Follistim AQ

Follistim AQ的适应症和用法

Follistim®AQ（促卵泡素β注射）盘盒被指示：

在女性中：

在不育原因是功能性的且不是由于原发性卵巢衰竭引起的无排卵性不育妇女中排卵和妊娠

在开始使用Follistim AQ药筒治疗之前：

• 妇女应进行完整的妇科和内分泌评估。
• 应排除原发性卵巢功能衰竭。
• 应该排除怀孕的可能性。
• 应当证明输卵管通畅。
• 应评估男性伴侣的生育状况。

作为体外受精（IVF）或胞浆内精子注射（ICSI）周期的一部分，接受排卵控制的正常排卵妇女的妊娠。

在开始使用Follistim AQ药筒治疗之前：

• 妇女应进行完整的妇科和内分泌评估，并诊断不孕原因。
• 应该排除怀孕的可能性。
• 应评估男性伴侣的生育状况。

在男士中：

原发性和继发性促性腺功能低下性腺机能减退（HH）的男性中精子发生的诱导，这些男性不育的原因不是原发性睾丸衰竭

在开始使用Follistim AQ药筒治疗之前：

• 男性应进行完整的医学和内分泌学评估。
• 促性腺激素减退性性腺功能减退应予以确认，原发性睾丸衰竭应排除在外。
• 血清睾丸激素水平应通过绒毛膜促性腺激素（hCG）治疗进行标准化。
• 应评估女性伴侣的生育状况。

Follistim AQ剂量和给药

一般剂量信息

• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果溶液不透明，无色或有颗粒，则不应使用该溶液。
• 不要在Follistim AQ药筒中添加任何其他药物。
• 与通过常规注射器和针头提供的重构Follistim相比，带有笔式注射器装置的Follistim AQ药盒平均可提供18％的促卵泡激素β含量。服用Follistim AQ药筒时，应考虑较低的起始剂量和较低的剂量调整（与重组Follistim相比）。为此，提供了以下剂量转换表：

进行排卵的无排卵妇女的推荐剂量

给药方案是逐步的，并针对每个女性进行个性化设置（请参阅临床研究（14.1） ） 。

• 至少在头7天内每天每天皮下注射50个国际单位的Follistim AQ药筒起始剂量[见剂量和用法（2.1） ] 。
• 根据卵巢反应，每隔一周进行一次后续剂量调整。如果卵巢反应表明剂量增加，则应每隔25或50国际单位的Follistim AQ药筒增加剂量，直到卵泡生长和/或血清雌二醇水平表明有足够的卵巢反应。
  在规划女性的个性化剂量时，应考虑以下几点：
  • 应使用适当的Follistim AQ药筒剂量调整，以防止多个卵泡生长和周期取消。
  • Follistim AQ药筒的最大个性化每日剂量为250国际单位。
• 治疗应继续进行，直到超声显像和/或血清雌二醇测定值接近正常人的排卵前状况为止。
• 当达到排卵前条件时，将5,000至10,000国际单位的hCG用于诱导最终卵母细胞成熟和排卵。
  人绒毛膜促性腺激素的政府必须在卵巢的监测表明，在Follistim AQ盒治疗的最后一天OHSS的风险增加的情况下被扣留[见警告和注意事项（5.1 ， 5.2 ， 5.10） ]。
• 从hCG给药的前一天开始直至排卵变得明显，应鼓励妇女及其伴侣每天进行性交[见警告和注意事项（5.10） ] 。
• 在用Follistim AQ药筒治疗期间以及治疗后的两周期间，应至少每隔一天评估该妇女是否有过度卵巢刺激的迹象。
  如果卵巢监测显示OHSS风险增加或发生腹痛，建议停止服用Follistim AQ药筒。大多数OHSS在停药后发生，并在排卵后约七至十天达到最大值。

