适应症和用途

严重高甘油三酯血症的治疗

非诺贝特酸缓释胶囊被指定为减肥的辅助疗法，以减轻严重高甘油三酯血症患者的甘油三酸酯（TG）。表现出空腹乳糜血症的糖尿病患者改善血糖控制通常可以避免药物干预的需要。血清甘油三酸酯水平明显升高（例如，> 2,000 mg / dL）可能会增加发生胰腺炎的风险。非诺贝特酸缓释胶囊疗法对降低这种风险的作用尚未得到充分研究。

原发性高胆固醇血症或混合血脂异常的治疗

非诺贝特酸缓释胶囊可作为饮食的辅助疗法，以降低高密度的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），总胆固醇（Total-C），甘油三酸酯（TG）和载脂蛋白B（Apo B），以及增加原发性高胆固醇血症或混合血脂异常患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

使用限制

在2例2型糖尿病患者的大型随机对照试验中，非诺贝特剂量相当于135毫克非诺贝特酸缓释胶囊并没有降低冠心病的发病率和死亡率[参见警告和注意事项（5.1）] 。

治疗的一般注意事项

在开始使用非诺贝特酸缓释胶囊治疗之前，应进行实验室研究以确定脂质水平异常。

应采取一切合理的措施，以非药物方法控制血脂，包括适当的饮食，运动，肥胖患者的体重减轻以及控制可能导致血脂异常的任何医学问题，例如糖尿病和甲状腺功能减退。如果可能的话，已知会加剧高甘油三酯血症的药物（β受体阻滞剂，噻嗪类，雌激素类）应停止使用或更改，在考虑使用降低甘油三酯的药物治疗之前，应解决过量饮酒的问题。如果决定使用改变脂质的药物，应告知患者这不会降低坚持饮食的重要性。

对于乳糜微粒和血浆甘油三酸酯升高但VLDL水平正常的患者，不建议药物治疗。

剂量和给药

一般注意事项

患者在接受非诺贝特酸缓释胶囊之前应接受适当的降脂饮食，并且在治疗期间应继续这种饮食。非诺贝特酸缓释胶囊可以不考虑进餐而服用。应建议患者整个吞服非诺贝酸缓释胶囊。请勿打开，压碎，溶解或咀嚼胶囊。血清脂质应定期监测。

严重高甘油三酯血症

非诺贝特酸缓释胶囊的初始剂量为每天45毫克至135毫克。剂量应根据患者的反应进行个性化设置，如有必要，应在4至8周的间隔内重复进行血脂测定后进行调整。最大剂量为135毫克，每天一次。

原发性高胆固醇血症或混合血脂异常

非诺贝特酸缓释胶囊的剂量为每日一次135毫克。

肾功能受损

对于轻度至中度肾功能不全的患者，应以45 mg的剂量开始使用非诺贝特酸缓释胶囊治疗，并应在评估该剂量对肾功能和血脂水平的影响后再增加使用。对于肾功能严重受损的患者，应避免使用非诺贝特酸缓释胶囊[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3）] 。

老年患者

老年人的剂量应根据肾功能进行选择[见特定人群使用（8.5）] 。

剂量形式和强度

• 45毫克胶囊，带有橙色不透明瓶盖/黄色不透明主体尺寸的“ 3”硬明胶胶囊，瓶盖上刻有“ CFB”，黑色墨水上刻有“ 45”，并填充有白色至灰白色的圆形迷你小片。
• 135毫克胶囊，带有蓝色不透明瓶盖/黄色不透明主体尺寸“ 0”硬明胶胶囊，瓶盖上刻有“ CFB”，黑色墨水上刻有“ 135”，并填充有白色至灰白色的圆柱形迷你小片剂。

禁忌症

非诺贝酸缓释胶囊禁忌：

• 严重肾功能不全的患者，包括接受透析的患者[参见临床药理学（12.3）]。
• 患有活动性肝病的患者，包括原发性胆汁性肝硬化和无法解释的持续肝功能异常的患者[请参阅警告和注意事项（5.3）]。
• 先前患有胆囊疾病的患者[见警告和注意事项（5.5）]。
• 哺乳母亲[见特定人群的使用（8.2）]。
• 对非诺贝特酸或非诺贝特过敏的患者[见警告和注意事项（5.9）]。

警告和注意事项

死亡率和冠心病发病率

非诺贝特酸缓释胶囊对冠心病的发病率和死亡率以及非心血管死亡率的影响尚未确定。由于非诺贝特酸缓释胶囊与非诺贝特，氯贝贝特和吉非贝齐的相似性，以下有关这些贝特类药物的大型随机，安慰剂对照临床研究中的发现也可能适用于非诺贝特酸缓释胶囊。

