^1个

大人

乳腺癌

IV

在21天的治疗周期的第1天和第8天为1.4 mg / m ² 。 ^{1 12 18 19 23}

在主要功效研究中，患者接受了5个疗程（范围：1-23个疗程）的中位数。 ^{1 2}

毒性剂量调整

如果ANC <1000 / mm ³ ，血小板计数<75,000 / mm ³或发生3或4级非血液学毒性，则在治疗周期的第1天或第8天停药。 5月¹日在第8天延迟剂量最多1周。 ¹如果第15天毒性消失或改善至≤2级，则以减少的剂量重新开始治疗（参见表1），并在≥2周后开始下一个治疗周期。 ¹如果到第15天毒性仍未消除或改善至≤2级，则省略剂量。 ¹剂量减少后，请勿重新升级。 ^1个

如果在接受1.1 mg / m ²时发生上述任何事件，请将剂量降低至0.7 mg / m ² 。

如果接受0.7 mg / m ²时发生上述任何事件，请停止治疗。

特殊人群

肝功能不全

对于轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A级），应在21天周期的第1天和第8天将剂量降低至1.1 mg / m ² 。 ^{1 23}

对于中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者，应在21天周期的第1天和第8天将剂量降低至0.7 mg / m ² 。 ^{1 23}

未对有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者进行研究。 ¹制造商没有为此类患者提供具体的剂量建议。 ¹ （请参阅“小心肝功能障碍”。）

肾功能不全

轻度肾功能不全（Cl _cr 50–80 mL /分钟）的患者无需调整剂量。 ^1个

对于中度肾功能不全（Cl _cr 30–50 mL / min）的患者，在21天周期的第1天和第8天将初始剂量降低至1.1 mg / m ² 。 ^{1 23}

未在严重肾功能不全（Cl _cr <30 mL /分钟）的患者中进行研究。 ¹制造商没有为此类患者提供具体的剂量建议。 ¹ （请参阅“注意肾功能不全”。）

老年患者

目前没有具体的剂量建议。 ^1个

甲磺酸依立布林注意事项

禁忌症

• 没有。 ^1个

警告/注意事项

警告事项

中性粒细胞减少

中性粒细胞减少症常见。可能很严重（3或4级）并可能危及生命。 ^{1 2 18 19}在血清AST或ALT浓度> ULN的3倍或血清胆红素浓度> ULN的1.5倍的患者中，报告的4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率较高。 ^1个

每次给药前应监测外周血细胞计数，在发生3级或4级血细胞减少的患者中要更频繁地监测。 ¹对于持续> 7天的高热性中性粒细胞减少症或4级中性粒细胞减少症患者，应延迟给药并减少后续剂量。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

周围神经病变

周围神经病变是微管抑制剂（包括eribulin）常见的剂量限制性不良反应。 ^{1 2 4 7 18 19 21 26}在接受eribulin治疗的患者中，严重程度通常为轻度至中度，但在某些情况下可能很严重（3或4级）。 ^{1 2 19 26}在主要疗效研究中，有35％的接受eribulin治疗的患者报告了任何程度的周围神经病变；也是最常见的不良反应，导致停药。 ^{1 2}在某些情况下可能会延长。 ^1个

每次给药前，应密切监测患者的周围运动和感觉神经病症状。 ¹对经历3级或4级周围神经病的患者停止治疗，直至其降至2级以下；然后可以减少剂量重新开始治疗。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害；在动物中证明了胚胎胎儿的毒性和致畸性。 ^1个

治疗期间避免怀孕。 ¹如果在怀孕期间使用或患者怀孕，则有胎儿危害。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

QT间期延长

在开放标签研究中，在治疗周期的第8天观察到QT间隔延长，但在第1天观察不到。似乎是该药的延迟作用。 ^{1 3}

先天性长QT综合征患者避免使用。 ¹在治疗期间定期监测血清钾和镁的浓度；开始治疗前纠正低钾血症或低镁血症。 ¹制造商建议对患有CHF，心律失常或电解质异常的患者以及接受已知延长QT间隔的药物（例如Ia和III类抗心律不齐药物）的患者进行ECG监测，以延长QT间隔。 ¹ （请参阅在相互作用下延长QT间隔的药物。）

