雌二醇是雌激素的一种,是卵巢产生的一种女性性激素。雌激素是体内许多过程所必需的。
雌二醇贴剂用于治疗更年期的某些症状,例如潮热,阴道干燥,灼热和刺激。雌二醇贴剂也可用于预防绝经后骨质疏松症或治疗卵巢疾病。
雌二醇贴剂也可用于本用药指南中未列出的目的。
如果您有以下情况,则不应使用雌二醇:未经诊断的阴道流血,肝脏疾病,冠状动脉疾病,如果要进行大手术或曾经心脏病发作,中风,血块或乳腺癌,子宫/子宫颈或阴道。
如果您怀孕,请不要使用。
雌二醇可能会增加患子宫癌的风险。立即报告任何异常的阴道出血。
使用这种药物可能会增加血液凝块,中风,心脏病发作或乳腺癌,子宫或卵巢癌的风险。雌二醇不应用于预防心脏病,中风或痴呆症。
如果您对雌二醇过敏或患有以下疾病,则不应使用雌二醇:
未经医生检查的异常阴道出血;
肝病;
冠状动脉疾病;
出血性疾病;
有心脏病,中风或血液凝块的病史;要么
激素相关癌症或乳腺癌,子宫/子宫颈或阴道癌的病史。
如果您怀孕,请勿使用雌二醇。如果您在治疗期间怀孕,请立即告诉医生。
使用雌二醇会增加血栓,中风或心脏病发作的风险。如果您患有高血压,糖尿病,高胆固醇,超重或吸烟,则面临更大的风险。
不应使用雌二醇来预防心脏病,中风或痴呆症,因为雌二醇贴片实际上可能会增加您患上这些疾病的风险。
告诉医生您是否曾经:
心脏病;
肝脏问题或因怀孕或服用激素引起的黄疸病;
甲状腺疾病;
胆囊疾病
肾脏疾病;
哮喘;
癫痫或其他癫痫发作;
偏头痛;
狼疮;
卟啉症(一种遗传酶紊乱,会引起影响皮肤或神经系统的症状);
子宫内膜异位或子宫肌瘤
血液中钙含量高;要么
遗传性血管性水肿(一种免疫系统疾病)。
使用雌二醇可能会增加您患乳腺癌,子宫或卵巢癌的风险。与您的医生讨论这种风险。
雌二醇可以减慢母乳的产生。告诉医生您是否正在母乳喂养。
遵循处方标签上的所有说明,并阅读所有用药指南或说明表。完全按照指示使用药物。
将皮肤补丁涂在胃或臀部清洁,干燥的皮肤上。用力将补丁按入至少10秒钟。每次应用新补丁时,请在这些皮肤区域中选择一个不同的位置。不要在7天内两次使用同一皮肤区域。避免刺激或损坏皮肤。
请勿在乳房上贴皮肤补丁。请勿在可能被紧身衣物擦掉的地方贴上补丁,例如在松紧的腰带下。切勿割伤皮肤。
如果补丁掉下来,请尝试将其粘回原位。如果粘贴效果不好,请在其他皮肤区域贴上新贴片,然后在剩余的佩戴时间内继续使用。不要更改补丁程序的删除时间表。
删除补丁程序,并在每周的同一天应用一个新的补丁程序,以保留每周一次或每周两次的计划。
雌二醇可能会增加患子宫癌的风险。您的医生可能开了黄体酮以帮助降低这种风险。立即报告任何异常的阴道出血。
如果您需要进行大手术或需要长期卧床休息,则可能需要在短时间内停止使用这种药物。任何对待您的医生或外科医生都应该知道您正在使用雌二醇。
您的医生应定期检查您的病情,以确定您是否应该继续这种治疗。每月自我检查乳房是否有肿块,并在使用雌二醇贴片时进行定期的乳房X光检查。
在室温下将贴剂存放在远离湿气和热的地方。在准备使用前,将每个贴片保存在袋中。
取下皮肤补丁后,将其对折以使其粘在一起。将折叠好的贴片丢在儿童和宠物无法到达的地方。
如果您忘记更改补丁程序,请记得记住就进行更改,或者等到下一个计划的补丁程序更改为止。不要一次应用两个补丁。
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222,拨打毒药帮助热线。
避免吸烟。使用雌二醇时,它会大大增加您发生血栓,中风或心脏病发作的风险。
葡萄柚可能与雌二醇相互作用,并导致不良副作用。避免使用葡萄柚产品。
避免在贴剂的皮肤上使用乳霜,乳液或粉末,否则它可能不会粘在皮肤上。
如果您有过敏反应迹象,请寻求紧急医疗救助。呼吸困难;脸,嘴唇,舌头或喉咙肿胀。
去除皮肤斑块,如果有以下情况,请立即致电医生:
心脏病发作症状-胸部疼痛或压力,疼痛蔓延到您的下巴或肩膀,恶心,出汗;
血压升高-剧烈头痛,视力模糊,脖子或耳朵敲打,焦虑,流鼻血;
中风的迹象-突然的麻木或虚弱(尤其是在身体的一侧),突然的剧烈头痛,言语不清,视力或平衡问题;
血块的迹象-突然的视力丧失,刺伤胸痛,呼吸急促,咳血,一只或两只腿疼痛或发热;
胃肿胀或压痛;
黄疸(皮肤或眼睛发黄);
异常阴道出血,骨盆疼痛;
乳房肿块
记忆问题,混乱,异常行为;要么
血液中的钙水平高-恶心,呕吐,便秘,口渴或排尿增加,肌肉无力,骨痛,精神不振。
常见的副作用可能包括:
头痛,背痛;
鼻塞,鼻窦疼痛,喉咙痛;
阴道瘙痒或分泌物,经期改变,出血突破;
腹胀,胃痉挛,恶心,呕吐;
乳房疼痛;
戴有贴剂的地方发红或发炎;
稀疏头皮头发;要么
体液retention留(肿胀,体重迅速增加)。
这不是副作用的完整列表,并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生,征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
有时同时使用某些药物并不安全。有些药物可能会影响您服用的其他药物的血药浓度,这可能会增加副作用或使药物的疗效降低。
其他药物可能会影响雌二醇,包括处方药和非处方药,维生素和草药产品。告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。
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注意:本文包含有关雌二醇的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称雌二醇贴剂。
适用于雌二醇:阴道胶囊填充液,阴道乳膏,阴道插剂延长释放,阴道片
其他剂型:
阴道途径(插入,延长释放;乳霜)
雌激素会增加子宫内膜癌的风险;监视阴道异常出血。含或不含孕激素的雌激素均不得用于预防心血管疾病或痴呆。据报道,绝经后妇女(50至79岁)的心肌梗塞,中风,浸润性乳腺癌,肺栓塞和深静脉血栓形成的风险增加。在单独接受雌激素或雌激素与孕激素联合使用的妇女中,也有报道65岁以上的绝经后妇女罹患痴呆症的风险增加。对于其他剂量,组合以及雌激素和孕激素剂型,应假定风险相似。不论是否服用孕激素,都应以最低有效剂量和最短持续时间开具雌激素处方。
阴道路线(插入,扩展发布)