《控制糖尿病脂质中心血管风险的措施》（ACCORD脂质）试验是一项随机安慰剂对照研究，研究了5518例2型糖尿病患者接受非诺贝特治疗后的他汀类药物背景治疗。平均随访时间为4。7年。非诺贝特联合他汀类药物联合治疗在主要不良心血管事件（MACE），非致命性心肌梗死，非致命性中风和心血管疾病死亡的综合结果中显示，相对危险度降低了8％，无显着意义（危险比[ HR] 0.92，95％CI 0.79-1.08）（p = 0.32），与他汀类单一疗法相比。在性别亚组分析中，接受联合治疗与他汀单药治疗的男性MACE危险比为0.82（95％CI 0.69-0.99），接受联合治疗与他汀单药治疗的女性MACE危险比为1.38（95％CI 0.98-1.94）（相互作用p = 0.01）。该亚组发现的临床意义尚不清楚。

非诺贝特干预和降低糖尿病事件（FIELD）研究是一项为期5年的随机安慰剂对照研究，研究了9795名接受非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。非诺贝特显示冠心病事件的主要结局相对减少11％（危险比[HR] 0.89，95％CI 0.75-1.05，p = 0.16），而次要结局显着减少11％心血管疾病事件（HR 0.89 [0.80-0.99]，p = 0.04）。使用非诺贝特分别使总死亡率和冠心病死亡率分别显着增加11％（HR 1.11 [0.95，1.29]，p = 0.18）和19％（HR 1.19 [0.90，1.57]，p = 0.22）。与安慰剂相比。

在一项冠心病药物项目中，一项使用氯贝特治疗5年的心肌梗死后患者的大型研究表明，氯贝特组与安慰剂组之间的死亡率无差异。但是，两组之间需要手术的胆石症和胆囊炎的发生率存在差异（3.0％vs. 1.8％）。

在世界卫生组织（WHO）进行的一项研究中，对5000名无已知冠状动脉疾病的受试者进行了安慰剂或氯贝特治疗5年，然后再随访一年。与安慰剂组相比，氯贝贝特组的经年龄校正的全因死亡率具有统计学意义（5.70％比3.96％，p = <0.01）。死亡率过高是由于非心血管原因（包括恶性肿瘤，胆囊切除术后并发症和胰腺炎）增加了33％。这似乎证实了在冠状动脉药物项目中研究的接受氯贝贝特治疗的患者胆囊疾病的风险更高。

赫尔辛基心脏研究是一项大型（N = 4081）研究，涉及没有冠心病史的中年男性。受试者接受安慰剂或吉非贝齐治疗5年，之后延长开放期3.5年。吉非贝齐随机分组的总死亡率在数值上较高，但未达到统计学显着性（p = 0.19，相对风险G：P的95％置信区间G = P = 0.91-1.64）。尽管吉非贝齐组的癌症死亡趋势更高（p = 0.11），但在两个研究组中，癌症（不包括基底细胞癌）的诊断频率均相等。由于研究规模有限，因此未显示任何原因导致的相对死亡风险与WHO研究的9年随访数据中的相对风险没有差异（RR = 1.29）。赫尔辛基心脏研究的二级预防成分是因已知或疑似冠心病而被排除在一级预防研究之外的中年男性。受试者接受吉非贝齐或安慰剂治疗5年。尽管吉非贝齐组的心源性死亡趋势更高，但这在统计学上并不显着（危险比2.2，95％置信区间：0.94-5.05）。

骨骼肌

纤维蛋白会增加肌炎或肌病的风险，并与横纹肌溶解有关。老年患者和糖尿病，肾衰竭或甲状腺功能低下的患者出现严重肌肉毒性的风险似乎增加。

任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或肌无力和/或CPK水平明显升高的患者都应考虑肌病。患者应及时报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧时。报告这些症状的患者应评估CPK水平，如果发生了显着升高的CPK水平或怀疑或确诊了肌病或肌炎，应停用非诺贝特酸缓释胶囊。

观察性研究的数据表明，将贝特类药物与他汀类药物合用时，横纹肌溶解的风险会增加。

已报道将女性纤维蛋白与秋水仙碱并用时，包括横纹肌溶解症在内的肌病病例，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应谨慎[见药物相互作用（7.4）] 。

肝功能

每天一次的非诺贝特酸缓释胶囊135 mg的剂量与血清转氨酶[AST（SGOT）或ALT（SGPT）]的增加有关。在一项针对非诺贝特酸缓释胶囊的三项为期12周的双盲，对照双盲对照研究的汇总分析中，ALT和AST连续两次升高至正常上限的3倍以上，分别为1.9％和0.2％，分别接受非诺贝特酸缓释胶囊和其他脂质改变药物的患者。 ALT和/或AST的升高并未伴随胆红素的升高或碱性磷酸酶的临床显着升高。

