非诺贝酸的适应症和用法

严重高甘油三酯血症

非诺贝特酸片被指定为饮食的辅助疗法，用于治疗严重的高甘油三酯血症（≥500 mg / dL）。表现出空腹乳糜微粒血症的糖尿病患者改善血糖控制通常可以避免药物干预的需要。

血清甘油三酯> 2000 mg / dL的水平明显升高可能会增加患胰腺炎的风险。非诺贝特治疗降低这种风险的效果尚未得到充分研究。

原发性高胆固醇血症或混合血脂异常

非诺贝特酸片是一种辅助疗法，可减少低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），总胆固醇（Total-C），甘油三酸酯（TG）和载脂蛋白B（Apo B）的升高，并增加原发性高胆固醇血症或混合血脂异常患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

重要使用限制

未显示非诺贝特剂量相当于105 mg非诺贝酸酸片可降低2型糖尿病患者的冠心病发病率和死亡率[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

非诺贝酸的剂量和给药

一般注意事项

可以服用非诺贝特酸片而不考虑进餐。应建议患者整个吞服非诺贝酸片。请勿压碎，溶解或咀嚼药片。

患者在接受非诺贝特酸片之前应接受适当的降脂饮食，并应在使用非诺贝特酸治疗期间继续这种饮食。

血脂异常的初始治疗是针对脂蛋白异常类型的饮食疗法。过多的体重和过量的酒精摄入可能是高甘油三酯血症的重要因素，应在任何药物治疗之前加以解决。体育锻炼可以是重要的辅助措施。

应寻找并充分治疗导致高脂血症的疾病，例如甲状腺功能减退症或糖尿病。雌激素治疗，噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂有时与血浆甘油三酸酯的大量升高有关，尤其是在家族性高甘油三酸酯血症的受试者中。在这种情况下，特定病因药物的中止可消除对高甘油三酯血症的特殊药物治疗的需要。

在初始治疗期间应定期测定血清脂质，以确定最低有效剂量的非诺贝酸片剂。对于治疗两个月后仍无足够反应的患者，应撤消治疗，建议最大剂量为每天105 mg。

如果脂质水平显着低于目标范围，则应考虑减少非诺贝酸片剂的剂量。

严重高甘油三酯血症

初始剂量为每天35到105毫克。剂量应根据患者的反应进行个性化设置，如有必要，应在4至8周的间隔内重复进行血脂测定后进行调整。最大剂量为每日一次105毫克。

原发性高胆固醇血症或混合血脂异常

非诺贝酸片的剂量为每天105毫克。

肾功能受损

对于轻度至中度肾功能不全的患者，应以每天35 mg的剂量开始使用Fenofibric Acid片剂治疗，并且只有在评估该剂量对肾功能和血脂水平的影响后才开始增加。严重肾功能不全的患者应避免使用非诺贝酸片[请参见“在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ”。

老年患者

老年人的剂量应根据肾功能进行选择[参见“在特定人群中使用（8.5）和临床药理学（12.3） ”。

剂型和优势

• 35毫克：白色圆形片。刻有“ AR 787”字样。
• 105毫克：白色，改良椭圆形药片。刻有“ AR 788”字样。

禁忌症

非诺贝酸片禁忌：

• 严重肾功能不全的患者，包括接受透析的患者[参见临床药理学（12.3） ]。
• 患有活动性肝病的患者，包括原发性胆汁性肝硬化和无法解释的持续肝功能异常的患者[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。
• 先前患有胆囊疾病的患者[参见警告和注意事项（5.5） ]。
• 对非诺贝特酸或非诺贝特过敏的患者[请参阅警告和注意事项（5.9） ]。
• 哺乳母亲[参见在特定人群中的使用（8.2） ]。