使用无抵抗的雌激素会增加子宫内膜癌的风险,而孕激素的添加会降低子宫内膜增生的风险。如果出现异常阴道出血,请排除恶性肿瘤。不要单独使用雌激素或与孕激素联合使用以预防心血管疾病或痴呆。 50岁或50岁以上女性联合治疗有心血管疾病(即DVT,肺栓塞,中风,心肌梗塞)的风险增加,而65岁或65岁以上雌激素单一治疗或联合治疗的妇女患痴呆症的风险增加。联合疗法也增加了浸润性乳腺癌的风险。处方具有或不含孕激素的雌激素,其最低有效剂量和最短持续时间符合风险和治疗目标。
雌二醇(雌二醇贴剂中的活性成分)及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生,但如果确实发生了,则可能需要医疗护理。
服用雌二醇时,如果有下列任何副作用,请立即咨询医生:
不常见
发病率未知
如果服用雌二醇时出现以下任何过量症状,请立即寻求紧急帮助:
服用过量的症状
可能会发生一些雌二醇的副作用,通常不需要医疗。随着身体对药物的适应,这些副作用可能会在治疗期间消失。另外,您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员,是否持续存在以下不良反应或令人讨厌,或者是否对这些副作用有任何疑问:
比较普遍;普遍上
不常见
发病率未知
适用于雌二醇:复方散剂,肌内溶液,口服片剂,透皮乳液,缓释透皮膜,透皮凝胶,透皮喷雾剂,阴道环
很常见(10%或更多):乳房疼痛(29%)
常见(1%至10%):阴道瘙痒,白带,阴道出血,白带,阴道不适,更年期症状,突破性出血或斑点,痛经,乳房肿胀,月经过多,子宫出血,子宫内膜增生
罕见(0.1%至1%):泌尿系统疾病
稀有(小于0.1%):溢乳
上市后报告:阴道刺激,阴道疼痛,生殖器瘙痒,出血模式改变,骨盆疼痛,乳房压痛,阴道溃疡,子宫肌瘤[参考]
很常见(10%或更多):腹痛(16%),
常见(1%至10%):肠胃胀气,恶心,腹泻
罕见(0.1%至1%):呕吐
上市后报道:腹胀[参考]
非常常见(10%或更多):背痛(11%),关节痛(11%)
常见(1%至10%):腿抽筋[参考]
常见(1%至10%):静脉曲张,心脏症状(例如心)
罕见(0.1%至1%):潮热,高血压,静脉血栓栓塞性疾病
罕见(少于0.1%):动脉高血压
上市后报告:深静脉血栓形成,血压变化[参考]
非常常见(10%或更多):头痛(18%)
罕见(0.1%至1%):眩晕,偏头痛
稀有(小于0.1%):癫痫病加重
上市后报告:偏头痛加重,感觉异常,头晕[Ref]
罕见(0.1%至1%):良性乳腺肿瘤,子宫平滑肌瘤体积增加
上市后报告:子宫内膜癌,乳腺癌[参考]
很常见(10%或更多):疼痛(11%)
常见(1%至10%):水肿
罕见(0.1%至1%):体重增加,乏力
上市后报道:药物无效,血液中雌激素增加,疲劳,遗传性血管性水肿加重[参考]
常见(1%至10%):抑郁
罕见(0.1%至1%):睡眠障碍,神经质,情绪波动
稀有(小于0.1%):性欲变化
上市后报告:阴道痉挛,失眠,焦虑,烦躁[参考]
常见(1%至10%):瘙痒
罕见(0.1%至1%):皮疹
稀有(小于0.1%):皮肤变色,粉刺
上市后报告:荨麻疹,红斑或瘙痒性皮疹,脱发,多汗症,盗汗,接触性皮炎,湿疹[参考]
罕见(0.1%至1%):视觉异常NOS
售后报告:视觉障碍,隐形眼镜不耐受[参考]
罕见(小于0.1%):肝功能检查异常
上市后报告:胆汁性黄疸[参考]
稀有(小于0.1%):葡萄糖不耐症
上市后报告:流体保留[参考]
稀有(小于0.1%):过敏反应(有过敏反应史)
上市后报告:过敏反应,超敏反应[参考]
非常常见(10%或更多):上呼吸道感染(17%)
常见(1%至10%):外阴阴道真菌感染,咽炎,鼻炎,鼻窦炎,生殖器念珠菌病
罕见(0.1%至1%):阴道炎/阴道念珠菌病[Ref]
常见(1%至10%):皮肤刺激(局部凝胶)
上市后报告:申请网站的反应[参考]
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某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
雌二醇透皮系统的粘合面应放在小腹(脐以下)或臀部的清洁干燥区域。雌二醇透皮系统不应应用于乳房。
雌二醇透皮系统应每周更换两次(每3至4天)。
应用程序的站点必须轮换,到特定站点的应用程序之间至少要间隔1周。所选区域不应油腻,损坏或发炎。应避免腰围,因为紧身的衣服可能会擦掉系统。打开包装袋并卸下保护衬套后,应立即使用该系统。应用手掌将系统稳固地按压约10秒钟,以确保与皮肤,尤其是边缘的接触良好。如果某个系统崩溃,则可以重新应用同一系统。如果无法重新应用同一系统,则应将新系统应用于另一个位置。如果女性忘记了申请补丁,则应尽快申请新的补丁。无论哪种情况,都应继续原始治疗计划。服用雌二醇透皮系统妇女的治疗中断可能会增加突破性出血,斑点和症状复发的可能性。
雌激素单独疗法
子宫内膜癌
使用未受雌激素作用的子宫妇女子宫内膜癌的风险增加。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险,子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。应当采取适当的诊断措施,包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样,以排除绝经后妇女,未诊断为持续性或复发性生殖器异常出血的恶性肿瘤[见警告和注意事项(5.2) ] 。
心血管疾病和可能的痴呆
不应单独使用雌激素疗法来预防心血管疾病或痴呆[请参阅警告和注意事项( 5.1、5.3)和临床研究( 14.3、14.4) ] 。
妇女健康倡议(WHI)单独的雌激素亚研究报告,在接受每日口服结合雌激素(CE)治疗的7.1年期间,绝经后妇女(50至79岁)的中风和深静脉血栓形成(DVT)风险增加[0.625 mg ),相对于安慰剂而言[请参阅警告和注意事项(5.1)和临床研究(14.3) ] 。
WHI的仅WHI记忆力研究(WHIMS)的雌激素辅助研究表明,相对于安慰剂,每天接受CE(0.625 mg)单独治疗的5.2岁女性在65岁或以上的绝经后妇女中发生痴呆的风险增加。尚不清楚这一发现是否适用于绝经后的年轻妇女[见警告和注意事项(5.3),在特定人群中使用(8.5)和临床研究(14.4) ] 。