在10项非诺贝特安慰剂对照试验的汇总分析中，服用非诺贝特的患者中5.3％的患者ALT升高至正常ALT上限的3倍，而接受安慰剂的患者为1.1％。用非诺贝特治疗观察到的转氨酶升高的发生率可能与剂量有关。在一项为期8周的非诺贝特治疗高甘油三酯血症的剂量范围研究中，接受等效剂量为90 mg至135 mg非诺贝特酸缓释胶囊一次的患者，ALT或AST升高≥正常上限上限的3倍的发生率为13％每天服用一次，相当于每天一次或少于45毫克非诺贝特酸缓释胶囊或安慰剂的剂量为0％。据报道，暴露数周至数年后，使用非诺贝特治疗可观察到肝细胞性，慢性活动性和胆汁淤积性肝炎。在极少数情况下，据报道肝硬化与慢性活动性肝炎有关。

非诺贝特酸缓释胶囊治疗期间应进行基线和常规肝功能监测，包括血清ALT（SGPT），如果酶水平持续超过正常上限的3倍，则应停止治疗。

血清肌酐

据报道，接受非诺贝特酸缓释胶囊的患者以及接受非诺贝特的患者血清肌酐可逆性升高。在对非诺贝特酸缓释胶囊进行的三项为期12周，双盲，对照的三项双盲对照研究的汇总分析中，使用非诺贝特酸缓释胶囊治疗且无其他脂质的患者中肌酐增加至> 2 mg / dL改变药物。血清肌酐的升高通常随时间稳定，没有证据表明长期治疗后血清肌酐会持续增加，并且在停药后往往会恢复到基线水平。这些观察的临床意义尚不清楚。建议服用非诺贝特酸缓释胶囊监测肾功能不全患者的肾功能。对于有肾功能不全风险的患者，例如老年人和糖尿病患者，应考虑进行肾脏监测。

胆石症

非诺贝特酸缓释胶囊（如非诺贝特，氯贝贝特和吉非贝齐）可能会增加胆固醇向胆汁的排泄，可能导致胆石症。如果怀疑为胆石症，则应进行胆囊检查。如果发现胆结石，应停止非诺贝酸缓释胶囊治疗。

香豆素抗凝剂

非诺贝特酸缓释胶囊与口服香豆素抗凝剂同时使用时应格外小心。非诺贝酸延迟释放胶囊可能会增强这些药物的抗凝作用，从而延长凝血酶原时间/国际标准化比率（PT / INR）。建议经常监测PT / INR并调整口服抗凝剂的剂量，直到PT / INR稳定为止，以防止出血并发症[见药物相互作用（7.1）] 。

胰腺炎

据报道，服用贝非特类药物（包括非诺贝特酸缓释胶囊）的患者患有胰腺炎。这种情况可能表示患有严重高甘油三酯血症的患者疗效不佳，直接的药物作用或通过胆道结石或淤泥形成并阻塞胆总管而引起的继发现象。

血液学变化

在开始使用非诺贝特酸缓释胶囊和非诺贝特治疗后，患者中血红蛋白，血细胞比容和白细胞减少轻至中度下降。但是，这些水平在长期给药期间稳定。据报道，用女性纤维蛋白治疗的个体存在血小板减少和粒细胞缺乏症。建议在服用非诺贝特酸缓释胶囊的前12个月内定期监测红细胞和白细胞计数。

过敏反应

急性超敏反应

已有非诺贝特上市后出现过敏反应和血管性水肿的报道。在某些情况下，反应会危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现急性超敏反应的体征或症状，建议他们立即就医，并停用非诺贝特。

迟发型超敏反应

严重的皮肤不良反应（SCAR），包括Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症，并伴嗜酸细胞增多及全身症状（DRESS）药物不良反应，已报告的上市后，非诺贝特开始后发生的几天到几周。 DRESS的病例与皮肤反应（如皮疹或剥脱性皮炎）以及嗜酸性粒细胞增多，发烧，全身器官受累（肾脏，肝脏或呼吸道）有关。如果怀疑存在SCAR，请停用非诺贝特并适当治疗患者。

静脉血栓栓塞性疾病

在FIELD试验中，非诺贝特组的肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）的发生率高于安慰剂组。在FIELD的9795名患者中，安慰剂组为4900名患者，非诺贝特组为4895名患者。对于DVT，安慰剂组有48个事件（1％），非诺贝特组有67个事件（1％）（p = 0.074）；对于PE，安慰剂组发生32例（0.7％），非诺贝特组发生53例（1％）（p = 0.022）。

