戈纳尔

Gonal-F说明

Gonal- F® （注射用促卵泡激素）是重组DNA来源的人促卵泡激素（FSH）制剂，它由两个非共价连接的，不同的糖蛋白组成，称为α-和β-亚基。 α-和β-亚基分别具有92和111个氨基酸，它们的一级和三级结构与人卵泡刺激素的一级和三级结构没有区别。在生物反应器中培养的转基因中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中发生重组FSH产生。通过使用与FSH特异性结合的抗体的免疫色谱法进行纯化，可得到具有一致的FSH同工型谱和高比活性的高度纯化的制剂。促卵泡素α的生物活性通过测量雌性大鼠卵巢重量的增加来确定。促卵泡激素α的体内生物活性已根据世界卫生组织生物学标准专家委员会于1995年制定的第一个《重组人卵泡刺激激素国际标准》进行了校准。 Gonal- F®不含黄体生成素（LH）活性。根据从理化测试和生物测定获得的可用数据，无法区分另一种重组卵泡刺激素产品，即卵泡激素α和卵泡激素β。

Gonal- F®是一种无菌的冻干粉，用于重组后皮下注射。

每个Gonal- F®多剂量小瓶装满600 IU（44 mcg）或1200 IU（87 mcg）促卵泡素，以分别递送450 IU（33 mcg）或1050 IU（77 mcg）促卵泡素，并含有30 IU毫克蔗糖，1.11毫克磷酸氢二钠二水合物和0.45毫克磷酸氢二钠一水合物。冻干之前可以使用O-磷酸和/或氢氧化钠调节pH。将多个剂量的小瓶用注射用抑菌水（0.9％苯甲醇）重建。

在当前的存储条件下，Gonal- F®可能含有高达10％的氧化的卵泡促生长素α。

治疗类别：不孕

Gonal-F-临床药理学

Gonal- F® （注射用促卵泡激素）可刺激没有卵巢原发性衰竭的女性的卵巢卵泡生长。 FSH是Gonal- F®的活性成分，是负责卵泡募集和发育的主要激素。为了在没有内源性LH激增的情况下实现卵泡的最终成熟和排卵，在监测患者表明已发生足够的卵泡发育时，必须在Gonal- F®给药后给予人绒毛膜促性腺激素（hCG）。 FSH给药对患者的反应存在差异。重组FSH（r-hFSH）的理化，免疫和生物学活性与垂体和人绝经尿液中的FSH相当。当与hCG一起使用时，Gonal- F® （注射用促卵泡激素α）可刺激性腺功能低下性腺功能减退症男性的精子发生。 FSH是Gonal- F®的活性成分，是负责精子发生的主要激素。

药代动力学

在向12位健康，表达下调的女性志愿者静脉内，皮下和肌内施用150 IU Gonal- F®之后，测定了卵泡促生长素α的单剂量药代动力学。还确定了12位健康下调的女性志愿者的稳态药代动力学，这些志愿者每天接受150 IU的单日剂量治疗，持续7天。在接受体外受精和胚胎移植（IVF / ET）的垂体下调妇女中，每天以高达450 IU的FSH剂量治疗，这些药代动力学得到了证实。另外，在以交叉设计对12名健康成年男性志愿者皮下注射225 IU Gonal- F®之后，确定了卵泡促生长素α的单剂量药代动力学。在6位健康的成年男性志愿者中也确定了稳态药代动力学，他们每天接受225 IU Gonal- F®的单日剂量治疗，为期7天。皮下注射Gonal- F®时，男性与女性的药代动力学预期无显着差异。表1列出了这些研究的药代动力学参数。

皮下或肌内给药后，Gonal- F®的吸收速率被发现比消除速率要慢。因此，Gonal- F®的药代动力学受到吸收速率的限制。

尚未确定Gonal- F®的FSH的人体组织或器官分布。

对垂体下调的健康女性志愿者进行静脉给药后，FSH的血清特征似乎由两室开放模型描述，分布半衰期约为2-2.5小时。每日给药4至5天后达到稳态血清水平。

尚未在人体中研究Gonal- F®给药后的FSH代谢。健康女性静脉注射后的总清除率为0.6 L / hr；平均停留时间为17-20小时。静脉内给药后，FSH肾清除率为0.07 L / hr，约占总清除率的1/8。