在没有可比数据的情况下,对于其他剂量的CE和其他剂型的雌激素,应假定这些风险相似。
应根据患者的治疗目标和风险,以最低有效剂量和最短持续时间开具雌激素和雌激素的处方。
雌激素加孕激素疗法
心血管疾病和可能的痴呆
不应将雌激素加孕激素疗法用于预防心血管疾病或痴呆[参见警告和注意事项( 5.1,5.3)和临床研究( 14.3,14.4) ] 。
WHI雌激素和孕激素亚研究报告,在接受每日口服CE(0.625 mg)联合治疗的5.6年中,绝经后妇女(50至79岁)的DVT,肺栓塞(PE),中风和心肌梗塞(MI)的风险增加相对于安慰剂使用醋酸甲羟孕酮(MPA)[2.5 mg] [参见警告和注意事项(5.1)和临床研究(14.3) ] 。
根据WHI的WHIMS雌激素和孕激素辅助研究,在每天接受CE(0.625 mg)和MPA(2.5 mg)联合治疗的4年中,65岁或以上的绝经后妇女发生痴呆的风险增加,相对于安慰剂。尚不清楚这一发现是否适用于绝经后的年轻妇女[见警告和注意事项(5.3),在特定人群中使用(8.5)和临床研究(14.4) ] 。
乳腺癌
WHI雌激素加孕激素亚研究还显示出浸润性乳腺癌的风险增加[见警告和注意事项(5.2)和临床研究(14.3) ] 。
在缺乏可比数据的情况下,对于其他剂量的CE和MPA以及雌激素和孕激素的其他组合和剂型,应假定这些风险相似。
应根据患者的治疗目标和风险,以最低有效剂量和最短持续时间开具雌激素和雌激素的处方。
雌二醇透皮系统适用于治疗由于绝经引起的中度至重度血管舒缩症状。
雌二醇透皮系统适用于预防绝经后骨质疏松症。
使用限制
仅为预防绝经后骨质疏松症而开药时,仅应考虑对骨质疏松症风险显着的女性进行治疗,并应谨慎考虑使用非雌激素药物。
通常,当绝经后子宫子宫的妇女服用雌激素时,应考虑使用孕激素以减少子宫内膜癌的风险。没有子宫的女人不需要孕激素。但是,在某些情况下,有子宫内膜异位病史的接受子宫切除术的妇女可能需要孕激素[见警告和注意事项( 5.2,5.14) ] 。
单独使用雌激素或与孕激素联用,应以最低有效剂量,最短持续时间使用,以符合个别女性的治疗目标和风险。
绝经后妇女应根据临床情况定期进行重新评估,以确定是否仍然需要治疗。
每周两次,每天将0.0375 mg雌二醇透皮系统用于皮肤,开始治疗。剂量调整应以临床反应为指导。
应该以与治疗目标相一致的最低有效剂量和最短持续时间开始治疗。尝试逐渐减量或中止用药的间隔应为3到6个月。
每周两次,每天将0.025 mg雌二醇透皮系统用于皮肤,开始治疗。剂量可以根据需要进行调整。
雌二醇透皮系统的粘合面应放在小腹(脐以下)或臀部的清洁干燥区域。雌二醇透皮系统不应应用于乳房。
雌二醇透皮系统应每周更换两次(每3至4天)。
应用程序的站点必须轮换,到特定站点的应用程序之间至少要间隔1周。所选区域不应油腻,损坏或发炎。应避免腰围,因为紧身的衣服可能会擦掉系统。打开包装袋并卸下保护衬套后,应立即使用该系统。应用手掌将系统稳固地按压约10秒钟,以确保与皮肤,尤其是边缘的接触良好。如果某个系统崩溃,则可以重新应用同一系统。如果无法重新应用同一系统,则应将新系统应用于另一个位置。如果女性忘记了申请补丁,则应尽快申请新的补丁。无论哪种情况,都应继续原始治疗计划。服用雌二醇透皮系统妇女的治疗中断可能会增加突破性出血,斑点和症状复发的可能性。
雌二醇透皮系统,USP:0.025 mg /天,0.0375 mg /天,0.05 mg /天,0.075 mg /天和0.1 mg /天。
患有以下任何一种情况的女性均禁止使用雌二醇透皮系统:
据报道,单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道,雌激素加孕激素治疗会增加PE,DVT,中风和MI的风险。如果发生或怀疑其中任何一种,应立即停用接受或不接受孕激素治疗的雌激素。
动脉血管疾病的风险因素(例如,高血压,糖尿病,吸烟,高胆固醇血症和肥胖症)和/或静脉血栓栓塞症(VTE)(例如,VTE的个人病史或家族史,肥胖症和系统性红斑狼疮)应适当管理。
中风
在WHI单独的雌激素亚研究中,与同年龄组接受安慰剂的女性相比,每天接受CE(0.625 mg)的50至79岁女性中有中风的统计学显着性增加(每10,000人中45例与33例相比)妇女年)。风险增加已在第1年得到证实并持续[见临床研究(14.3) ] 。如果发生或怀疑中风,应立即停止单独使用雌激素的治疗。
对50至59岁妇女的亚组分析表明,单独接受CE(0.625 mg)的妇女与接受安慰剂的妇女(每10,000妇女年18例中有21例)相比,中风风险没有增加。 1个
在WHI雌激素和孕激素亚研究中,与接受安慰剂的同一年龄组的女性相比,据报道,接受CE(0.625 mg)加MPA(2.5 mg)的50至79岁女性中风的风险显着增加。每10,000妇女年25) [参见临床研究,(14.3) ] 。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。 1如果发生或怀疑中风,应立即停止雌激素加孕激素治疗。
冠状动脉心脏疾病
在WHI单独的雌激素亚研究中,与安慰剂2相比,单独接受雌激素的妇女对冠心病(CHD)事件(定义为非致命性MI,沉默MI或CHD死亡)没有总体影响[见临床研究(14.3 ) ] 。
对50至59岁女性的亚组分析表明,绝经后不到10年的女性中CHD事件的统计学降低(与安慰剂相比仅CE [0.625 mg] CE)(每10,000女性年中8女性vs 16女性) )。 1个
在WHI雌激素和孕激素亚研究中,与接受安慰剂的妇女相比,每天接受CE(0.625 mg)和MPA(2.5 mg)的女性发生CHD事件的风险在统计学上无显着增加(每10,000妇女年41例,34例) )。 1在第1年证明了相对风险的增加,而在第2年到第5年报告了相对风险降低的趋势[参见临床研究(14.3) ] 。