在冠心病药物项目中，与安慰剂组相比，氯贝贝特组发生确定性或可疑的致命或非致命性PE或血栓性静脉炎的比例高于安慰剂组（5.2％vs. 3.3％，五年； p <0.01）。

高密度脂蛋白胆固醇水平的反常下降

上市后和临床试验报告显示，在开始使用贝贝特治疗的糖尿病和非糖尿病患者中，HDL胆固醇水平严重降低（低至2 mg / dL）。 HDL-C的降低反映出载脂蛋白A1的降低。据报道，这种减少发生在开始贝特类药物治疗后2周至数年之内。 HDL-C水平一直保持低下，直到停止纤维蛋白治疗为止。停用贝特类药物治疗的反应迅速而持续。 HDL-C降低的临床意义尚不清楚。建议在开始贝特类药物治疗后的头几个月内检查HDL-C水平。如果检测到严重降低的HDL-C水平，则应撤消贝特类药物治疗，并监测HDL-C水平，直到其恢复到基线水平，并且不应重新开始贝特类药物治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

非诺贝酸是非诺贝特的活性代谢产物。表1列出了在双盲，安慰剂对照试验中，接受非诺贝特治疗且大于安慰剂的患者中有2％或更多的不良事件报道。不良事件导致接受非诺贝特治疗的患者中5.0％和3.0的患者中止治疗％用安慰剂治疗。肝试验的增加是最常见的事件，在双盲试验中导致1.6％的患者停用非诺贝特治疗。

表1.在双盲，安慰剂对照试验中，非诺贝特治疗且大于安慰剂的患者中有2％或更多患者报告了不良事件

非诺贝特和安慰剂患者的荨麻疹比例分别为1.1％和0％，皮疹分别为1.4％和0.8％。

分别在对照试验中。

非诺贝特酸缓释胶囊的临床试验未包括安慰剂对照组。但是，非诺贝特酸缓释胶囊的不良事件特征与非诺贝特的特征基本一致。单独服用非诺贝特酸缓释胶囊的患者中，≥3％的患者报告了以上未列出的下列不良事件：

胃肠道疾病：腹泻，消化不良

一般性疾病和管理部位疾病：疼痛

感染和侵染：鼻咽炎，鼻窦炎，上呼吸道感染

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛，肌痛，四肢疼痛

神经系统疾病：头晕

上市后经验

在非诺贝特的批准后使用期间已确定以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自人数不定的人群，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：横纹肌溶解症，胰腺炎，肾衰竭，肌肉痉挛，急性肾衰竭，肝炎，肝硬化，贫血，乏力，HDL-胆固醇水平严重降低和间质性肺疾病。起始后数日至数月对非诺贝特发生光敏反应；在某些情况下，患者报告先前对酮洛芬有光敏反应。

药物相互作用

香豆素抗凝剂

随着PT / INR的延长，已经观察到香豆素型抗凝作用的增强。

口服香豆素抗凝剂与非诺贝特酸缓释胶囊同时使用时应格外小心。应降低抗凝剂的剂量，以将PT / INR维持在所需水平，以防止出血并发症。在确定PT / INR稳定之前，建议经常进行PT / INR的确定[请参阅警告和注意事项（5.6）] 。

胆汁酸结合树脂

由于胆汁酸结合树脂可能会与其他同时给药的药物结合，因此患者应在胆汁酸树脂之前至少1小时或之后4至6小时服用非诺贝特酸缓释胶囊，以避免阻碍其吸收。

免疫抑制剂

环孢霉素和他克莫司等免疫抑制剂会产生肾毒性，肌酐清除率降低，血清肌酐升高，并且由于肾脏排泄是贝非特类药物（包括非诺贝特酸缓释胶囊）的主要消除途径，因此存在相互作用的风险会导致肾功能恶化。应仔细考虑将非诺贝特酸缓释胶囊与免疫抑制剂和其他潜在的肾毒性药物一起使用的好处和风险，并采用最低有效剂量。

秋水仙碱

已报道将女性纤维蛋白与秋水仙碱并用时，包括横纹肌溶解症在内的肌病病例，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应格外小心。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用非诺贝特的可用数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，在大鼠和兔子中口服非诺贝特的剂量小于或等于每日推荐最大临床剂量135 mg（基于体表面积，mg / mg），未观察到胚胎-胎儿毒性的证据。 m 2 ）。在孕产妇毒性作用下，较高剂量会产生不利的生殖结果（见数据）。仅在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险合理的情况下，才应在妊娠期间使用非诺贝酸延迟释放胶囊。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官形成期间，从妊娠第6到15天，口服饮食分别为14、127和361 mg / kg /天的怀孕大鼠，未观察到14 mg / kg /天的不良发育发现（低于临床暴露量）根据人体表面积比较，每天建议的最大人类剂量[MRHD]为300毫克非诺贝特，相当于每天135毫克非诺贝酸缓释胶囊。在具有母体毒性的剂量（361 mg / kg /天，相当于MRHD的临床暴露量的12倍）下观察到胎儿骨骼畸形增加，从而显着抑制了母体体重增加。