警告和注意事项

死亡率和冠心病发病率

非诺贝酸片对冠心病的发病率和死亡率以及非心血管疾病的死亡率尚未确定。

《控制糖尿病脂质中心血管风险的措施》（ACCORD脂质）试验是一项随机安慰剂对照研究，研究了5518例2型糖尿病患者接受非诺贝特治疗后的他汀类药物背景治疗。平均随访时间为4。7年。非诺贝特联合他汀类药物联合治疗在主要不良心血管事件（MACE），非致命性心肌梗死，非致命性中风和心血管疾病死亡的复合结果中显示，相对危险度降低了8％，无显着意义。 HR] 0.92，95％CI 0.79–1.08）（p = 0.32），与他汀类单一疗法相比。在性别亚组分析中，接受联合治疗与他汀单药治疗的男性MACE危险比为0.82（95％CI 0.69-0.99），接受联合治疗与他汀单药治疗的女性MACE危险比为1.38（95％CI 0.98–1.94）（互动p = 0.01）。该亚组发现的临床意义尚不清楚。

非诺贝特干预和降低糖尿病事件（FIELD）研究是一项为期5年的随机安慰剂对照研究，研究了9795例接受非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。非诺贝特显示冠心病事件的主要结局相对减少11％（危险比[HR] 0.89，95％CI 0.75-1.05，p = 0.16），次要结局占总结局的显着减少11％心血管疾病事件（HR 0.89 [0.80–0.99]，p = 0.04）。使用非诺贝特分别使总死亡率和冠心病死亡率分别增加11％（HR 1.11 [0.95，1.29]，p = 0.18）和19％（HR 1.19 [0.90，1.57]，p = 0.22），分别不明显。与安慰剂相比。

由于非诺贝特，氯贝贝特和吉非贝齐之间在化学，药理学和临床上的相似性，与其他其他贝特类药物合用的4项大型随机，安慰剂对照临床研究中的不良发现也可能适用于非诺贝特酸。

在冠状动脉药物项目中，一项对使用氯贝贝特治疗5年的患者的心肌梗塞后的一项大型研究表明，氯贝贝特组与安慰剂组的死亡率无差异。但是，两组之间需要手术的胆石症和胆囊炎的发生率存在差异（3.0％vs. 1.8％）。

在世界卫生组织（WHO）进行的一项研究中，对5000名无已知冠状动脉疾病的受试者进行了安慰剂或氯贝特治疗5年，然后再随访一年。与安慰剂组相比，氯贝贝特组在统计学上有较高的年龄校正后全因死亡率（5.70％比3.96％，p <0.01）。死亡率过高是由于非心血管原因（包括恶性肿瘤，胆囊切除术后并发症和胰腺炎）增加了33％。这似乎证实了在冠状动脉药物项目中研究的接受氯贝贝特治疗的患者胆囊疾病的风险更高。

赫尔辛基心脏研究是一项大型（n = 4081）研究，涉及没有冠心病史的中年男性。受试者接受安慰剂或吉非贝齐治疗5年，之后延长开放期3.5年。吉非贝齐随机分组的总死亡率在数值上较高，但未达到统计学显着性（p = 0.19，相对风险的95％置信区间= 0.91-1.64）。尽管吉非贝齐组的癌症死亡趋势更高（p = 0.11），但在两个研究组中，癌症（不包括基底细胞癌）的诊断频率均相等。由于研究规模有限，因此未显示任何原因导致的相对死亡风险与世界卫生组织研究的9年随访数据（相对风险= 1.29）不同。

赫尔辛基心脏研究的二级预防成分是因已知或疑似冠心病而被排除在一级预防研究之外的中年男性。受试者接受吉非贝齐或安慰剂治疗5年。尽管吉非贝齐组心源性死亡的趋势更高，但这在统计学上并不显着（HR 2.2，95％置信区间：0.94-5.05）。

骨骼肌

纤维蛋白会增加肌病的风险，并与横纹肌溶解有关。老年患者和糖尿病，肾衰竭或甲状腺功能低下的患者出现严重肌肉毒性的风险似乎增加。

观察性研究的数据表明，当贝特类药物，特别是吉非贝齐与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）共同使用时，横纹肌溶解的风险会增加。除非避免进一步改变血脂水平，否则可能避免这种组合，除非这种药物组合的风险增加了[见临床药理学（12.3） ]。

任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或肌无力和/或肌酸磷酸激酶水平明显升高的患者都应考虑肌病。