在患有心血管疾病的绝经后妇女中(n = 2,763,平均年龄为66.7岁),在一项心血管疾病二级预防的对照临床试验(心脏和雌激素/孕激素替代研究; [HERS])中,每日接受CE(0.625)毫克)加上MPA(2.5毫克)对心血管没有益处。在平均4.1年的随访中,CE加MPA的治疗并未降低已确诊为CHD的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中,CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组,但随后几年没有。最初的HERS试验中的2,0221(2,321)名妇女同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年,总计6.8年。 CE + MPA组和HERS,HERS II以及总体上,安慰剂组女性的CHD事件发生率相当。
静脉血栓栓塞
在WHI单独的雌激素亚研究中,与单独使用安慰剂的女性相比,每天接受CE(0.625 mg)的女性增加了VTE(DVT和PE)的风险(每10,000妇女年30相比22),尽管仅增加了风险DVT的比例达到了统计显着性(每10,000个女性年23个vs 15个)。在最初的2年中3证明了VTE风险的增加[见临床研究(14.3) ] 。如果发生或怀疑有VTE,应立即停止单独使用雌激素的治疗。
在WHI雌激素和孕激素亚研究中,与接受安慰剂的妇女相比,每天接受CE(0.625 mg)和MPA(2.5 mg)的妇女发生VTE的统计值显着增加2倍(每10,000妇女年中35人与17人相比) 。 DVT(每10,000妇女年26与13的风险)和PE(每10,000妇女年18与8的风险)的统计学上显着增加。在第一年内就证明了VTE风险的增加,并持续存在[ 4 [见临床研究(14.3) ] 。如果发生或怀疑发生VTE,应立即停止雌激素加孕激素治疗。
如果可行,应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。
子宫内膜癌
据报道,在子宫妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道,未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍,而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明,在不到1年的时间内,与使用雌激素相关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长时间使用有关,在5至10年或更长的时间内,风险增加15至24倍。停止雌激素治疗后,这种风险已持续至少8至15年。
对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施,包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样,以排除绝经后女性,未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。
没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在绝经后雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险,子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。
乳腺癌
提供单独雌激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独CE(0.625 mg)的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中,平均随访7.1年后,每天单独使用CE不会增加浸润性乳腺癌的风险(相对风险[RR] 0.80) 5 [参见临床研究(14.3) ] 。
提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE(0.625 mg)加MPA(2.5 mg)的WHI研究。平均随访5.6年后,雌激素加孕激素亚研究显示,每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。在该子研究中,有26%的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比,浸润性乳腺癌的相对风险为1.24,绝对风险为41例,相对于每10,000妇女年33例。在接受过激素治疗的女性中,CE + MPA与安慰剂相比,浸润性乳腺癌的相对风险为1.86,绝对风险为46,而每10,000女性-年为25例。在未曾使用激素疗法的妇女中,浸润性乳腺癌的相对风险为1.09,相对于安慰剂,CE + MPA的绝对风险为40例,每10,000妇女年中36例。在同一研究中,与安慰剂组相比,CE(0.625 mg)加MPA(2.5 mg)组的浸润性乳腺癌更大,更有可能呈淋巴结阳性,并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见,两组之间无明显差异。其他预后因素,如组织学亚型,等级和激素受体状态在两组之间没有差异[ 6 ] (参见临床研究(14.3) ) 。
与WHI临床试验一致,观察性研究还报道了使用数年后,雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加,而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加,并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线(仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据)。观察性研究还表明,与单纯雌激素疗法相比,雌激素加孕激素疗法的患乳腺癌的风险更大,并且更早出现。但是,这些研究尚未发现在不同的雌激素和孕激素组合,剂量或给药途径之间,患乳腺癌的风险有显着差异。
据报道,单独使用雌激素和雌激素加孕激素会导致乳房X线照片异常增加,需要进一步评估。
所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查,并每月进行一次乳房自我检查。此外,应根据患者年龄,危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。