在怀孕的第6至18天，从器官形成期间的口服第15、150和300 mg / kg / day接受口服强饲，并允许分娩的怀孕兔子，在15 mg / kg / day的条件下未观察到不利的发育发现（a根据体表面积比较，估算接近MRHD临床暴露的剂量）。观察到以母体毒性剂量（≥150 mg / kg /天，相当于MRHD临床暴露量的≥10倍）抑制了产妇体重增加。

在从妊娠第15天到哺乳第21天（断奶）每天口服饮食剂量分别为15、75和300 mg / kg /天的怀孕大鼠中，在15 mg / kg /天（低于临床暴露量）下未观察到不利的发育影响尽管有母体毒性（体重增加减少），但仍基于MRHD进行了比较。在存在母体毒性（体重增加减少）的情况下，观察到植入后损失≥75 mg / kg /天（≥MRHD临床暴露的2倍）。观察到以300 mg / kg /天的速度降低了幼崽的存活率（是MRHD临床暴露量的10倍），这与孕产妇体重增加减少/孕产妇忽视有关。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中非诺贝特的存在，该药物对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的可用信息。非诺贝特存在于大鼠的乳汁中，因此很可能存在于人乳中。由于母乳喂养的婴儿有可能发生严重的不良反应，例如破坏婴儿的脂质代谢，因此，在使用非诺贝特酸缓释胶囊治疗期间以及最终剂量后的5天内，妇女不应进行母乳喂养[见禁忌症（4）] 。

儿科用

尚未确定非诺贝特酸缓释胶囊在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

非诺贝特酸缓释胶囊通过非诺贝特酸和非诺贝特酸葡糖醛酸苷基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。非诺贝特酸的暴露不受年龄的影响。由于老年患者肾功能损害的发生率较高，因此应根据肾功能选择老年患者的剂量[见剂量和给药方法（2.5）和临床药理学（12.3）] 。肾功能正常的老年患者无需调整剂量。考虑对服用非诺贝特酸缓释胶囊的老年患者进行肾功能监测。

肾功能不全

对于严重肾功能不全的患者，应避免使用非诺贝特酸缓释胶囊[见禁忌症（4）] 。轻度至中度肾功能不全的患者需要减少剂量[见剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3）] 。建议监测肾功能不全患者的肾功能。

肝功能不全

尚未对患有肝功能不全的受试者评估非诺贝特酸缓释胶囊的使用[参见禁忌症（4）和临床药理学（12.3）] 。

过量

非诺贝特酸缓释胶囊对过量用药没有特殊的治疗方法。指示患者的一般支持治疗，包括监测生命体征和观察临床状况，以防发生过量。如果有适应症，应通过呕吐或洗胃消除未吸收的药物。应遵守通常的预防措施以维持呼吸道。由于非诺贝酸与血浆蛋白高度结合，因此不应考虑进行血液透析。

非诺贝特酸缓释胶囊的描述

非诺贝酸是一种脂质调节剂，可以作为口服给药的延迟释放胶囊使用。每个延迟释放胶囊均含有胆碱非诺贝特，相当于45 mg或135 mg非诺贝特酸。胆碱非诺贝特的化学名称为乙铵，2-羟基-N，N，N-三甲基，2- {4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基] -2-甲基丙酸酯（1：1），具有以下结构式：

分子式为C 22 H 28 ClNO 5 ，分子量为421.91。非诺贝特胆碱可自由溶于水和甲醇。熔点约为210℃。胆碱非诺贝特是白色至类白色结晶性粉末，在正常条件下稳定。

每个延迟释放胶囊均包含由肠溶性非诺贝特和以下非活性成分组成的肠溶衣微型片剂：胶体二氧化硅，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体（包含基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的聚合物质，聚山梨酯80和月桂基硫酸钠），聚维酮，硬脂富马酸钠，滑石粉和柠檬酸三乙酯。空的硬明胶胶囊壳包含明胶，氧化铁黄和二氧化钛。此外，45毫克包含氧化铁黑，氧化铁红色和135毫克包含FD＆C蓝色1，FD＆C红色3和FD＆C红色40。