以下的GONAL-F®150 IU的7天在健康女性志愿者每天皮下给药，血清抑制素，雌二醇，和总体积滤泡响应作为时间的函数，具有显着的个体间可变性。药效学作用落后于FSH血清浓度。在这三个药效学参数中，Gonal- F®停用后，血清抑制素水平以最小的延迟反应并迅速下降。甚至在中断Gonal- F®给药后，以及血清FSH水平下降后，卵泡的生长最为延迟并持续。最大卵泡体积与抑制素或雌二醇峰值水平比与FSH浓度更好地相关。抑制素升高是卵泡发育的早期指标。在健康的男性志愿者中，尽管个体间差异很大且没有下调，但每天服用225 IU Gonal- F®会在整个给药过程中增加抑制素水平，直至达到平稳状态，然后恢复到基线。

为了确定目标人群中FSH的药代动力学和药代动力学，在体外受精/胚胎移植临床研究期间进行的测量与健康女性志愿者研究的药代动力学数据结合使用。表观清除率与健康志愿者相当。发现吸收率受体重指数（BMI）的影响，表明BMI越高，吸收率越低。但是，发现固定（最初五天）然后调整剂量的Gonal- F®之后，FSH血清水平不能预测卵泡的生长速度。较高的治疗前血清FSH水平可能预示着较低的卵泡生长速率。

特殊人群

还没有确定Gonal- F®在肾功能不全或肝功能不全患者中的安全性，疗效和药代动力学。

药物相互作用

尚未进行药物相互作用研究（请参阅注意事项）。

临床研究

Gonal- F®的安全性和有效性已在四项临床研究中进行了检查，其中两项涉及排卵诱导研究，另外两项涉及辅助生殖技术（ART）研究。在这些比较研究中，治疗组之间的研究结局在临床上没有显着差异。

1.排卵诱导

皮下注射Gonal- F®与肌肉注射urofollitropin的安全性和有效性在III期，开放标签，随机，比较，多国，多中心研究中进行了评估，该研究在无排卵性不孕妇女中服用了克罗米芬后未能排卵或受孕。柠檬酸盐治疗（研究5642）。

主要功效参数是排卵率。 222名患者进入了第一个治疗周期，其中110例接受了Gonal- F®，而112例接受了促尿激素。在Gonal- F®和urofollitropin治疗组之间的排卵率相似。表2总结了在至少一个周期中接受治疗的222例患者的研究结果。

对于90名临床妊娠的患者（Gonal- F®组为39例，促尿囊激素组为51例），妊娠结局为：

在美国的23个中心进行了第二项随机，比较，开放标签的多中心研究（研究5727）。主要功效参数是排卵率。在Gonal- F®和urofollitropin治疗组之间的排卵率相似。 232例无排卵性不育症患者接受了多达三个周期的Gonal- F®皮下给药（118例）或肌钙蛋白（肌肉注射）（114例）的治疗。

列出了在至少一个周期中接受治疗的232位患者的累积患者排卵率和按周期的临床妊娠率。

对于有临床妊娠的85例患者（Gonal- F®组为44例；促尿激素素组为41例），妊娠结局列于表5。

2.辅助生殖技术（ART）

皮下注射Gonal- F®与肌肉注射urofollitropin的安全性和有效性在III期，开放标签，随机，比较，多国，多中心研究中评估了接受多卵泡刺激的排卵，不育妇女体外受精和排卵。用GnRH激动剂垂体下调后的胚胎移植（IVF / ET）（研究5503）。该研究的目的是证明皮下注射Gonal- F®在安全性和功效上与肌肉注射的urofollitropin在临床上没有区别。 Gonal- F®的初始剂量和最大剂量分别为225和450 IU。主要功效参数是hCG给药当天成熟的排卵前卵泡数。 123例患者被随机分配并接受Gonal- F® （60例）或urofollitropin（63例）。