在体外受精（IVF）或胞浆内精子注射（ICSI）周期中接受控制性卵巢刺激的正常排卵妇女的推荐剂量

给药方案遵循逐步的方法，并针对每个女性进行个性化设置。

• 至少在治疗的前7天，每天皮下注射200个国际单位的Follistim AQ药筒开始剂量（实际药筒剂量） [见剂量和用法（2.1） ] 。
• 在治疗的前7天之后，可以根据女性的卵巢反应来调低或调高剂量，这是通过超声评估卵泡生长和血清雌二醇水平确定的。从治疗的第6天起，可以根据个人反应降低高反应者的剂量。
  
  在规划女性的个性化剂量时，应考虑以下几点：
  • 对于大多数正常反应的妇女，可以继续每日开始剂量，直到排卵前条件达到（七至十二天）。
  • 对于反应低下或反应较差的妇女，应根据卵巢反应增加每日剂量。 Follistim AQ药筒的最大个性化日剂量为500国际单位。
  • 对于高反应性女性[特别有可能出现异常卵巢增大和/或卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险]，请根据个人反应降低或暂时停止每日剂量，或中断周期[请参阅警告和注意事项（ 5.1、5.2 ， 5.10） ] 。
• 当存在足够数量的足够大小的卵泡时，停止给予Follistim AQ滤筒，并通过以5,000至10,000国际单位的剂量施用hCG诱导卵母细胞的最终成熟。人绒毛膜促性腺激素的管理应该在卵巢的监测表明，在Follistim AQ盒治疗的最后一天OHSS的风险增加的情况下被扣留[见警告和注意事项（5.1 ， 5.2 ， 5.10） ]。
• 给予hCG后34至36小时应取卵（卵）。

推荐剂量的男人诱导精子发生

• 在与Follistim AQ药筒和hCG伴随治疗之前，需要用hCG进行预处理。每周两次应以1,500个国际单位的hCG初始剂量给药，以使血清睾丸激素水平正常化。如果hCG治疗8周后血清睾丸激素水平未恢复正常，则可以每周两次将hCG剂量增加至3,000国际单位[见临床研究（14.3） ] 。
• 达到血清睾丸激素正常水平后，应通过hCG治疗皮下注射给予Follistim AQ药筒。服用Follistim的剂量为每周450国际单位，每周两次225国际单位或每周3次150国际单位，并使用相同的hCG剂量使睾丸激素水平正常化。基于使用Follistim AQ药筒和笔形注射器[见剂量和给药方法（2.1） ]输送更高剂量的促卵泡激素β，可以考虑使用更低剂量的Follistim AQ药筒。
  
  伴随治疗至少应持续3到4个月，然后才能预期精子发生任何改善。如果一个人在这段时间后没有反应，则可以继续联合治疗。已经注意到长达12个月的治疗反应。

剂型和优势

注射剂：Follistim AQ药筒175国际单位/0.210毫升

注射剂：Follistim AQ药筒350国际单位/0.420 mL

注射：Follistim AQ药筒650国际单位/0.780毫升

注射：Follistim AQ药筒975国际单位/1.170毫升

禁忌症

Follistim AQ弹药筒禁用于具有以下特征的男女：

• 先前对重组hFSH产品过敏
• 高水平的FSH表明原发性腺功能衰竭
• 不受控制的非性腺内分泌病的存在（例如，甲状腺，肾上腺，或垂体病症）[见适应症和用法（1.1 ， 1.2 ， 1.3） ]
• 对链霉素或新霉素的超敏反应。 Follistim AQ可能含有这些抗生素的痕迹
• 卵巢，乳房，子宫，睾丸，下丘脑或垂体的肿瘤