另外，黑色压印油墨包含黑色氧化铁，氢氧化钾和紫胶。

非诺贝特酸缓释胶囊-临床药理学

作用机理

非诺贝特酸缓释胶囊的活性部分是非诺贝特酸。通过口服非诺贝特已广泛研究了非诺贝特酸在动物和人类中的药理作用。

通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的激活，已在体内在转基因小鼠中和体外在人肝细胞培养物中说明了在临床实践中观察到的非诺贝酸的脂质修饰作用。通过这种机制，非诺贝特酸通过激活脂蛋白脂肪酶并减少Apo CIII（脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂）的产生，增加了脂解作用，并从血浆中消除了富含甘油三酸酯的颗粒。 PPARα的活化还诱导HDL-C和Apo AI和AII的合成增加。

药代动力学

非诺贝特酸缓释胶囊含有非诺贝特酸，它是口服非诺贝特酸缓释胶囊后血浆中唯一循环的药理活性成分。非诺贝特酸也是口服非诺贝特酯（非诺贝特酸的酯）后血浆中的循环药理活性部分。

服用1份135 mg非诺贝特酸缓释胶囊后的血浆非诺贝特酸浓度与在进食条件下服用1份200 mg微粉化非诺贝特胶囊后的血浆浓度相同。

吸收性

非诺贝酸在整个胃肠道中被很好地吸收。非诺贝特酸的绝对生物利用度约为81％。

在禁食条件下单次服用非诺贝特酸缓释胶囊后的4至5小时内，血浆非诺贝特酸的峰值水平出现。

当在禁食或非禁食条件下单次服用135 mg非诺贝特酸缓释胶囊时，血浆中非诺贝酸的暴露（以C max和AUC衡量）没有显着差异。

分配

非诺贝特酸缓释胶囊多次给药后，非诺贝特酸水平在8天内达到稳态。稳态时非诺贝酸的血浆浓度约为单次服用后的两倍。在正常和血脂异常对象中，血清蛋白结合率约为99％。

代谢

非诺贝酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后从尿中排泄。少量的非诺贝特酸在羰基部分还原为苯甲醇代谢物，然后与葡萄糖醛酸结合并排泄到尿液中。

非诺贝特给药后的体内代谢数据表明非诺贝特酸在很大程度上未经历氧化代谢（例如，细胞色素P450）。

消除

吸收后，非诺贝特酸缓释胶囊主要以非诺贝特酸和非诺贝特酸葡糖苷酸的形式从尿中排泄。

非诺贝特酸的半衰期约为20小时，可每天服用非诺贝特酸缓释胶囊一次。

特定人群

老年医学

在五名77至87岁的老年志愿者中，单次口服非诺贝特后的非诺贝特酸口服清除率为1.2 L / h，而年轻人为1.1 L / h。这表明等剂量的非诺贝特酸缓释胶囊可用于肾功能正常的老年患者，而不会增加药物或代谢物的积累[见在特定人群中使用（8.5）] 。

儿科

非诺贝特酸缓释胶囊的药代动力学尚未在儿科人群中进行研究。

性别

非诺贝特酸缓释胶囊未发现男性和女性之间的药代动力学差异。

种族

尚未研究种族对非诺贝特酸缓释胶囊药代动力学的影响。但是，非诺贝特酸不会被显示种族间差异的酶代谢。

肾功能不全

在患有轻度，中度和重度肾功能不全的患者中检查了非诺贝酸的药代动力学。与健康受试者相比，严重肾功能不全的患者（估计肾小球滤过率[eGFR] <30 mL / min / 1.73 m 2 ）显示非诺贝特酸的暴露量增加了2.7倍，非诺贝特酸的累积量增加了。与健康受试者相比，轻至中度肾功能不全（eGFR 30至59 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者具有相似的暴露水平，但非诺贝特酸的半衰期增加。基于这些发现，对于严重肾功能不全的患者，应避免使用非诺贝特酸缓释胶囊；对于轻度至中度肾功能不全的患者，应减少剂量[见剂量和给药方法（2.4）] 。

肝功能不全

尚无肝功能不全患者的药代动力学研究。

药物相互作用

使用人肝微粒体的体外研究表明非诺贝特酸不是细胞色素（CYP）P450异构体CYP3A4，CYP2D6，CYP2E1或CYP1A2的抑制剂。在治疗浓度下，它是CYP2C8，CYP2C19和CYP2A6的弱抑制剂，是CYP2C9的轻度至中度抑制剂。