特定人群

怀孕

D类^1类（请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

哺乳期

不知道是否分配到人乳中；停止护理或药物。 ^1个

儿科用

<18岁的儿科患者尚未确定安全性和有效性。 ^1个

老人用

≥65岁患者的经验不足，无法确定他们对年轻人的反应是否不同。 ¹相对于年轻人，没有观察到安全性的总体差异。 ^1个

肝功能不全

轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能不全患者的eribulin暴露增加;减少此类患者的剂量。 ¹ （请参见剂量和给药方式下的特殊人群，还请参见药代动力学下的特殊人群。）未在患有严重（Child-Pugh C级）肝功能不全的患者中进行研究。 ^1个

肾功能不全

对于中度肾功能不全（Cl _cr 30–50 mL /分钟）的患者，建议降低初始剂量。 ¹尚未在患有严重肾功能不全（Cl _cr <30 mL /分钟）的患者中进行研究。 ¹ （请参见剂量和给药方式下的特殊人群，也请参见药代动力学下的特殊人群。） ¹

常见不良反应

中性粒细胞减少症， ^{1 2 18 19}贫血， ^{1 2 18 19}虚弱或疲劳， ^{1 2 18 19 26}脱发， ^{1 2 18 19}周围神经病变， ^{1 2 18 19}恶心， ^{1 2 18 19 26}便秘。 ^{1 2}

基线时ALT等级为0或1的患者：≥2 ALT升高的报告。 ^1个

甲磺酸依立布林的相互作用

最少被CYP3A4代谢。 ¹不抑制CYP同工酶1A2、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4和;在临床相关浓度下不会诱导CYP同工酶1A2、2C9、2C19或3A4。 ^{1 11}

P-糖蛋白的底物和弱抑制剂。 ^{1 10 11 13}

影响肝微粒体酶的药物

CYP3A4抑制剂：预期没有临床上重要的药代动力学相互作用。 ^{1 11}

肝微粒体酶代谢的药物

CYP同工酶1A2、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4的底物：预计没有临床重要的药代动力学相互作用。 ^{1 11}

影响P糖蛋白转运系统的药物

临床上重要的药代动力学相互作用无法与同时使用抑制P-糖蛋白的药物一起预期。 ^1个

延长QT间隔的药物

潜在的药理相互作用（对QT间隔延长的加和作用）。 ¹制造商建议进行ECG监测。 ¹ （请参阅“注意事项”中的“延长QT间隔”。）

特殊药物

甲磺酸依瑞布林药代动力学

吸收性

血浆浓度

静脉内给药后，血浆浓度以三相方式下降，最初是快速分布阶段，随后是较慢的消除阶段。 ^{4 7 10 13 26 36}

特殊人群

在轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝损伤患者中，暴露量分别增加约1.8倍或2.5倍。 ^{1 8} （请参阅“小心肝功能障碍”。）

没有进行肾功能不全患者的正式药代动力学研究。 ¹中度肾功能不全（Cl _cr 30–50 mL / min）患者的暴露增加两倍。 ¹ （请参阅“注意肾功能不全”。）

分配

程度

不知道是否分配到人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

49–65％。 ^1个

消除

代谢

主要被细胞色素CYP3A4代谢;没有检测到主要的人类代谢产物。 ^{1 10 13}

淘汰路线

在粪便（82％）和尿液（9％）中主要作为不变药物消除。 ^1个

半衰期

终端消除半衰期约为40小时。 ^{1 19 26}

每周给药未观察到积累。 ^1个

稳定性

存储

肠胃外

注射

原始纸箱中的温度为25°C（可能会暴露于15–30°C）；不要冻结。 ^1个

将未稀释的溶液在注射器中于室温下存放≤4小时，或在冷藏（4°C）下存放≤24小时。 ^1将稀释溶液在室温下保存≤4小时，或在冷藏下保存≤24小时。 ¹丢弃小瓶中所有未使用的部分。 ^1个