Follistim AQ药筒也禁忌于具有以下表现的女性中：

• 怀孕[请参阅在特定人群中使用（8.1） ]
• 来源不明的大量或不规则阴道出血
• 非多囊卵巢综合征（PCOS）引起的卵巢囊肿或肿大

警告和注意事项

Follistim AQ药筒仅应由具有不育治疗经验的医师使用。 Follistim AQ药筒中含有有效的促性腺激素物质，可引起卵巢过度刺激综合症（OHSS） [请参阅警告和注意事项（5.2） ]有或没有肺部或血管并发症[请参见警告和注意事项（5.3） ]和多胎[请参阅警告和注意事项] （5.5） ] 。促性腺激素治疗需要适当的监测设施[请参阅警告和注意事项（5.10） ] 。

小心应注意不育的诊断和用于Follistim AQ盒治疗的候选者的选择[见适应症和用法（1.1 ， 1.2 ， 1.3）和剂量和给药（2.2 ， 2.3 ， 2.4） ]。

从其他品牌（制造商），类型（重组，泌尿）和/或给药方法（Follistim Pen，常规注射器）切换到Follistim AQ药筒可能需要调整剂量[参见剂量和用法（2） ]。

卵巢异常扩大

为了最大程度地减少Follistim AQ疗法可能引起的与卵巢异常增大相关的危害，应个体化治疗，并使用最低有效剂量[见剂量和用法（ 2.2，2.3） ] 。使用超声监测卵巢反应和/或测量血清雌二醇水平对于将过度刺激的风险降至最低非常重要[见警告和注意事项（5.8）] 。

如果在Follistim AQ治疗的最后一天卵巢异常增大，则不应给予hCG，以减少发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）的机会。排卵后卵巢明显增大的患者应禁止性交，因为卵巢囊肿破裂会导致腹膜出血[见警告和注意事项（5.3） ]。

卵巢过度刺激综合症（OHSS）

OHSS是不同于单纯卵巢扩张的医学实体，并且可能迅速发展成为严重的医学疾病。 OHSS的特征是血管通透性急剧增加，这可能导致腹膜腔，胸腔以及潜在的心包膜中液体迅速积聚。 OHSS发生的早期预警迹象是严重的骨盆疼痛，恶心，呕吐和体重增加。 OHSS已报道腹部疼痛，腹胀，胃肠道症状，包括恶心，呕吐和腹泻，严重的卵巢肿大，体重增加，呼吸困难和少尿。临床评估可能显示血容量不足，血药浓度，电解质失衡，腹水，腹膜出血，胸腔积液，胸膜积水，急性肺窘迫和血栓栓塞反应[见警告和注意事项（5.3） ] 。与OHSS相关的暂时性肝功能检查异常提示肝功能检查有无肝功能改变。

OHSS在促性腺激素治疗中断后发生，并且可以迅速发展，在治疗后约7至10天达到最大值。通常，OHSS在月经来潮时自发消退。如果在给予hCG之前存在明显的OHSS风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ] ，则必须停用hCG。如果发生怀孕，OHSS的情况更常见，更严重，更持久。因此，应在给予hCG至少两周后评估妇女的OHSS发育情况。

如果发生严重的OHSS，应停止包括hCG在内的促性腺激素，并应考虑患者是否需要住院。治疗主要是对症治疗，总体应包括卧床休息，体液和电解质管理以及镇痛药（如果需要）。由于利尿剂的使用可以加剧血管内容积的减少，因此应避免使用利尿剂，除非在消退的后期，如下所述。 OHSS的管理可以分为以下三个阶段：

• 急性期：

  管理应针对防止因血管内体积流失至第三空间而引起的血液浓缩，并将血栓栓塞现象和肾脏损害的风险降至最低。每天或更频繁地对液体的摄入量，体重，血细胞比容，尿液比重，BUN和肌酐，总蛋白与白蛋白：球蛋白的比值，凝血研究，监测高钾血症的心电图和腹围进行评估。根据临床需要。由有限的静脉输液，电解质和人血清白蛋白组成的治疗旨在使电解质正常化，同时保持可接受但略微减少的血管内体积。血管内容量不足的完全纠正可能导致第三空间液体积聚的数量增加到不可接受的程度。