表6中总结的结果是给予经历IVF / ET多卵泡发育的排卵性不育妇女使用Gonal- F®和尿促卵磷脂的平均数据。

表22显示了22例临床妊娠的患者（Gonal- F®组为12例，促尿激素素组为10例）。

在美国7个中心进行了第二项随机，比较，开放标签，多中心研究（研究5533）。 114个患者的排卵性不孕接受IVF / ET随机分组并按照与GnRH激动剂垂体向下调节肌肉内给药（58位患者）接受任一GONAL-F®通过皮下施用（56例）或尿促卵泡素。主要功效参数是hCG给药当天成熟的排卵前卵泡数。结果总结在表8中。

表25显示了25例临床妊娠的患者（Gonal- F®组为12例，促尿囊激素组为13例）。

在三项针对原发性和继发性性腺功能低下性腺功能减退症男性诱发精子发生的开放式临床研究中，已对Gonal- F®与hCG并用的安全性和有效性进行了研究。

这三项多中心研究涉及注射绒毛膜促性腺激素预处理三至六个月以使血清睾丸激素水平正常化，然后再用Gonal- F®和hCG治疗18个月。每个研究的目的是诱导精子发生（精子密度≥1.5×10 6 / mL）。

研究5844在英国，法国和德国的六个中心招募了32位患者。第二项研究，研究6410，在澳大利亚进行，在两个中心招募了10名患者。在美国7个中心进行的6793研究计划招募32名患者。美国研究的中期数据包括计划的32名患者中的30名。对于所有3项研究，总共入选了72名患者并接受了hCG，其中56名患者进入了试验的Gonal- F®治疗阶段。

参加这三项研究的人群是相似的：研究5844研究了未曾接受过促性腺激素治疗的纯朴人群；平均年龄为25.9岁（范围为16至48岁），平均睾丸体积为（±SD）2.0±1.2 mL，32例患者中有12例（37.5％）发生厌氧症。其中三十一名患者是白种人，一名是亚洲人。在研究6410中，平均年龄为36岁（26至48岁），在这10名患者中，分别有6名和1名曾接受过促性腺激素和GnRH的治疗；平均睾丸体积为4.5±2.9 mL; 10名患者中有2名（20％）厌食。七名患者是白种人，三名是亚洲人。在研究6793的中期分析中报告的30名患者中，平均年龄为30.1岁（22至44岁）；平均年龄为30.1岁（22至44岁）。过去30例患者中有4例和3例曾接受过促性腺激素和GnRH治疗；平均睾丸体积为4.4±1.3 mL; 30名患者中有10名（33.3％）厌食。其中二十五名患者是高加索人，三名是亚洲人，摩洛哥和印度裔各一。

所有这三项研究的主要功效终点是达到≥1.5×10 6 / mL的精子密度。表10总结了用Gonal- F®和hCG治疗的患者的研究结果。

表11总结了达到主要功效终点所需的时间。

在研究5844、6410和6793中接受Gonal- F®的56位患者中，有37位寻求怀孕且目前在研究中有伴侣的患者中有10位伴侣实现了12次怀孕。因此，在3项试验中，有证据表明，在Gonal- F®暴露期间，有27％寻求怀孕的患者伴侣实现了妊娠（临床和化学）。这些研究的结果是，八名孕妇继续足月妊娠，并且有8对健康的婴儿分娩给7对夫妇。

Gonal-F的适应症和用法

女装

Gonal- F® （注射用促卵泡激素）适用于诱导排卵和妊娠的无排卵性不育患者，其中不育原因是功能性的，而不是由于原发性卵巢功能衰竭。 Gonal- F®还适用于参与辅助生殖技术（ART）计划的排卵患者的多个卵泡发育。

1. 在使用Gonal- F®进行治疗之前，必须进行彻底的妇科和内分泌评估。这应该包括骨盆解剖的评估。输卵管阻塞的患者只有在参加体外受精程序后才应接受Gonal- F® 。
2. 确定促性腺激素水平应排除原发性卵巢功能衰竭。
3. 应进行适当的评估以排除妊娠。
4. 生殖生活较晚的患者更容易患子宫内膜癌，无排卵障碍的发生率也较高。在开始Gonal- F®治疗之前，对于表现出子宫异常出血或其他子宫内膜异常迹象的患者，应始终进行全面的诊断评估。
5. 对伴侣生育力的评估应包括在初始评估中。