当将阿托伐他汀（80 mg每天一次，连续10天）与非诺贝特酸（非诺贝酸酸缓释胶囊135 mg，每天一次，连续10天）和依泽替米贝（10 mg，每天一次，连续10天）联合使用时的阿托伐他汀暴露量比较阿托伐他汀仅与依泽替米贝联用（依泽替米贝每天10 mg和阿托伐他汀，80 mg每天一次，共10天）：阿托伐他汀和邻羟基阿托伐他汀的C max降低1％，对羟基阿托伐他汀的C max升高2％ 。阿托伐他汀和正羟基阿托伐他汀的AUC分别降低6％和9％，对羟基阿托伐他汀的AUC不变。

当将ezetimibe（10 mg每天一次，连续10天）与fenofibric acid（fenofibric acid延迟释放胶囊135 mg，每天一次，连续10天）和atorvastatin（80 mg每天一次，连续10天）联合使用时的ezetimibe暴露比较依泽替米贝仅与阿托伐他汀联合使用（依泽替米贝每天10 mg，阿托伐他汀，每天80 mg，持续10天）：总和游离依泽替米贝的C max分别增加26％和7％。总的和游离的依泽替米贝的AUC分别增加了27％和12％。

表2描述了共同给药药物对非诺贝酸全身暴露的影响。表3描述了非诺贝特酸共同给药对其他药物的影响。

表2.联合给药对非纤维酸延迟释放胶囊或非诺贝特给药对非纤维酸全身暴露的影响

表3.非诺贝特酸缓释胶囊或非诺贝特联合给药对其他药物全身暴露的影响

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

非诺贝特酸缓释胶囊

胆碱非诺贝特或非诺贝特酸尚未进行致癌性和生育力研究。然而，由于非诺贝特在动物和人类吸收过程中或吸收后迅速转化为其活性代谢物非诺贝特酸，因此用非诺贝特进行的研究与非诺贝特酸毒性谱的评估有关。用非诺贝特酸缓释胶囊或非诺贝特治疗后，预计会有类似的毒性谱图。

非诺贝特

已经在非诺贝特大鼠中进行了两项饮食致癌性研究。在第一个为期24个月的研究中，以10、45和200 mg / kg /天的剂量给Wistar大鼠服用非诺贝特，相当于每日最大推荐人剂量（MRHD）300毫克非诺贝特的0.3、1、6倍。根据身体表面积比较，每天服用135 mg非诺贝特酸缓释胶囊。以200 mg / kg / day的剂量（是MRHD的6倍），男女肝癌的发生率均显着增加。男性的MRHD是MRHD的1倍和6倍，胰腺癌的统计学显着增加。在男性的MRHD的6倍处，观察到胰腺腺瘤和睾丸间质良性细胞瘤增加。在另一只大鼠（Sprague-Dawley）菌株中进行的第二项24个月大鼠致癌性研究中，剂量为10和60 mg / kg /天（是MRHD的0.3和2倍）使胰腺腺泡腺瘤的发生率显着增加。男性和男性的睾丸间质细胞瘤发病率是MRHD的2倍。

在大鼠中进行了117周的致癌性研究，比较了三种药物：非诺贝特10和60 mg / kg /天（根据体表面积比较，是MRHD的0.3和2倍），氯贝贝特（400 mg / kg /天； 2倍）人剂量）和吉非贝齐（250 mg / kg /天；是人剂量的2倍，基于mg / m 2表面积）。非诺贝特增加了男女的胰腺腺泡腺瘤。氯贝贝特在男性中增加肝细胞癌和胰腺腺泡腺瘤，在女性中增加肝癌性结节。吉非贝齐增加男性和女性的肝肿瘤结节，而所有三种药物均增加男性的睾丸间质细胞瘤。

在一项针对CF-1小鼠的为期21个月的研究中，非诺贝特的剂量分别为10、45和200 mg / kg /天（约为MRHD的0.2、1和3倍）

综上所述

较常报道的副作用包括：血栓性静脉炎，肝功能异常检查和血清丙氨酸转氨酶升高。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于非诺贝特酸：口服胶囊延迟释放，口服片剂

需要立即就医的副作用

非诺贝特酸及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用非诺贝特酸时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 身体酸痛或疼痛
• 发冷
• 咳嗽
• 呼吸困难
• 耳部充血
• 发热
• 头痛
• 失去声音
• 鼻充血
• 流鼻涕
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 膀胱疼痛
• 血尿或浑浊
• 模糊的视野
• 咳嗽产生粘液
• 腹泻
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 移动困难
• 头晕
• 尿频
• 普遍感到不适或生病
• 关节痛
• 食欲不振
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉酸痛或抽筋
• 肌肉或骨骼疼痛
• 肌肉疼痛或僵硬
• 肌肉痉挛
• 恶心
• 紧张
• 手臂或腿部疼痛
• 敲打耳朵
• 发抖
• 缓慢或快速的心跳
• 出汗
• 关节肿胀
• 胸闷
• 睡眠困难
• 呕吐