• 慢性期：

  如上成功管理急性期后，应通过严格限制钾，钠和液体的摄入来限制第三空间内过多的液体积聚。

• 解决阶段：

  当第三种空间液体返回血管内腔室时，在摄入量不增加的情况下，血细胞比容下降，尿量增加。如果肾脏无法像动员时一样迅速排泄第三空间液体，则可能导致周围和/或肺水肿。必要时可在消退阶段使用利尿剂来对抗肺水肿。

OHSS增加了卵巢受伤的风险。除非有必要缓解症状，例如肺部不适或心脏压塞，否则不应清除腹水，胸膜和心包积液。盆腔检查可能会导致卵巢囊肿破裂，并可能导致腹膜出血，因此应避免。如果发生出血并且需要手术干预，则临床目标应该是控制出血并保留尽可能多的卵巢组织。

在使用Follistim或Follistim AQ滤芯治疗的临床试验中，分别使用Follistim和Follistim AQ滤芯治疗的105名女性（OI）的7.6％和751名女性（IVF或ICSI）的6.4％发生了OHSS。

肺和血管并发症

据报道，用促性腺激素治疗的妇女患有严重的肺部疾病（例如肺不张，急性呼吸窘迫综合征）。另外，在促性腺激素治疗后，已经报道了与OHSS有关和与OHSS分开的血栓栓塞反应。可能源自静脉或动脉血管的血管内血栓形成可导致流向重要器官或四肢的血液减少。患有促性腺激素治疗期间或之后，具有公认的血栓形成危险因素（例如个人或家族病史，严重肥胖或血栓形成倾向）的女性，静脉或动脉血栓栓塞事件的风险可能增加。这种反应的后遗症包括静脉血栓性静脉炎，肺栓塞，肺梗塞，脑血管闭塞（中风）和动脉闭塞，导致肢体丢失，很少发生心肌梗塞。在极少数情况下，肺部并发症和/或血栓栓塞反应可导致死亡。对于具有公认危险因素的女性，需要权衡诱发排卵，体外受精（IVF）或胞浆内精子注射（ICSI）的益处。应当指出，怀孕本身也增加了血栓形成的风险。

卵巢扭转

有报道称在用Follistim AQ药筒治疗后和其他促性腺激素干预后会发生卵巢扭转。这可能与OHSS，怀孕，先前的腹部手术，过去的卵巢扭转史，先前或现在的卵巢囊肿和多囊卵巢有关。可以通过早期诊断和立即扭转来限制因血液供应减少而对卵巢造成的损害。

多胎妊娠与分娩

据报道，所有促性腺激素治疗（包括Follistim AQ药筒治疗）都会导致多胎妊娠和分娩。在开始治疗之前，应告知妇女及其伴侣多胎妊娠和分娩的潜在风险。

先天性异常

IVF或ICSI后先天性畸形的发生率可能略高于自然受孕后。据认为，这种较高的发病率与父母特征（例如，产妇年龄，精子特征）的差异以及IVF或ICSI后多胎妊娠的较高发病率有关。没有迹象表明在IVF或ICSI期间使用促性腺激素会增加先天性畸形的风险。

异位妊娠

由于接受IVF或ICSI的不育妇女经常有输卵管异常，因此异位妊娠的发生率可能会增加。子宫内妊娠的早期确认应通过β-hCG检测和经阴道超声检查来确定。

自然流产

促性腺激素产品会增加自然流产（流产）的风险。但是，因果关系尚未建立。风险增加可能是潜在的不孕症的一个因素。

卵巢肿瘤

很少有妇女接受过多种药物来控制卵巢刺激的卵巢良性和恶性肿瘤的报道。但是，尚未建立因果关系。

实验室测试

对于女性：

在大多数情况下，用Follistim AQ药筒进行治疗只会导致卵泡生长和成熟。为了完成卵泡成熟的最后阶段并诱导排卵，必须在施用Follistim AQ滤芯后或当临床评估表明已经发生足够的卵泡成熟时给予hCG。卵泡成熟的程度和hCG的给药时间都可以通过卵巢和子宫内膜的超声显像结合血清雌二醇水平的测定来确定。经阴道超声检查和血清雌二醇水平的测量结合也可用于最大程度地降低OHSS和多胎妊娠的风险。