男装

Gonal- F® （注射用促卵泡素α）适用于诱发原发性和继发性性腺功能低下性腺功能减退症的男性，其中不育的原因不是原发性睾丸衰竭所致。

1. 在使用Gonal- F®治疗无精子症之前，必须进行全面的医学和内分泌学评估。
2. 应确认促性腺激素减低性腺功能减退，并通过测定促性腺激素水平来排除原发性睾丸功能衰竭。
3. 在对性腺功能低下性腺功能减退症患者进行无精子症的Gonal- F®治疗之前，应将血清睾丸激素水平正常化。

禁忌症

Gonal- F® （注射用促卵泡激素）在表现出以下特征的女性和男性中禁用：

1. 先前对重组FSH制剂或其赋形剂过敏。
2. 高水平的FSH表明原发性腺功能衰竭。
3. 甲状腺或肾上腺功能失调。
4. 性激素依赖性生殖道和附属器官肿瘤。
5. 器质性颅内病变，例如垂体瘤。在表现出以下特征的女性中：
6. 来源不明的子宫异常出血（请参阅“患者选择”）。
7. 卵巢囊肿或起源不确定的肿大（请参阅“患者选择”）。
8. 怀孕。

警告事项

Gonal- F® （注射用促卵泡激素）仅应由完全了解不孕问题及其治疗方法的医生使用。

Gonal- F®是一种强力促性腺激素，能够在有或没有肺或血管并发症的女性中引起卵巢过度刺激综合症（OHSS）。促性腺激素治疗需要医生和支持性卫生专业人员花费一定的时间，并且需要适当的监视设施（请参阅“预防措施/实验室检查”）。要在女性中安全有效地使用Gonal- F® ，需要定期通过血清雌二醇和阴道超声监测卵巢反应。应使用最低有效剂量。

FSH治疗期间卵巢过度刺激

大约20％的用尿促卵磷脂和hCG治疗的患者发生轻度至中度的无并发症的卵巢肿大，并可能伴有腹胀和/或腹痛，并且通常在两到三周内不进行治疗即可消退。仔细监测卵巢反应可以进一步降低过度刺激的风险。

如果在Gonal- F®治疗的最后一天卵巢异常增大，则在此治疗过程中不应给予hCG。这将减少发生卵巢过度刺激综合症的机会。

OHSS是不同于单纯卵巢扩张的医学事件。严重的OHSS可能会迅速发展（在24小时至几天之内），成为严重的医疗事件。它的特征在于明显的血管通透性增加，可导致腹膜腔，胸腔以及潜在的心包膜中液体迅速积聚。 OHSS发生的早期预警迹象是严重的骨盆疼痛，恶心，呕吐和体重增加。 OHSS患者的症状如下：腹痛，腹胀，胃肠道症状，包括恶心，呕吐和腹泻，严重的卵巢肿大，体重增加，呼吸困难和少尿。临床评估可能会发现血容量不足，血药浓度，电解质失衡，腹水，腹膜出血，胸腔积液，胸膜积水，急性肺窘迫和血栓栓塞事件（请参阅“肺部和血管并发症”）。暂时性肝功能检查异常提示肝功能异常，可能与肝活检的形态学改变有关，并伴有卵巢过度刺激综合征（OHSS）。在228例经排卵诱导临床试验的Gonal- F®治疗妇女中，有OHSS发生在228例中的9例（3.9％）中，其中228例中有1例（0.4％）被归为严重。在ART临床研究中，接受Gonal- F®治疗的116位女性中有0位发生了OHSS（0.0％）。如果发生怀孕，OHSS可能更严重，更持久。 OHSS发展迅速；因此，hCG给药后应至少随访患者两周。最常见的是，OHSS在治疗中断后发生，并在治疗后约7至10天达到最大值。通常，OHSS在月经来潮时自发消退。如果有证据表明在施用hCG之前可能正在发展OHSS（请参阅“注意事项/实验室测试”），则必须停用hCG。