兼容性

有关伴随使用引起的系统性相互作用的信息，请参见相互作用。

肠胃外

解决方案兼容性1

动作

• 非紫杉烷微管动力学抑制剂抗肿瘤药； ^{1 2 4 5 6 7 10 12 13 17 23} halichondrin B的合成类似物，从海洋海绵Halichondria okadai中分离出的天然产物。 ^{1 4 7 13 20 21 22 23}

• 似乎具有与其他目前可用的抗微管药（上皮药，紫杉烷，长春花生物碱）不同的作用机理。 ^{2 4 5 6 7 10 13 21 22}

• 像其他抗微管药一样，与微管蛋白结合并阻止G ₂ / M期的细胞周期进程，从而导致有丝分裂阻滞和细胞凋亡。 ^{1 5 7 10 20}

  与其他抗微管剂不同，它可抑制微管的生长而不影响缩短相，并导致微管蛋白被隔离为无功能的聚集体。 ^{1 2 4 7 10 21 22}

• 临床前研究证明了对紫杉醇耐药细胞系的抗肿瘤活性。 ^{6 7 10 13}

给病人的建议

• 指导患者在开始使用eribulin治疗之前以及在每次注射药物之前，应仔细阅读制造商的患者信息的重要性。 ^1个

• 骨髓抑制的风险；如果患者出现任何感染症状（例如发烧≥100.5°F，发冷，咳嗽，灼热或排尿时疼痛），请告知临床医生。 ¹定期获取CBC的必要性。 ^1个

• 周围神经病变的风险。 ¹如果患者手脚出现麻木，刺痛或灼痛，请告知临床医生。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑进行的伴随疗法，包括处方药和非处方药和草药补品，以及任何伴随疾病（例如，肝和肾疾病，包括先天性长QT综合征在内的心脏病）的重要性。 ^1个

• 建议女性使用有效的避孕方法，并在接受eribulin治疗时避免母乳喂养。 ¹建议孕妇对胎儿有潜在危险。 ¹如果妇女即将怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养，则立即通知临床医生的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

普遍报道的eribulin副作用包括：尿路感染，严重中性粒细胞减少，脱发，贫血，关节痛，乏力，腰酸，咳嗽，疲劳，头痛，肌痛，中性粒细胞减少，骨痛，感觉异常，周围神经病，周围感觉神经病，多发性神经病，体重丧失，神经病和厌食。其他副作用包括：发热性中性粒细胞减少和周围运动神经病。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于eribulin：静脉注射液

需要立即就医的副作用

连同其所需的作用，eribulin可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用eribulin时，请立即咨询您的医生或护士是否有以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 黑色柏油凳
• 膀胱疼痛
• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 血尿或浑浊
• 身体疼痛或疼痛
• 灼痛，麻木，刺痛或疼痛感
• 发冷
• 抽搐
• 咳嗽
• 尿量减少
• 减轻体重
• 呼吸困难或劳累
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 口干
• 耳部充血
• 发热
• 尿频
• 头痛
• 口渴
• 心律不齐
• 食欲不振
• 失去声音
• 下背部或侧面疼痛
• 情绪变化
• 肌肉疼痛或抽筋
• 鼻充血
• 恶心或呕吐
• 手，脚或嘴唇麻木或刺痛
• 皮肤苍白
• 体重快速增加
• 流鼻涕
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 胸闷
• 劳累呼吸困难
• 口腔溃疡，疮或白斑
• 不稳定或尴尬
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 体重异常增加或减少
• 手臂，手，腿或脚无力