卵巢癌
WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明,卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访,CE + MPA与安慰剂相比,卵巢癌的相对风险为1.58(95%CI,0.77至3.24)。与安慰剂相比,CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 7
对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现,使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41(95%置信区间[CI] 1.32至1.50);根据暴露持续时间(在癌症诊断之前,使用少于5年[中位数为3年]与大于5年以上[中位数为10年],对风险的估计没有差异)。与当前和近期使用(在癌症诊断前5年内停用)合并使用相关的相对风险为1.37(95%CI为1.27至1.48),单独使用雌激素和雌激素加孕激素产品的风险均显着升高。然而,使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。
在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中,将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE(0.625 mg)或安慰剂。
平均随访5.2年后,仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。单纯使用CE与安慰剂相比,可能患痴呆症的相对风险为1.49(95%CI,0.83至2.66)。单用CE和安慰剂相比,可能发生痴呆的绝对风险为每10,000名妇女-年有37例,而有25例病例[ 8] (请参阅“在特定人群中使用(8.5)和临床研究(14.4) ”) 。
在WHIMS的雌激素加孕激素辅助研究中,将4532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配为每日服用CE(0.625毫克)加MPA(2.5毫克)或安慰剂。
平均随访4年后,CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。 CE + MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为2.05(95%CI,1.21至3.48)。 CE + MPA与安慰剂相比,可能发生痴呆症的绝对风险为45例,而每10,000妇女年22例8 [请参阅特定人群的使用率(8.5)和临床研究(14.4) ] 。
当按照WHIMS方案的计划汇总WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的两个人群的数据时,报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76(95%CI,1.19至2.60)。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行,因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] (请参见“在特定人群中使用(8.5)和临床研究(14.4) ”) 。
据报道,绝经后接受雌激素的妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。
患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症,应停止使用该药物,并采取适当措施降低血清钙水平。
据报道接受雌激素的患者视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力,或突然出现眼球突出,复视或偏头痛,请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变,应永久停用雌激素。
在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明,子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。
但是,与单独使用雌激素相比,将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括增加患乳腺癌的风险。
在少数病例报告中,血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型,随机,安慰剂对照的临床试验中,未观察到雌激素对血压的普遍影响。
在患有高甘油三酸酯血症的女性中,雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关,从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎,请考虑终止治疗。
肝功能受损的患者中雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女,应格外小心,如果复发,应停止用药。
服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白(TBG)水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加,从而将游离的T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素,可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能,以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。
雌激素可能导致一定程度的体液滞留。患有可能受此因素影响的妇女,例如心脏或肾脏功能障碍,在开具雌激素时应仔细观察。
甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗,因为可能发生雌激素引起的低钙血症。
子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中,有几例残留子宫内膜植入物发生恶变。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女,应考虑添加孕激素。
上市后已经报道了在雌二醇透皮系统治疗过程中随时发生过敏反应/类过敏反应的病例,需要紧急医疗处理。已经注意到皮肤(荨麻疹,瘙痒,嘴唇舌舌肿胀)和呼吸道(呼吸困难)或胃肠道(腹部疼痛,呕吐)受累。
在使用雌二醇经皮系统的上市后经验中,发生了涉及眼/眼睑,面部,喉,咽,舌和四肢(手,腿,脚踝和手指)的血管性水肿,伴或不伴荨麻疹,需要医疗干预。如果血管性水肿累及舌头,声门或喉部,则可能发生气道阻塞。在雌二醇透皮系统治疗过程中任何时候出现血管水肿的患者都不应再次接受。
外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。
雌激素治疗可能会加剧哮喘,糖尿病,癫痫,偏头痛,卟啉症,系统性红斑狼疮和肝血管瘤,在有这些情况的女性中应谨慎使用。
尚未显示血清卵泡刺激素(FSH)和雌二醇水平可用于中度至重度血管舒缩症状的治疗。
凝血酶原时间加快,部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快;血小板计数增加;因子II,VII抗原,VIII抗原,VIII凝血活性,IX,X,XII,VII-X复合物,II-VII-X复合物增加;和β-血球蛋白;抗因子Xa和抗凝血酶III水平降低;抗凝血酶III活性降低;纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加;增加纤溶酶原抗原和活性。
甲状腺结合球蛋白(TBG)的增加导致循环总甲状腺激素水平的增加,如蛋白结合碘(PBI),T 4水平(通过色谱柱或放射免疫测定)或T 3水平(通过放射免疫测定)所测量。 T 3树脂的吸收减少,反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。
血清中的其他结合蛋白可能升高,例如皮质类固醇结合球蛋白(CBG),性激素结合球蛋白(SHBG),分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度,例如睾丸激素和雌二醇,可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加(血管紧张素原/肾素底物,α-1-抗胰蛋白酶,铜蓝蛋白)。
血浆高密度脂蛋白(HDL)和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高,低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度降低,甘油三酯水平升高。
葡萄糖耐量受损。
标签上的其他地方讨论了以下严重不良反应:
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
没有使用雌二醇透皮系统进行临床试验。雌二醇透皮系统生物等效于Vivelle®。据报道,Vivelle治疗有以下不良反应:
表1:最频繁报告的不良反应摘要(Vivelle与安慰剂),无论报告频率≥5%的关系如何
维韦勒 0.025毫克/天† | 维韦勒 0.0375毫克/天† | 维韦勒 0.05毫克/天† | 维韦勒 0.075毫克/天† | 维韦勒 0.1毫克/天† | 安慰剂 | |
胃肠道疾病 | ||||||
便秘 | 2(4.3) | 5(3.8) | 4(3.9) | 3(6.5) | 2(1.5) | 4(2.5) |
消化不良 | 4(8.5) | 12(9.2) | 3(2.9) | 2(4.3) | 0 | 10(6.4) |
恶心 | 2(4.3) | 8(6.2) | 4(3.9) | 0 | 7(5.3) | 5(3.2) |
一般疾病和给药部位情况*** | ||||||
流感样疾病 | 3(6.4) | 6(4.6) | 8(7.8) | 0 | 3(2.3) | 10(6.4) |
疼痛NOS * | 0 | 8(6.2) | 0 | 2(4.3) | 7(5.3) | 7(4.5) |
感染和侵扰 | ||||||
流感 | 4(8.5) | 4(3.1) | 6(5.8) | 0 | 10(7.6) | 14(8.9) |
鼻咽炎 | 3(6.4) | 16(12.3) | 10(9.7) | 9(19.6) | 11(8.3) | 24(15.3) |
鼻窦炎NOS * | 4(8.5) | 17(13.1) | 13(12.6) | 3(6.5) | 7(5.3) | 16(10.2) |
上呼吸道感染NOS * | 3(6.4) | 8(6.2) | 11(10.7) | 4(8.7) | 6(4.5) | 9(5.7) |
调查 | ||||||
体重增加 | 4(8.5) | 5(3.8) | 2(1.9) | 2(4.3) | 0 | 3(1.9) |
肌肉骨骼和结缔组织疾病 | ||||||
关节痛 | 0 | 11(8.5) | 4(3.9) | 2(4.3) | 5(3.8) | 9(5.7) |
背疼 | 4(8.5) | 10(7.7) | 9(8.7) | 4(8.7) | 14(10.6) | 10(6.4) |
颈部疼痛 | 3(6.4) | 4(3.1) | 4(3.9) | 0 | 6(4.5) | 2(1.3) |
四肢疼痛 | 0 | 10(7.7) | 7(6.8) | 2(4.3) | 6(4.5) | 9(5.7) |
神经系统疾病 | ||||||
头痛NOS * | 7(14.9) | 35(26.9) | 32(31.1) | 23(50) | 34(25.8) | 37(23.6) |
窦性头痛 | 0 | 12(9.2) | 5(4.9) | 5(10.9) | 2(1.5) | 8(5.1) |