建议患者及时报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧时。报告这些症状的患者应评估CPK水平，如果CPK水平明显升高或怀疑或诊断为肌病/肌炎，则应停止使用非诺贝酸片治疗。

已报道使用甲诺贝特与秋水仙碱并用的女性纤维蛋白治疗肌病，包括横纹肌溶解症，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应谨慎[见药物相互作用（7.4） ]。

肝功能

非诺贝特（以相当于105 mg非诺贝酸的更高剂量给药）与血清转氨酶[AST（SGOT）或ALT（SGPT）]的增加有关。

在10项安慰剂对照试验的汇总分析中，服用非诺贝特的患者中有5.3％的患者ALT升高至正常ALT上限的3倍，而接受安慰剂的患者为1.1％。

在停止治疗后或继续治疗期间进行转氨酶测定时，通常会观察到恢复正常水平。用非诺贝特治疗观察到的转氨酶升高的发生率似乎与剂量有关。在一项为期8周的剂量范围研究中，每天接受相当于35毫克至105毫克非诺贝酸片剂的剂量的患者，ALT或AST升高至正常上限上限的至少三倍的发生率为13％，为0％每天服用等于或少于35毫克非诺贝酸片或安慰剂的人。

据报道，暴露数周至数年后，与非诺贝特治疗相关的肝细胞性，慢性活动性和胆汁淤积性肝炎。在极少数情况下，据报道肝硬化与慢性活动性肝炎有关。

用非诺贝酸片治疗期间应进行基线和定期，定期的肝功能监测，包括ALT（SGPT），如果酶水平持续超过正常极限的三倍，则应停止治疗。

血清肌酐

非诺贝特组患者血清肌酐升高已有报道。非诺贝特停用后，这些升高趋势倾向于恢复至基线。这些观察的临床意义尚不清楚。对于肾功能不全的患者和有肾功能不全风险的患者，例如老年人和糖尿病患者，应考虑进行肾脏监测。

胆石症

非诺贝特酸，非诺贝特，氯贝贝特和吉非贝齐等片剂可能会增加胆固醇排入胆汁，导致胆石症。如果怀疑为胆石症，则应进行胆囊检查。如果发现胆结石，则应停止非诺贝酸片治疗。

香豆素抗凝剂

香豆素类抗凝剂与非诺贝酸片合用时应格外小心。非诺贝酸片剂可能会增强这些药物的抗凝作用，从而延长凝血酶原时间/国际标准化比率（PT / INR）。为防止出血并发症，建议经常监测PT / INR并调整抗凝剂的剂量，直到PT / INR稳定为止[参见药物相互作用（7.1） ]。

胰腺炎

服用非诺贝特的患者有胰腺炎的报道。这种情况可能表示患有严重高甘油三酯血症的患者疗效不佳，直接的药物作用或通过胆道结石或淤泥形成并阻塞胆总管而引起的继发现象。

血液学变化

非诺贝特治疗开始后，患者中血红蛋白，血细胞比容和白细胞减少轻至中度。但是，这些水平在长期给药期间稳定。非诺贝特治疗的个体有血小板减少和粒细胞缺乏症的报道。建议在非诺贝酸片剂给药的前12个月内定期监测红细胞和白细胞计数。

过敏反应

急性超敏反应

已有非诺贝特上市后出现过敏反应和血管性水肿的报道。在某些情况下，反应会危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现急性超敏反应的体征或症状，建议他们立即就医，并停用非诺贝特。

迟发型超敏反应

非诺贝特开始后数天至数周，据报道严重的皮肤不良药物反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合症，毒性表皮坏死溶解，嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。 DRESS的病例与皮肤反应（如皮疹或剥脱性皮炎）以及嗜酸性粒细胞增多，发烧，全身器官受累（肾脏，肝脏或呼吸道）有关。如果怀疑存在SCAR，请停用非诺贝特并适当治疗患者。