通过以下直接或间接的孕酮产生指数以及超声检查的排卵证据，可获得排卵的临床确认。

孕激素生产的直接或间接指标是：

• 尿液或血清促黄体生成激素（LH）升高
• 基础体温上升
• 血清孕激素升高
• 基础体温变化后的月经

以下提供了排卵的超声检查证据：

• 卵泡塌陷
• 死胡同中的液体
• 特征与黄体形成一致

早期妊娠的超声检查对排除异位妊娠也很重要。

对于男人：

精子发生的临床监测采用以下间接或直接措施：

• 血清睾丸激素水平
• 精液分析

卵泡笔

Follistim笔只能与Follistim AQ墨盒一起使用。如果没有受过良好视力训练的人士的正确使用注射装置的训练，则不建议盲人或视障人士使用Follistim笔。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 卵巢过度刺激综合征[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肺不张[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 血栓栓塞[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 卵巢扭转[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 多胎妊娠和分娩[见警告和注意事项（5.5） ]
• 先天性异常[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 异位妊娠[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 自发性流产[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

排卵诱导

在一个单周期，多中心，评估者盲的平行小组的比较研究中，将总共172名未能排卵和/或未接受克罗米芬柠檬酸盐治疗的慢性无排卵妇女随机分配并接受Follistim治疗（105）或促肾上腺皮质激素比较剂。表2列出了任一治疗组中发生率均大于2％的不良反应。

在其他排卵诱导临床试验中，不良反应普遍报道（大于或等于接受Follistim治疗的女性的2％），包括头痛，腹胀，便秘，腹泻，恶心，骨盆疼痛，子宫增大，阴道出血和注射部位反应。

体外受精/胞浆内精子注射

在一个单周期，多中心，双盲，平行组的比较研究中，共有1509名妇女被随机分配接受Follistim AQ药筒（751名妇女接受Follistim AQ药筒治疗）或比较者的受控卵巢刺激。使用促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂进行垂体抑制，这是体外受精（IVF）或胞浆内精子注射（ICSI）周期的一部分。表3列出了接受Follistim AQ药筒治疗的妇女组中发生率超过2％的不良反应。

诱导精子发生

在一项开放性，非比较性临床试验中，招募了49名性腺功能低下性腺功能减退症男性接受hCG预处理，然后与hCG和Follistim联合治疗以诱导精子发生。在这49名男性中，有30名接受了每周Follistim剂量450国际单位治疗；这30名男性中有24名接受了Follistim治疗，共48周。表4列出了接受Follistim治疗的30名男性中发生的不良反应，发生率大于2％。

上市后经验

在批准后使用Follistim和/或Follistim AQ药筒期间，已确认以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道疾病
腹胀，腹痛，便秘，腹泻

一般疾病和给药部位情况
注射部位反应

生殖系统和乳房疾病
乳房压痛，子宫出血，卵巢肿大，阴道出血

皮肤和皮下组织疾病
皮疹

血管疾病
血栓栓塞[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

药物相互作用

尚未进行药物相互作用研究。

在特定人群中的使用

怀孕

妊娠X类：妊娠期间不应使用Follistim AQ药筒[请参阅禁忌症（4） ] 。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，并且由于Follistim AQ药筒可能会对哺乳婴儿产生严重的不良反应，因此，应考虑到药物的重要性来决定是否停止护理或停止使用药物。母亲。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Follistim的临床研究未包括65岁及以上的受试者。

过量

除了可能出现卵巢过度刺激综合症[见警告和注意事项（ 5.2、5.3） ]和多胎[见警告和注意事项（5.5） ]外，没有其他有关使用Follistim AQ滤芯急性过量服用的后果的信息。