精神病 | ||||||
焦虑NEC ** | 3(6.4) | 5(3.8) | 0 | 0 | 2(1.5) | 4(2.5) |
萧条 | 5(10.6) | 4(3.1) | 7(6.8) | 0 | 4(3) | 6(3.8) |
失眠 | 3(6.4) | 6(4.6) | 4(3.9) | 2(4.3) | 2(1.5) | 9(5.7) |
生殖系统和乳房疾病 | ||||||
乳房压痛 | 8(17) | 10(7.7) | 8(7.8) | 3(6.5) | 17(12.9) | 0 |
痛经 | 0 | 0 | 0 | 3(6.5) | 0 | 0 |
经期出血 | 3(6.4) | 9(6.9) | 6(5.8) | 0 | 14(10.6) | 7(4.5) |
呼吸,胸和纵隔疾病 | ||||||
鼻窦充血 | 0 | 4(3.1) | 3(2.9) | 3(6.5) | 6(4.5) | 7(4.5) |
血管疾病 | ||||||
热水冲洗NOS * | 3(6.4) | 0 | 3(2.9) | 0 | 0 | 6(3.8) |
高血压NOS * | 2(4.3) | 0 | 3(2.9) | 0 | 0 | 2(1.3) |
†表示每个系统每天释放的雌二醇毫克数 * NOS代表未另外指定 ** NEC代表未归类 ***在各治疗组中,有3.2%或更少的患者观察到应用部位红斑和应用部位刺激。 |
在使用雌二醇透皮系统的临床药理学研究中,35%或更少的受试者几乎没有感觉到红斑。没有因刺激而去除透皮系统。三名受试者(2.2%)报告称在穿着雌二醇透皮系统时出现轻度不适(N = 136)。
在批准使用雌二醇透皮系统后,还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的,因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
乳房
乳房增大
心血管的
心,心绞痛不稳定
胃肠道
出血,腹泻
皮肤
应用部位反应,红斑,皮疹,多汗症,瘙痒,荨麻疹
中枢神经系统
头晕,感觉异常,偏头痛,情绪波动,情绪障碍,易怒,神经质
杂
门静脉血栓形成,呼吸困难,不适,疲劳,周围水肿,肌肉痉挛,口腔感觉异常,舌头肿胀,嘴唇红肿,咽水肿
尚未对雌二醇透皮系统进行药物相互作用研究。
体外和体内研究表明,雌激素被细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢。因此,CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂,例如圣约翰草(贯叶连翘)制剂,苯巴比妥,卡马西平和利福平可能降低雌激素的血浆浓度,可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素,克拉霉素,酮康唑,伊曲康唑,利托那韦和葡萄柚汁可能会增加血浆雌激素浓度并可能导致副作用。
怀孕期间不应使用雌二醇透皮系统[见禁忌症(4) ] 。对于在怀孕初期无意中使用雌激素和孕激素作为口服避孕药的妇女所生的孩子,出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。
哺乳期间不应使用雌二醇透皮系统。已显示向哺乳妇女服用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素治疗的妇女的母乳中,已经鉴定出可检测量的雌激素。给哺乳妇女服用雌二醇透皮系统时应格外小心。
儿童未使用雌二醇透皮系统。尚未在儿科人群中进行临床研究。
尚无足够的老年妇女参与利用雌二醇透皮系统的临床研究,以确定超过65岁的女性对雌二醇透皮系统的反应是否与年轻受试者不同。
妇女健康倡议研究
在WHI单独的雌激素亚研究(每天单独使用CE [0.625 mg]与安慰剂相比)中,年龄大于65岁的女性中风的相对危险性更高[参见临床研究(14.3) ] 。
在WHI雌激素加孕激素亚研究(每天使用CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比)中,年龄大于65岁的女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高[请参阅临床研究( 14.3) ] 。
妇女健康倡议记忆研究
在WHIMS的65至79岁绝经后妇女的辅助研究中,与安慰剂相比,接受单独雌激素或雌激素加孕激素的妇女发生痴呆症的风险增加[见警告和注意事项(5.3),以及临床研究( 14.4) ] 。
由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行,因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性8 [请参阅警告和注意事项(5.3)和临床研究(14.3) ] 。
尚未研究肾功能损害对雌二醇透皮系统药代动力学的影响。
尚未研究肝功能损害对雌二醇透皮系统药代动力学的影响。
过量服用雌激素可能会引起恶心,呕吐,乳房胀痛,腹痛,嗜睡和疲劳,女性可能会出现戒断出血。药物过量的治疗包括通过适当的对症治疗,停止雌二醇透皮系统治疗。
雌二醇透皮系统(USP)在多元聚合物粘合剂中包含雌二醇。该系统设计用于在涂抹到完整皮肤上后连续释放雌二醇。
有五种剂量强度的雌二醇透皮系统可提供每天经由皮肤的名义体内雌二醇的释放速率为0.025、0.0375、0.05、0.075或0.1 mg。每个相应的系统的有效表面积分别为1.89、2.83、3.78、5.66或7.55 cm 2,并分别包含0.314、0.470、0.627、0.940或1.253 mg的雌二醇USP。
每单位面积的系统组成相同。
雌二醇USP是白色至几乎白色的粉末,化学上称为estra-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
结构式为
雌二醇的分子式为C 18 H 24 0 2 。分子量是272.39
雌二醇透皮系统USP由三层组成。从可见表面到附着于皮肤的表面,这些层是(1)聚酯和乙烯乙酸乙烯酯共聚物膜(2)含有雌二醇,USP,丙烯酸粘合剂,硅酮粘合剂,油醇,NF,聚维酮, USP和二丙二醇,以及(3)附着在胶粘剂表面的聚酯防粘衬里,在使用该系统之前必须将其除去。