静脉血栓栓塞性疾病

在FIELD试验中，非诺贝特组的肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）的发生率高于安慰剂组。在FIELD的9795名患者中，安慰剂组为4900名患者，非诺贝特组为4895名患者。对于DVT，安慰剂组有48个事件（1％），非诺贝特组有67个事件（1％）（p = 0.074）；对于PE，安慰剂组发生32例（0.7％），非诺贝特组发生53例（1％）（p = 0.022）。

在冠心病药物项目中，与安慰剂组相比，氯贝贝特组发生明确或怀疑的致命或非致命性肺栓塞或血栓性静脉炎的比例高于安慰剂组（5.2％vs. 3.3％，五年； p <0.01）。

高密度脂蛋白胆固醇水平的反常下降

上市后和临床试验报告显示，在开始使用贝贝特治疗的糖尿病和非糖尿病患者中，HDL胆固醇水平严重降低（低至2 mg / dL）。 HDL-C的降低反映出载脂蛋白A1的降低。据报道，这种减少发生在开始贝特类药物治疗后2周至数年之内。 HDL-C水平一直保持低下，直到停止纤维蛋白治疗为止。停用贝特类药物治疗的反应迅速而持续。 HDL-C降低的临床意义尚不清楚。建议在开始贝特类药物治疗后的头几个月内检查HDL-C水平。如果检测到严重降低的HDL-C水平，则应撤消贝特类药物治疗，并监测HDL-C水平，直到其恢复到基线水平，并且不应重新开始贝特类药物治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

表1列出了在双盲，安慰剂对照试验中2％或更多接受非诺贝特治疗（且大于安慰剂）的患者的不良反应。不良反应导致5％非诺贝特治疗患者和3％安慰剂治疗患者中止治疗。肝功能检查增加是最常见的事件，在双盲试验中导致1.6％的患者停用非诺贝特治疗。

在对照试验中，非诺贝特和安慰剂患者的荨麻疹分别为1.1％和0％，皮疹分别为1.4％和0.8％。

上市后经验

在非诺贝特批准后使用期间已确定以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自人数不定的人群，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：肌痛，横纹肌溶解，胰腺炎，肌肉痉挛，急性肾衰竭，肝炎，肝硬化，贫血，头痛，关节痛，血红蛋白减少，血细胞比容减少，白细胞减少，乏力，HDL-胆固醇水平严重下降和间质性肺疾病。引发后几天到几个月发生光敏反应；在某些情况下，患者报告先前对酮洛芬有光敏反应。

药物相互作用

香豆素抗凝剂

随着PT / INR的延长，已经观察到香豆素型抗凝作用的增强。香豆素类抗凝剂与非诺贝特酸片合用时应格外小心。应降低抗凝剂的剂量，以将凝血酶原时间/ INR维持在所需水平，以防止出血并发症。建议经常确定凝血酶原时间/ INR，直到明确确定凝血酶原时间/ INR稳定为止[见警告和注意事项（5.6） ]。

胆汁酸结合树脂

由于胆汁酸结合树脂可能会与其他同时给药的药物结合，因此患者应在服用胆汁酸结合树脂之前至少1小时或之后4至6小时服用非诺贝酸片剂，以免阻碍其吸收。

免疫抑制剂

诸如环孢霉素和他克莫司之类的免疫抑制剂会产生肾毒性，肌酐清除率降低，血清肌酐升高，并且由于肾脏排泄是包括非诺贝酸片在内的贝特类药物的主要清除途径，因此存在相互作用会导致病情恶化的风险。肾功能应认真考虑将非诺贝酸片剂与免疫抑制剂和其他潜在的肾毒性药物一起使用的益处和风险，并监测最低有效剂量并监测肾功能。

秋水仙碱

已报道将女性纤维蛋白与秋水仙碱并用时，包括横纹肌溶解症在内的肌病病例，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应格外小心。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用非诺贝特的可用数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，在大鼠和兔子中口服非诺贝特的剂量小于或等于每日推荐最大临床剂量135 mg（基于体表面积，mg / mg），未观察到胚胎-胎儿毒性的证据。 m 2 ）。在有母体毒性的情况下，较高剂量会产生不利的生殖结果（见数据）。仅在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用非诺贝酸片剂。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在器官形成期间，从妊娠第6-15天开始口服给予日粮14、127和361 mg / kg / day的怀孕大鼠，在14 mg / kg / day时未观察到不利的发育发现（少于临床暴露量）根据人体表面积比较，建议的最大人类剂量[MRHD]每天为300毫克非诺贝特，相当于每天135毫克）。在具有母体毒性的剂量（361 mg / kg /天，相当于MRHD的临床暴露量的12倍）下观察到胎儿骨骼畸形增加，从而显着抑制了母体体重增加。