Follistim AQ说明

Follistim AQ药筒包含人类卵泡刺激素（hFSH），一种通过重组DNA（rDNA）技术制造的糖蛋白激素。活性药物促卵泡激素β，具有包含两个糖蛋白亚基（α和β）的二聚体结构。 92个氨基酸的α-链和111个氨基酸的β-链均具有由两个N-连接的寡糖链产生的复杂的异质结构。 Follitropin beta是在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系中合成的，该细胞系已用含有编码hFSH的两个亚基DNA序列的质粒转染。纯化过程可得到高度纯化的制剂，该制剂具有一致的hFSH同工型谱和高比活度（由Ph。Eur。试验对于FSH的体内生物活性和摩尔消光系数的在277处的基础上（εS：毫克-1 -1）= 1.066]。

通过测量雌性大鼠卵巢重量的增加来确定其生物学活性。促卵泡激素β中固有的黄体生成激素（LH）活性小于40,000国际单位FSH少于1国际单位。该化合物被认为不含LH活性。

产物的氨基酸序列和三级结构与尿源的hFSH的氨基酸序列和三级结构没有区别。同样，基于从理化测试和生物测定获得的可用数据，卵泡蛋白β和卵泡蛋白α（另一种重组卵泡刺激激素产品）无法区分。

Follistim AQ药筒已准备好使用，已预先装满溶液，一次性药筒包含0.210 mL（833 IU / mL）中的175 IU卵泡蛋白，0.420 mL（833 IU / mL）中的350 IU，0.780 mL（650 IU）（ 1.170 mL（833 IU / mL）水溶液中的833 IU / mL或975 IU，用于多剂量使用，最大可递送剂量分别为150 IU，300 IU，600 IU或900 IU。药筒中的非活性成分包括：苯甲醇NF 10 mg / mL； L-蛋氨酸USP 0.5 mg / mL;聚山梨酯20 NF 0.2 mg / mL;柠檬酸钠（二水合物）USP 14.7 mg / mL;蔗糖NF 50 mg / mL;和注射用水USP。使用盐酸NF和/或氢氧化钠NF调节pH值至7。

Follistim AQ药筒仅可与Follistim笔配合使用，该笔具有可调节的剂量系统，​​可在微量溶液中给药。装有Follistim AQ墨盒的Follistim笔仅适用于皮下使用。根据世界卫生组织专家委员会发布的世界卫生组织《用于生物测定的人类卵泡刺激激素（FSH）重组国际标准》（代码92/642），已对Follistim AQ药盒中的重组蛋白进行了FSH体内生物活性的标准化研究。生物标准化（1995）。在当前的储存条件下，Follistim AQ可能含有高达11％的氧化的卵泡蛋白β。

在Follistim的临床试验中，在接受Follistim多达三个周期的治疗后的任何患者中均未检测到FSH或抗CHO细胞衍生蛋白的血清抗体。

Follistim AQ-临床药理学

作用机理

女士：

卵泡刺激素（FSH）是Follistim AQ药筒的活性成分，是正常卵泡生长，成熟和性腺类固醇生成所必需的。

在女性中，FSH水平对于卵泡发育的开始和持续时间至关重要，因此对卵泡成熟的时间和数量至关重要。 Follistim AQ药筒可刺激没有卵巢原发性衰竭的女性的卵巢卵泡生长。为了在没有内源性LH激增的情况下实现卵泡成熟，减数分裂的恢复和卵泡破裂的最后阶段，当患者监测表明适当的卵泡发育时，必须在接受Follistim AQ滤芯治疗后给予人绒毛膜促性腺激素（hCG）。参数已达到。