该系统的活性成分是雌二醇,USP。该系统的其余部分在药理上是无效的。
符合USP溶出度测试6。
内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中,但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素,在受体水平上远比其代谢产物雌酮和雌三醇更有效。
在正常骑自行车的成年女性中,雌激素的主要来源是卵巢卵泡,根据月经周期的阶段,其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后,大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化为周围组织中的雌酮而产生的。因此,雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。
雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止,已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。
循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素,促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高浓度。
没有雌二醇透皮系统的药效学数据。
吸收性
在96名健康,不吸烟的绝经后女性在进食条件下进行的单剂量,两用交叉临床研究中,基于雌二醇的暴露量,雌二醇透皮系统(每天0.1 mg)与Vivelle(每天0.1 mg)生物等效(在小腹中单次给药84小时后,AUC 0-84 )和雌二醇峰值浓度(C max )。
雌二醇的药代动力学在一项针对36名健康,非吸烟,绝经后的女性(年龄40至65岁)中进行的单独的开放标签,单中心,随机,单剂量,三项交叉研究中进行了表征。每天以大约0.025 mg,0.05 mg和0.1 mg的名义雌二醇透皮给药的雌二醇透皮系统,在分娩状态下以交叉方式施用于小腹84小时。表2中总结了平均雌二醇药代动力学参数。AUC和C max是每天从0.025mg至0.1mg的剂量比例。
表2:单剂量雌二醇透皮系统给药后,基线未校正雌二醇的平均(SD)血清药代动力学参数(N = 36)
参数 | 0.1毫克/天 | 0.05毫克/天 | 0.025毫克/天 |
AUC 84 (pg·hr / mL) | 5875(1857) | 3057(980) | 1763(600) |
AUC 120 (pg·hr / mL) | 6252(1938) | 3320(1038) | 1979(648) |
最高C(pg / mL) | 117(39.3) | 56.6(17.6) | 30.3(11.1) |
T max (小时) a | 24(8至60) | 24(8至60) | 36(8至84) |
一个中值(最小-最大)
图1显示了三种不同强度下雌二醇透皮系统的未经基线校正的平均雌二醇血清浓度。
图1:单剂量雌二醇透皮系统给药后平均基线未经校正的雌二醇浓度-时间曲线图每天0.1 mg(治疗A),每天0.05 mg(治疗B)和0.025 mg每天(治疗C)(N = 36)
分配
尚未对从人体中的雌二醇透皮系统吸收的雌二醇的组织分布进行具体研究。外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内,并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。雌激素在血液中循环,很大程度上与性激素结合球蛋白(SHBG)和白蛋白结合。
代谢
外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。雌二醇可逆地转化为雌酮,两者都可以转化为雌三醇,这是主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合,胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及在肠中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。在绝经后妇女中,循环中的雌激素有很大一部分以硫酸盐结合物的形式存在,尤其是硫酸雌酮,它可以作为循环储库,形成更多的活性雌激素。
排泄
雌二醇,雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。从生物等效性研究和剂量比例研究中的治疗组计算出的雌二醇平均半衰期值是在雌二醇透皮系统给药后的6.2到7.9小时之间。除去透皮系统后,雌二醇和雌酮的血清浓度在24小时内恢复到基线浓度。
附着力和残留胶
根据来自生物等效性和剂量比例研究的组合数据(包括208个雌二醇透皮系统观察结果),在84个观察组中,大约98%的观察结果的黏附评分为0(即,皮肤黏附率大于或等于90%)。小时磨损期。一名受试者在佩戴期间完全脱离。在这些研究中评估的透皮系统中,约有65%每天使用0.1 mg雌二醇透皮系统(6.6 cm 2的有效表面积)。
除去雌二醇透皮系统后,受试者没有粘合剂残留物(得分为0)或轻度粘合剂残留物(得分为1)。没有受试者有中等的粘合剂残留。在208个雌二醇透皮系统观察结果中,54%的粘合剂残留量少,46%的粘合剂残留量无。
在某些动物物种中长期,连续施用天然和合成雌激素会增加乳腺癌,子宫癌,子宫颈癌,阴道癌,睾丸癌和肝癌的发生频率。
已知共有295种药物与雌二醇贴片(雌二醇)相互作用。
查看雌二醇补丁(雌二醇)与以下药物的相互作用报告。
雌二醇补丁(雌二醇)与酒精/食物有3种相互作用
与雌二醇片(雌二醇)有17种疾病相互作用,包括:
具有高度临床意义。避免组合;互动的风险大于收益。 | |
具有中等临床意义。通常避免组合;仅在特殊情况下使用。 | |
临床意义不大。降低风险;评估风险并考虑使用替代药物,采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
没有可用的互动信息。 |