发病率未知

• 晕倒
• 心律不齐，反复发作

不需要立即就医的副作用

可能会出现eribulin的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 胃酸或酸
• 背疼
• ching
• 骨痛
• 口味改变
• 嘴唇破裂
• 萧条
• 腹泻
• 排便困难（凳子）
• 移动困难
• 吞咽困难
• 头晕
• 脱发或头发稀疏
• 胃灼热
• 消化不良
• 力量不足或丧失
• 味觉丧失
• 肌肉痉挛或无力
• 肌肉僵硬
• 手臂或腿部疼痛
• 关节疼痛
• 皮疹
• 嘴唇，舌头或口腔内部有疮，溃疡或白斑
• 胃部不适，不适或疼痛
• 口腔肿胀或发炎
• 睡眠困难
• 浇水
• 减肥

对于医疗保健专业人员

适用于eribulin：静脉注射液

血液学

在一项研究中，28％的患者发生3级中性粒细胞减少，29％经历4级中性粒细胞减少，5％的患者出现发热性中性粒细胞减少。中性粒细胞减少症导致的剂量减少发生在12％的患者中，而少于1％的患者需要停药。据报道1％的患者出现3级或更高的血小板减少症。接受这种药物治疗的患者中有19％使用了粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：中性粒细胞减少症（高达82％），贫血（高达58％）

非常常见（10％或更多）：尿路感染（高达10％）

罕见（0.1％至1％）：排尿困难，血尿，蛋白尿，血尿，白细胞减少，淋巴细胞减少^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：周围神经病变（高达35％）

常见（1％至10％）：消化不良，头晕，感觉不足，嗜睡，神经毒性，多发性神经病，周围感觉神经病，感觉异常^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（最高35％），便秘（最高25％），腹泻（最高18％），呕吐（最高18％）

常见（1％至10％）：腹痛，口腔炎，口干，消化不良，胃食管反流病，口腔溃疡，粘膜炎症，腹胀

上市后报告：胰腺炎^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：QT延长，心动过速，周围性水肿^[参考]

皮肤科

很常见（10％或更多）：脱发（高达45％）

常见（1％至10％）：皮疹，瘙痒，指甲疾病，盗汗，掌plant红斑，皮肤干燥，红斑，多汗症^[参考]

泌尿生殖

非常常见（10％或更多）：尿路感染（高达10％）

罕见（0.1％至1％）：排尿困难，血尿，蛋白尿

v ^[参考]

肝的

常见（1％到10％）：丙氨酸氨基转移酶增加，天冬氨酸氨基转移酶增加，γ-谷氨酰胺转移酶增加，高胆红素血症^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：体重减轻（最高21％），厌食症（最高20％）

常见（1％至10％）：低钾血症^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：关节痛/肌痛（最高22％），背痛（最高16％），骨痛（最高12％），四肢疼痛（最高11％）

常见（1％至10％）：肌肉痉挛，肌肉骨骼疼痛，肌肉骨骼胸痛^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：流泪增加，结膜炎^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：虚弱/疲劳（高达54％），发烧（高达21％）

常见（1％至10％）：弥散性血管内凝血，口腔疱疹，粘膜炎症，潮热，疼痛，发冷，周围神经病变，头痛

未报告频率：耳鸣^[参考]

精神科

很常见（10％或更多）：头痛

常见（1％至10％）：失眠，抑郁^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：呼吸困难（最高16％），咳嗽（最高14％）

罕见（少于0.1％）：上呼吸道感染，鼻咽炎，鼻炎

未报告频率：口咽痛，鼻epi，鼻漏^[Ref]

免疫学的

很常见（10％或更多）：

常见（1％至10％）：口腔念珠菌病，流感样疾病，粘膜炎症

上市后报告：肺炎，败血症/中性粒细胞减少败血症^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人乳腺癌剂量

在21天周期的第1天和第8天的2至5分钟内静脉输注1.4 mg / m2

评论：
-该药物应在有适当使用细胞毒性药物经验的合格医师的监督下进行管理。
-患者可能会感到恶心或呕吐。应该考虑包括皮质类固醇在内的止吐药的预防。
-应评估周围神经病变，并应在每次给药前获得完整的血细胞计数。