男子：

卵泡刺激素与hCG一起给药可刺激性腺功能低下性腺功能减退症男性的精子发生。 FSH是Follistim的活性成分，是负责精子发生的垂体激素。

药代动力学

在一项开放标签，单中心，随机研究中对20名健康女性进行了Follistim AQ药盒的药代动力学参数评估。将通过传统注射器单次皮下注射重构的Follistim冻干粉的血清FSH值与通过Follistim Pen注射器单次皮下注射Follistim AQ药筒后的血清FSH值进行比较。用Follistim Pen施用促卵泡激素β可使AUC 0–∞和C max增加18％。两种制剂的给药导致血清FSH浓度存在18％的差异，这是由于常规注射器提供的预期体积与实际体积之间存在差异。 Follistim AQ药筒的药代动力学参数如下：

吸收率：

女士：

皮下注射和肌肉注射后，在健康，垂体受抑制的妇女中，给予单剂量300国际单位剂量的Follistim的生物利用度进行了研究。在这些女性中，曲线下面积（AUC）以平均值±SD表示，皮下给药途径（455.6±141.4 IU * h / L）和肌内给药途径（445.7±135.7 IU * h / L）是等效的。但是，血清FSH峰值水平（C max ）不能确定。皮下给药和肌内给药后达到的C max分别为5.41±0.72国际单位/ L和6.86±2.90国际单位/ L。皮下或肌内注射后，表观吸收剂量分别为77.8％和76.4％。

还在一组（n = 8）缺乏促性腺激素的健康女性中研究了单次肌内剂量（300国际单位）的Follistim的药代动力学和药效学。在这些女性中，FSH（平均值±SD）AUC为339±105国际单位* h / L，C max为4.3±1.7国际单位/ L。肌内给药后约27±5.4小时出现C max 。

在健康，垂体受抑制的女性受试者中，给予75、150或225国际单位的皮下剂量7天，完成了Follistim的多剂量，剂量比例，药代动力学研究。在服药5天后，所有剂量的FSH稳态血药浓度均基于给药前FSH的谷浓度（C谷）达到。 75、150和225国际单位剂量的峰值血药浓度分别为4.30±0.60国际单位/L、8.51±1.16国际单位/ L和13.92±1.81国际单位/ L。

男子：

男性未使用Follistim AQ药筒进行PK研究。 Exposures of follitropin beta from Follistim AQ Cartridge and Follistim are expected to be equivalent after adjusting for the 18% difference in dose [see Dosage and Administration (2) ] .

Serum levels of FSH were measured in a clinical study that compared the effects of two different dosing schedules of Follistim (150 international units three times a week or 225 international units twice a week) administered by subcutaneous injection concurrently with chorionic gonadotropin for induction of spermatogenesis in hypogonadotropic hypogonadal men. Administration of Follistim was started at Week 17. Mean serum trough concentrations of FSH remained fairly constant over the treatment period. At the end of treatment (Week 64), the mean serum trough concentrations of FSH were 2.09 international units/L in the 150 international units group and 3.22 international units/L in the 225 international units group. Serum trough concentrations of FSH measured prior to the first Follistim injection on the Mondays of active treatment period (Weeks 17 to 64) and one week after the end of treatment period are presented in Figure 1.

Figure 1: Mean (SD) Serum Trough Concentrations of FSH in Men Following Subcutaneous Administration of Follistim Using Two Different Dosing Schedules (150 International Units Three Times a Week or 225 International Units Twice a Week)

分配：

The volume of distribution of Follistim in healthy, pituitary-suppressed, women following intravenous administration of a 300 international units dose was approximately 8 L.

代谢：

The recombinant FSH in Follistim AQ Cartridge is biochemically very similar to urinary FSH and it is therefore anticipated that it is metabolized in the same manner.

消除：

The elimination half-life (t 1/2 ) following a single subcutaneous injection of 150 IU of Follistim AQ Cartridge in women was 33.4 (4.2) hours. The clearance was 0.01 (0.003) L/h/kg.