在器官发生期间，从妊娠第6-18天开始给予管饲剂量分别为15、150和300 mg / kg / day的怀孕兔子，并允许分娩，在15 mg / kg / day时未观察到不利的发育发现（a根据体表面积比较，估算接近MRHD临床暴露的剂量）。观察到以母体毒性剂量（≥150 mg / kg /天，相当于MRHD临床暴露量的≥10倍）抑制了产妇体重增加。

在从妊娠第15天到哺乳第21天（断奶）每天口服饮食剂量分别为15、75和300 mg / kg /天的怀孕大鼠中，在15 mg / kg /天（低于临床暴露量）下未观察到不利的发育影响尽管有母体毒性（体重增加减少），但仍基于MRHD进行了比较。在存在母体毒性（体重增加减少）的情况下，观察到植入后损失≥75 mg / kg /天（≥MRHD临床暴露的2倍）。观察到以300 mg / kg /天的速度降低了幼崽的存活率（是MRHD临床暴露量的10倍），这与孕产妇体重增加减少/孕产妇忽视有关。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中非诺贝特的存在，该药物对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的可用信息。非诺贝特存在于大鼠的乳汁中，因此很可能存在于人乳中。由于母乳喂养的婴儿有可能发生严重的不良反应，例如破坏婴儿的脂质代谢，因此在使用非诺贝酸片治疗期间以及最终剂量后的5天内，妇女不应进行母乳喂养[见禁忌症（4） ]。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

非诺贝酸片剂基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。非诺贝酸的暴露不受年龄的影响。

由于老年患者肾功能损害的发生率较高，因此应根据肾功能选择老年患者的剂量[参见剂量和用法（2.5）和临床药理学（12.3） ]。肾功能正常的老年患者无需调整剂量。考虑监测服用非诺贝特酸片的老年患者的肾功能。

肾功能不全

患有严重肾功能不全的患者应避免使用非诺贝酸片[见禁忌症（4） ]。轻度至中度肾功能不全的患者需要减少剂量[见剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3） ]。建议监测肾功能不全患者的肾功能。

肝功能不全

未对肝功能不全患者使用非诺贝酸片进行评估[见禁忌症（4） ]。

过量

非诺贝特酸片对过量用药没有特殊的治疗方法。指示患者的一般支持治疗，包括监测生命体征和观察临床状况，以防发生过量。如果有适应症，应通过呕吐或洗胃消除未吸收的药物。应遵守通常的预防措施以维持呼吸道。由于非诺贝酸与血浆蛋白高度结合，因此不应考虑进行血液透析。

非诺贝酸描述

非诺贝酸是一种脂质调节剂，可作为片剂用于口服。每片含35 mg或105 mg非诺贝酸。非诺贝酸的化学名称为2- [4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基] -2-甲基丙酸，具有以下结构式：

非诺贝酸是一种白色至几乎白色的结晶性粉末，在正常条件下稳定，熔点为179 – 183°C。它的经验公式为C 17 H 15 ClO 4 ，分子量为318.75。非诺贝酸不溶于水；在缓冲介质中，其溶解度随pH的增加而增加。

非活性成分：每片含有共聚维酮，交聚维酮，硬脂酸镁和微晶纤维素。

非诺贝酸-临床药理学

作用机理

非诺贝酸片剂的活性部分是非诺贝酸。通过口服非诺贝特已经广泛研究了非诺贝酸在动物和人类中的药理作用。

在临床实践中看到非诺贝特酸的脂质修饰效果已通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的体内活化说明在转基因小鼠并在体外在人肝细胞培养物。通过这种机制，非诺贝酸通过激活脂蛋白脂肪酶并减少载脂蛋白C-III（脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂）来增加脂解作用，并从血浆中消除富含甘油三酸酯的颗粒。 TG的降低导致LDL的大小和组成发生变化，从小的致密颗粒变为大的浮力颗粒。这些较大的颗粒对胆固醇受体具有更大的亲和力，并迅速分解代谢。 PPARα的活化还诱导脱辅基蛋白AI，A-II和HDL-胆固醇的合成增加。