如果发生严重的OHSS，必须停止治疗，并应住院治疗。

应咨询有此综合征治疗经验的医生或有流体和电解质失衡管理经验的医生。

肺和血管并发症

据报道严重的肺部疾病（例如肺不张，急性呼吸窘迫综合征和哮喘加重）。另外，已经报道了与促性腺激素包括Gonal- F®一起与卵巢过度刺激综合症相关或独立的血栓栓塞事件。血管内血栓形成和栓塞可导致流向关键器官或四肢的血流减少。这些事件的后遗症包括静脉血栓性静脉炎，肺栓塞，肺梗塞，脑血管闭塞（中风）和动脉闭塞，导致肢体丧失。在极少数情况下，肺部并发症和/或血栓栓塞事件导致死亡。

多胎

Gonal- F®治疗与多胎报告有关。在排卵诱导临床试验中，接受Gonal- F®的妇女中有12.3％的活产是多胎分娩，而接受了促卵泡激素的妇女中有14.5％的活产是多胎分娩。在IVF / ET临床试验中，接受Gonal- F®的妇女中有44.0％的活产是多胎，而接受了促卵泡激素的妇女中有41.0％的活产是多胎，这取决于转移的胚胎数。在开始治疗之前，应告知患者多胎的潜在风险。

预防措施

一般

应仔细注意Gonal- F® （注射用促卵泡激素）疗法候选者的不孕症诊断（请参阅“适应症和用法/患者选择”）。

给患者的信息

在使用Gonal- F®治疗之前，应告知患者治疗的持续时间并监测所需的病情。还应讨论卵巢过度刺激综合征和妇女多胎（见“警告”）和其他可能的不良反应（见“不良反应”）的风险。

为使用Gonal- F®多剂量处方药的患者提供了“患者信息单张”。

实验室测试

在大多数情况下，用Gonal- F®治疗女性只会导致卵泡募集和发育。在没有内源性LH激增的情况下，当监测患者表明已经发生足够的卵泡发育时，给予hCG。这可以通过单独的超声检查或结合血清雌二醇水平的测量来估计。超声和血清雌二醇的测量结合可用于监测卵泡的发育，排卵触发的时机，检测卵巢肿大并使卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠的风险降至最低。由于血浆雌激素不能指示卵泡的大小或数量，因此建议使用超声检查来确认正在生长的卵泡的数量。

除妊娠外，通过黄体酮生产的直接和间接指标可获得排卵的临床证实。最常用的索引如下：

1. 基础体温升高；
2. 血清孕激素升高；和
3. 基础体温改变后的月经。

当与孕激素的生产指标结合使用时，卵巢的超声显像将有助于确定是否发生了排卵。排卵的超声检查证据可能包括以下内容：

1. 死胡同中的液体；
2. 卵巢柱头；
3. 卵泡塌陷；和
4. 分泌性子宫内膜。

卵泡发育和成熟指数的准确解释需要有经验的医师才能进行这些检查。

药物相互作用

尚未进行药物/药物相互作用研究。

致癌，诱变，生育力受损

尚未对动物进行长期研究以评估Gonal- F®的致癌潜力。然而，促卵泡素α在评估其潜在遗传毒性的一系列测试中没有显示诱变活性，包括细菌和哺乳动物细胞突变测试，染色体畸变测试和微核测试。

据报道，由于生育力降低，长期暴露于药理剂量的促卵泡激素α（≥40 IU / kg /天）的大鼠生育能力受损。

怀孕

见禁忌症。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Gonal- F®可能会对哺乳婴儿产生严重的不良反应，因此应考虑该药物的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。给妈妈

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

不良反应

女装

在四项临床研究中对Gonal- F®的安全性进行了研究，该研究招募了691例患者进入两项排卵诱导研究（454例）和两项ART治疗（237例）。

超过10％的患者发生的不良事件是美国排卵诱导研究中的头痛，卵巢囊肿，恶心和上呼吸道感染，以及美国ART研究中的头痛。表13和表14列出了至少2％的患者发生的不良事件（不考虑因果关系评估）。