不需要立即就医的副作用

非诺贝特酸可能会产生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 胃酸或酸
• ching
• 排便困难（凳子）
• 胃灼热
• 消化不良
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 胃部不适，不适或疼痛

对于医疗保健专业人员

适用于非诺贝特酸：口服缓释胶囊，口服片剂

一般

最常见的副作用是肝功能异常检查，AST升高，ALT升高，肌酸磷酸激酶升高和鼻炎。 ^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，关节痛，肌痛，四肢疼痛

上市后报道：横纹肌溶解症，肌肉痉挛^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹痛，恶心，便秘，腹泻，消化不良

上市后报告：胰腺炎^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：肝功能检查异常，ALT升高，AST升高

上市后报告：肝炎，肝硬化^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：呼吸系统疾病，鼻炎，鼻咽炎，鼻窦炎，上呼吸道感染

上市后报告：间质性肺疾病^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，头晕^[Ref]

其他

常见（1％至10％）：肌酸磷酸激酶升高，疼痛

上市后报告：虚弱^[参考]

血液学

上市后报告：贫血，血红蛋白减少，血细胞比容减少，白细胞减少^[参考]

肾的

上市后报告：急性肾衰竭，肾衰竭^[参考]

新陈代谢

上市后报道：高密度脂蛋白胆固醇水平严重降低^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：荨麻疹，皮疹

上市后报告：光敏反应

引发后数日至数月曾报道过光敏反应。在某些情况下，患者曾报告过对酮洛芬有光敏反应。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人高甘油三酯血症的常规剂量

胶囊：
-初始剂量：每天口服45至135 mg
-最大剂量：每天一次135毫克

平板电脑：
-初始剂量：每天口服35至105毫克
-最大剂量：每天一次105毫克

评论：
-剂量应根据患者的反应进行个性化设置，如有必要，应在4至8周的间隔内重复进行脂质测定后进行调整。

用途：在重度高甘油三酯血症（500 mg / dL或更高）的患者中作为饮食的辅助成分来减少甘油三酸酯（TG）； TG水平升高至2000 mg / dL或更高可能会增加发生胰腺炎的风险

成人高脂血症的常用剂量

胶囊：
每天口服135毫克

平板电脑：
每天口服105毫克

用途：作为饮食的辅助成分，可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），总胆固醇（Total-C），TG和载脂蛋白B（Apo B）的含量，并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL- C）原发性高胆固醇血症或混合血脂异常的患者

成人血脂异常的常用剂量

胶囊：
每天口服135毫克

平板电脑：
每天口服105毫克

用途：作为饮食的辅助成分，可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），总胆固醇（Total-C），TG和载脂蛋白B（Apo B）的含量，并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL- C）原发性高胆固醇血症或混合血脂异常的患者

肾脏剂量调整

胶囊：
-轻至中度肾功能不全：每天口服45 mg；仅在评估此剂量对肾功能和血脂水平的影响后，才应增加剂量
-严重肾功能不全：禁忌

平板电脑：
-轻度至中度肾功能不全：每天口服一次35毫克；仅在评估此剂量对肾功能和血脂水平的影响后，才应增加剂量
-严重肾功能不全：禁忌

肝剂量调整

活动性肝病（包括原发性胆汁性肝硬化和无法解释的持续性肝功能异常）：禁忌

剂量调整

老年人：由于该患者人群中肾功能不全的发生率较高，因此应根据肾功能选择剂量。在治疗期间监测肾功能。

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

禁忌的

其他的建议

行政建议：
-可以不考虑进餐而服用；吞下整个请勿打开，压碎，溶解或咀嚼药片或胶囊
-在胆汁酸树脂之前至少1小时或之后4至6小时服用
-片剂：治疗2个月后仍未产生足够缓解的患者应撤消治疗，最大剂量为105毫克/天

储存要求：
-避免光照，避免潮湿。

一般：
-患者应在接受该药物之前接受适当的降脂饮食，并应在整个治疗过程中继续进行。
-在开始药物治疗之前，应尽一切努力以非药理方法控制血清脂质（例如饮食，运动，控制医疗问题，降低已知会加剧高甘油三酯血症的药物剂量等）。
-在乳糜微粒和血浆TG升高但具有非常低密度脂蛋白（VLDL）正常水平的患者中不建议药物治疗。

监控：
-血液学：在治疗的前12个月中定期监测RBC和WBC计数。
-新陈代谢：在开始治疗前，应进行实验室研究以确定血脂水平异常；治疗期间应定期监测血脂。

患者建议：
-立即报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧时。
-如果您怀孕，计划怀孕或母乳喂养，请与您的医疗保健提供者联系。