Use in Specific Populations :

Body weight: The effect of body weight on the pharmacokinetics of Follistim was evaluated in a group of European and Japanese women who were significantly different in terms of body weight. The European women had a body weight of (mean ± SD) 67.4 ± 13.5 kg and the Japanese subjects were 46.8 ± 11.6 kg. Following a single intramuscular dose of 300 international units of Follistim, the AUC was significantly smaller in European women (339 ± 105 international units*h/L) than in Japanese women (544 ± 201 international units*h/L). However, clearance per kg of body weight was essentially the same for the respective groups (0.014 and 0.013 L/hr/kg).

Geriatric Use: The pharmacokinetics of Follistim has not been studied in geriatric subjects.

Pediatric Use: The pharmacokinetics of Follistim has not been studied in pediatric subjects.

Renal Impairment: The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of Follistim has not been studied.

Hepatic Impairment: The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Follistim has not been studied.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Long-term toxicity studies in animals have not been performed with Follistim to evaluate the carcinogenic potential of the drug. Follistim was not mutagenic in the Ames test using S. typhimurium and E. coli tester strains and did not produce chromosomal aberrations in an in vitro assay using human lymphocytes.

临床研究

Ovulation Induction

The efficacy of Follistim for ovulation induction was evaluated in a randomized, assessor-blind, parallel-group comparative, multicenter safety and efficacy study of 172 chronic anovulatory women (105 subjects on Follistim) who had previously failed to ovulate and/or conceive during clomiphene citrate treatment. The study results for ovulation rates are summarized in Table 6 and those for pregnancy rates are summarized in Table 7.

Controlled Ovarian Stimulation as Part of an In Vitro Fertilization (IVF) or Intracytoplasmic Sperm Injection (ICSI) Cycle

The efficacy of Follistim AQ Cartridge was evaluated in a randomized, double-blind, active-controlled study of 1,509 healthy normal ovulatory women (mean age, body weight, and body mass index of 32 years, 68 kg and 25 kg/m 2 , respectively) treated for one cycle with controlled ovarian stimulation and pituitary suppression with a GnRH antagonist as part of an in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection cycle. This 2008 study was conducted in Europe and North America (United States and Canada). Approximately 54% of the subjects were from North America. The overall results, as well as the results from North America only, for clinical pregnancy are summarized in Table 8.

Induction of Spermatogenesis

The safety and efficacy of Follistim administered by subcutaneous injection concomitantly with chorionic gonadotropin for injection (hCG) has been examined in a multicenter, open-label, non-comparator clinical study for induction of spermatogenesis in hypogonadotropic hypogonadal men. The study compared the effects of two different Follistim dosing schedules on semen parameters and serum levels of follicle stimulating hormone (FSH). The multicenter study involved a 16-week pretreatment phase with hCG at a dosage of 1,500 international units twice a week to normalize serum testosterone levels. If serum testosterone levels did not normalize after 8 weeks of hCG treatment, the hCG dose could have been increased to 3,000 international units twice a week. This phase was followed by a 48-week treatment phase. Men who were still azoospermic after the pretreatment phase were randomized to receive either 225 international units Follistim together with 1,500 international units hCG twice a week or 150 international units Follistim three times a week together with 1,500 international units hCG twice weekly. Men who required 3,000 international units of hCG twice a week in the pretreatment phase were continued on that dosage during the treatment phase. The mean age of patients in both treatment groups was approximately 30 years (range 18 to 47 years). At baseline, mean left and right testis volumes were 4.61 ± 2.94 mL and 4.57 ± 3.00 mL, respectively, in the group receiving three weekly injections of Follistim. For the group receiving two weekly injections of Follistim, the mean left and right testis volumes were 6.54 ± 2.45 mL and 7.21 ± 2.94 mL, respectively, at baseline. The primary efficacy endpoint was the percentage of patients with a mean sperm density of ≥1 × 10 6 /mL on their last two treatment assessments. The outcomes of treatment in the 30 men enrolled in the treatment phase are summarized in Table 9.