非诺贝特还可以通过增加尿酸的排泄量来降低高尿酸血症患者和正常人的血清尿酸水平。

药效学

各种临床研究表明，总C，LDL-C和apo B（一种LDL膜复合物）水平升高与人类动脉粥样硬化有关。同样，HDL-C及其转运复合体载脂蛋白A（载脂蛋白AI和载脂蛋白AII）水平降低与动脉粥样硬化的发展有关。流行病学调查已经确定，心血管疾病的发病率和死亡率直接随总C，LDL-C和TG的水平而变化，而与HDL-C的水平成反比。尚未确定升高HDL-C或降低甘油三酸酯（TG）对心血管疾病发病率和死亡率的独立影响。

非诺贝特的活性代谢产物非诺贝特酸可降低治疗患者的总胆固醇，LDL胆固醇，载脂蛋白B，总甘油三酸酯和富含甘油三酸酯的脂蛋白（VLDL）。另外，用非诺贝特治疗导致高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白apo AI和apo AII增加。

药代动力学

吸收性

非诺贝酸片剂的绝对生物利用度尚未确定，因为该化合物实际上不溶于适合注射的水性介质。在健康志愿者中口服非诺贝特酸片剂后，非诺贝特酸的血浆中值峰值出现在给药后约2.5小时。服用3×35 mg非诺贝酸片剂后的暴露与1×105 mg非诺贝酸片剂相当。

一项涉及在空腹条件下高脂饮食下向健康志愿者服用非诺贝特酸片的食品效果研究表明， Cmax降低了约35％，而AUC保持不变。这种减少的暴露在临床上不被认为是重要的，因此可以服用非诺贝酸片而不考虑进餐。

的程度和105克毫克非诺贝特酸的片剂给药后非诺贝特酸的吸收率等效于那些在禁食条件下145个毫克非诺贝特片剂（诺贝特®）之后施用。

分配

非诺贝特多次给药后，非诺贝特酸在9天内达到稳态。血浆中非诺贝酸的血浆浓度比单次给药后的血浆浓度略高一倍。正常和高脂血症受试者的血清蛋白结合率约为99％。

代谢

非诺贝酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后从尿中排泄。少量的原纤维酸在羰基部分还原为苯甲醇代谢物，然后与葡萄糖醛酸偶联并排泄到尿液中。

体外和体内代谢数据表明，非诺贝酸在很大程度上未经历氧化代谢（例如细胞色素P450）。 CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4酶在非诺贝酸的代谢中不起作用。

消除

吸收后，非诺贝酸被淘汰，其半衰期约为20小时，允许每天一次给药。

特定人群

老年病学：在五名77至87岁的老年志愿者中，单次口服非诺贝特后非诺贝酸的口服清除率为1.2升/小时，而年轻人为1.1升/小时。这表明等剂量的非诺贝酸片剂可用于肾功能正常的老年患者，而不会增加药物或代谢物的积累[见在特定人群中使用（8.5）和剂量和给药方法（2.5） ]。

儿科：尚未在儿童人群中研究非诺贝酸片剂的药代动力学。

性别：非诺贝特在男性和女性之间均未观察到药代动力学差异。

种族：种族对非诺贝酸的药代动力学的影响尚未研究，但是非诺贝酸不被已知具有种族间变异性的酶代谢。

肾功能不全：对轻，中度和重度肾功能不全的患者检查了非诺贝酸的药代动力学。与健康受试者相比，患有严重肾功能不全（肾小球滤过率[eGFR] <30 mL / min / 1.73m 2 ）的患者在慢性给药过程中非诺贝酸的暴露量增加了2.7倍，并且非诺贝酸的积累量增加。与健康受试者相比，轻至中度（eGFR 30 – 59 mL / min / 1.73m 2 ）肾功能不全的患者具有相似的暴露水平，但非诺贝酸的半衰期有所增加。基于这些发现，对于严重肾功能不全的患者，应避免使用非诺贝酸片剂，对于轻度至中度肾功能不全的患者，应减少剂量。