用途：用于治疗转移性乳腺癌的患者，这些患者以前接受过至少2种化学疗法来治疗转移性疾病。先前的治疗应在辅助或转移性治疗中包括蒽环类和紫杉烷类。

肾脏剂量调整

-轻度肾功能不全（CrCl 50至80 mL / min）：不建议调整
-中度肾功能不全（CrCl 30至50 mL / min）：在21天周期的第1天和第8天的2至5分钟内静脉输注1.1 mg / m2。
-严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）：无可用数据

肝剂量调整

-轻度肝功能不全（Child-Pugh A）：在21天周期的第1天和第8天，在2至5分钟内静脉滴注1.1 mg / m2
-中度肝功能不全（Child-Pugh B）：在21天周期的第1天和第8天，在2至5分钟内静脉注射0.7 mg / m2
-严重肝功能不全（Child-Pugh C）：无可用数据

剂量调整

请注意：
-在欧盟，推荐剂量是指活性物质（eribulin）的基础。应当根据包含0.44 mg / mL eribulin的即用型溶液的强度计算要给予患者的单个剂量。
-在其他一些地区（例如，美国和其他国家），推荐剂量基于盐形式（甲磺酸艾瑞布林）。

如果出现以下情况，则不应在第1天或第8天服用此药：
-患者正在经历3级或4级非血液学毒性
-中性粒细胞绝对计数（ANC）小于1000细胞/ mm3
-血小板小于75,000 / mm3。

如果出现以下情况，则第8天的剂量最多可延迟1周：
-到第15天毒性仍无法解决或改善至小于或等于2级，应省略剂量
-到第15天毒性消失或改善至小于或等于2级严重度，该药物应以减少的剂量给药，下一个周期应至少在2周后开始

对于以下任何情况，应将1.4 mg / m2的剂量永久降低至1.1 mg / m2 ：
-嗜中性白血球绝对计数（ANC）小于500细胞/ mm3超过7天
-ANC发烧或感染少于1000个/ mm3
-血小板小于25,000 / mm3
-需要输血的血小板少于50,000 / mm3
-非血液学3或4级毒性
-前一个周期的第8天剂量遗漏或延迟毒性

-如果发生任何不良事件，需要在接受1.1 mg / m2剂量的同时永久性降低剂量，应将剂量进一步降低至0.7 mg / m2。

-如果发生任何不良事件，需要在接受0.7 mg / m2剂量的同时永久减少剂量，应停止使用该药物。

减少剂量后，不应重新增加该药物的剂量。

预防措施

不建议该药物用于儿童。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

储存要求：
-应参考制造商的产品信息以获取建议的存储要求。

重构/准备技术：
-剂量应在最多100 mL氯化钠0.9％的注射溶液中稀释。不应在5％葡萄糖输注溶液中稀释。

IV兼容性：
-该药物不应在含有葡萄糖溶液的静脉输液中稀释或通过静脉输注或与任何其他药物混合使用。

一般：
-给药前应获得良好的外周静脉通路或专利中心线。
-如果发生外渗，应对症治疗。

监控：
-建议在每次给药前进行全血细胞计数，并建议对发生3级或4级血细胞减少症的患者加强监测。
-应密切监测患者神经病变的发生情况。
-建议对有发展QT间期延长风险的患者进行心电图（ECG）监测。先天性长QT综合征患者应避免使用。
-在开始剂量之前应纠正电解质异常，建议在治疗期间定期监测电解质。

患者建议：
-该药物可导致白细胞计数减少（中性粒细胞减少）。这会使您更有可能受到严重感染而导致死亡。您可能需要在医院使用抗生素治疗。
-如果您在服用这种药物时出现以下任何感染症状，请立即致电您的医疗服务提供者：小便发烧（温度高于100.5F），发冷，咳嗽，灼烧或疼痛。
-该药物可引起手脚麻木，刺痛或灼伤（神经病）。告诉您的医疗保健提供者您是否有以下任何症状。
-如果您有肝脏或肾脏问题，心脏问题（包括称为“先天性长QT综合征”的问题），怀孕或计划怀孕，正在母乳喂养或计划母乳喂养，请告诉您的医疗保健提供者。
-该药物最常见的副作用是：虚弱或疲倦，脱发，恶心和便秘。