肝功能不全：未对肝功能不全患者进行非诺贝酸的药代动力学研究。

药物相互作用：使用人肝微粒体的体外研究表明，非诺贝特和非诺贝酸不是细胞色素（CYP）P450亚型CYP3A4，CYP2D6，CYP2E1或CYP1A2的抑制剂。它们是CYP2C8，CYP2C19和CYP2A6的弱抑制剂，在治疗浓度下是CYP2C9的轻度至中度抑制剂。

表2描述了共同给药药物对非诺贝酸全身暴露的影响。表3描述了联用非诺贝酸对其他药物暴露的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

已经在非诺贝特大鼠中进行了两项饮食致癌性研究。在第一个为期24个月的研究中，以10、45和200 mg / kg /天的剂量给Wistar大鼠服用非诺贝特，相当于每日最大推荐人剂量（MRHD）300毫克非诺贝特的0.3、1、6倍。根据身体表面积比较，每天服用105毫克非诺贝酸片。以200 mg / kg / day的剂量（是MRHD的6倍），男女肝癌的发生率均显着增加。男性的MRHD是MRHD的1倍和6倍，胰腺癌的统计学显着增加。在男性的MRHD的6倍处，观察到胰腺腺瘤和睾丸间质良性细胞瘤增加。在另一只大鼠（Sprague-Dawley）菌株中进行的第二项24个月大鼠致癌性研究中，剂量为10和60 mg / kg /天（是MRHD的0.3和2倍）使胰腺腺泡腺瘤的发生率显着增加。男性和男性的睾丸间质细胞瘤发病率是MRHD的2倍。

在大鼠中进行了117周的致癌性研究，比较了三种药物：非诺贝特10和60 mg / kg /天（根据体表面积比较，是MRHD的0.3和2倍），氯贝贝特（400 mg / kg /天； 2倍）人剂量）和吉非贝齐（250 mg / kg /天；是人剂量的2倍，基于mg / m 2表面积）。非诺贝特增加了男女的胰腺腺泡腺瘤。氯贝贝特在男性中增加肝细胞癌和胰腺腺泡腺瘤，在女性中增加肝癌性结节。吉非贝齐增加男性和女性的肝肿瘤结节，而所有三种药物均增加男性的睾丸间质细胞瘤。

在一项对CF-1小鼠进行的为期21个月的研究中，非诺贝特10、45和200 mg / kg /天（基于体表面积比较，约为MRHD的0.2、1、3倍）显着增加了两种是MRHD的3倍。在第二个为期10个月，60毫克和200毫克/千克/天的18个月研究中，非诺贝特以MRHD的3倍显着增加了雄性小鼠的肝癌和雌性小鼠的肝腺瘤。

电子显微镜研究表明非诺贝特对大鼠给药后过氧化物酶体增殖。尚未进行足够的研究以测试人类中的过氧化物酶体增殖，但是当在同一个体中对肝活检进行比较时，在用纤维状其他成员治疗后，人类中的过氧化物酶体形态和数量发生了变化。

非诺贝特已在以下测试中证明没有诱变潜力：原代大鼠肝细胞中的Ames，小鼠淋巴瘤，染色体畸变和计划外的DNA合成。

在生育力研究中，大鼠口服非诺贝特饮食，雄性在交配前61天接受治疗，雌性在交配前15天接受断奶，这对高达300 mg / kg / day剂量的生育力没有不利影响（10倍剂量）。 MRHD，基于身体表面积比较）。

临床研究

严重高甘油三酯血症

在两项针对147名高甘油三酸酯血症患者的随机，双盲，安慰剂对照临床试验中研究了非诺贝特对血清甘油三酸酯的影响。根据方案对患者进行了八周的治疗，区别仅在于一个方案进入基线甘油三酯（TG）水平为500至1500 mg / dL，另一组TG水平为350至500 mg / dL的患者。

在患有高甘油三酸酯血症和正常胆固醇血症的患者中，无论是否患有高乳脂血症，均以相当于105 mg非诺贝特酸片剂量的非诺贝特治疗可主要降低极低密度脂蛋白（VLDL）甘油三酸酯和VLDL胆固醇。用升高的甘油三酸酯治疗一些通常会导致低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增加（参见表4 ）。

表4.非诺贝特对重度高甘油三酯血症患者的影响

* = p <0.05 vs.安慰剂
研究1	安慰剂				非诺贝特
基线TG水平350至499 mg / dL	ñ	基线（平均值）	端点（平均值）	变化百分比（平均值）	ñ	基线（平均值）	端点（平均值）	变化百分比（平均值）
甘油三酸酯	28	449	450	-0.5	27	432	223	-46.2 *
VLDL甘油三酸酯	19	367	350	2.7	19	350	178	-44.1 *
总胆固醇	28	255	261	2.8	27	252	227	-9.1 *
高密度脂蛋白胆固醇	28	35	36	4	27	34	40	19.6 *
低密度脂蛋白胆固醇	28	120	129	12	27	128	137	14.5
VLDL胆固醇	27	99	99	5.8	27	92	46	-44.7 *
研究2	安慰剂				非诺贝特
基线TG水平500至1500 mg / dL	ñ	基线（平均值）	端点（平均值）	％ C 药物相互作用（69） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（7） 已知总共有69种药物与非诺贝特酸相互作用。 17种主要药物相互作用 52种中等程度的药物相互作用 在数据库中显示所有可能与非诺贝特酸相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称以检查与非诺贝特酸的相互作用。 最常检查的互动 查看非诺贝特酸与以下药物的相互作用报告。 Aspir 81（阿司匹林） 阿司匹林低强度（阿司匹林） 阿托伐他汀 辅酶Q10（泛醌） Crestor（瑞舒伐他汀） 非诺贝特 鱼油（omega-3多不饱和脂肪酸） 葡萄柚 Invokana（canagliflozin） Januvia（西他列汀） Lovaza（omega-3多不饱和脂肪酸） 抒情诗（普瑞巴林） 美托洛尔琥珀酸酯ER（美托洛尔） 酒石酸美托洛尔（美托洛尔） Nexium（艾美拉唑） Norco（对乙酰氨基酚/氢可酮） 罗苏伐他汀 辛伐他汀 拟甲状腺素（左甲状腺素） 瓦塞帕（二十头形） 维生素B12（氰钴胺） 维生素C（抗坏血酸） 维生素D3（胆钙化固醇） Xanax（阿普唑仑） Zetia（ezetimibe） 非纤维酸酒精/食物的相互作用 非诺贝特酸与酒精/食物有1种相互作用 非纤维酸疾病的相互作用 与非诺贝特酸有7种疾病相互作用，包括： 胆汁性肝硬化 胆石症 高密度脂蛋白胆固醇 肝病 肾功能不全 横纹肌溶解 血液学改变 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 Zetia 阿托伐他汀 辛伐他汀 非诺贝特 罗苏伐他汀 立普妥 克里斯托 瓦塞帕 鱼油 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 紧急通用手术的抗凝治疗 健康志愿者中FX-5A的安全性，耐受性，药代动力学和药效学 阿托伐他汀如何影响肠道菌群和代谢组学？ 前瞻性研究抗性高血压中原发性醛固酮主义（准备） 遗传途径导致脂肪肝和动脉粥样异常血症（Varkin） FES改善CP（CP FES步行）的蹲伏步态 招聘操作对功能剩余容量的影响 低剂量ticagrelor对稳定冠状动脉疾病患者（扭曲）患者血小板功能测试的影响 快速，半自动化的混合成像平台的开发和验证，以评估冠状动脉粥样硬化斑块形态，内皮剪切应力和动脉炎症：主要研究证明（有效PET-CT）（有效PET-CT） 中风卡长期随访