伊班膦酸钠注射液的适应症和用法

绝经后骨质疏松症的治疗

伊班膦酸钠注射剂可用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。在绝经后患有骨质疏松症的妇女中，伊班膦酸钠注射液可增加骨矿物质密度（BMD）并降低椎骨骨折的发生率[见临床研究（14）] 。

重要使用限制

伊班膦酸钠注射液治疗骨质疏松症的安全性和有效性基于一年的临床数据。最佳使用期限尚未确定。所有接受双膦酸盐治疗的患者均应定期评估是否需要继续治疗。低骨折风险的患者在使用3至5年后应考虑停药。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。

伊班膦酸钠注射剂量和给药

重要管理说明

伊班膦酸钠注射液只能由医疗保健专业人员静脉内给药。必须注意不要动脉内或静脉内给药，因为这可能会导致组织损伤[见警告和注意事项（5.4）] 。

• 给予伊班膦酸钠注射液时，应随时有适当的医疗支持和监测措施。如果发生过敏性或其他严重的超敏/过敏反应，请立即中止注射并开始适当的治疗[见警告和注意事项（5.2）] 。
• 给药前，目视检查预填充注射器中的液体是否存在颗粒物和变色。请勿使用颗粒状或变色的预填充注射器。
• 仅使用随附的针头进行管理。
• 丢弃所有未使用的部分。
• 不要与含钙溶液或其他静脉内给药的药物混合。
• 预装的注射器仅适用于单剂量。

剂量信息

治疗绝经后骨质疏松症的伊班膦酸钠注射液的推荐剂量为每3个月3毫克，在15到30秒内静脉注射。请勿每3个月一次以上。

给药前的实验室测试和口腔检查

每次给药前，应先获取血清肌酐[见警告和注意事项（5.3）] 。鉴于双膦酸盐已与颌骨坏死（ONJ）相关，请在给予伊班膦酸钠注射液之前进行常规的口腔检查。

钙和维生素D补充

如果饮食摄入不足，请指导患者补充钙和维生素D [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

错过剂量后给药

如果错过剂量，则应尽快重新安排。此后，应自上次注射之日起每3个月安排一次伊班膦酸钠注射液。

肾功能不全患者的剂量调整

请勿对严重肾功能不全（肌酐清除率低于30毫升/分钟）的患者服用[请参阅警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3）] 。轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率大于或等于30 mL / min）的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

剂型和优势

伊班膦酸钠注射液作为试剂盒提供，其中包含：

• 一个3 mg / 3 mL（1 mg / mL）单剂量预填充注射器。
• 25英寸长3/4英寸带翼的针，针刺保护装置和9厘米长的塑料管用于连接

禁忌症

患有以下情况的患者禁用伊班膦酸钠注射液：

• 低钙血症[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 已知对伊班膦酸钠注射液或其任何赋形剂过敏。据报道有过敏反应的病例，包括致命事件。 [见警告和注意事项（5.2），不良反应（6.2）]

警告和注意事项

低钙血症和矿物质代谢

伊班膦酸钠注射液可能导致血清钙值降低。开始伊班膦酸钠注射液治疗之前，应治疗低血钙，维生素D缺乏症和其他骨骼和矿物质代谢紊乱。

钙和维生素D的充分摄入对所有患者都很重要。如果饮食摄入不足，建议患者补充钙和维生素D。

过敏反应

依班膦酸钠注射液治疗的患者已有过敏反应的案例，包括致命事件。

给予伊班膦酸钠注射液时，应随时有适当的医疗支持和监测措施。如果发生过敏性反应或其他严重的超敏/过敏反应，请立即停止注射并开始适当的治疗。

肾功能不全

静脉注射双膦酸盐治疗已与肾毒性相关，表现为肾功能恶化和急性肾衰竭。尽管在对照临床试验中未观察到急性肾功能衰竭的病例，在该临床试验中，静脉注射伊班膦酸15到30秒推注，但据报道上市后出现了急性肾功能衰竭。请勿对患有严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者服用伊班膦酸钠注射液。

每次伊班膦酸钠注射前应获取血清肌酐。注射伊班膦酸钠后，在临床上评估伴有疾病或正在服用可能对肾脏造成不良影响的药物的患者的肾功能。肾功能恶化的患者应停用伊班膦酸钠注射液。

与药物管理不当相关的组织损伤

伊班膦酸钠注射液只能静脉内给药。必须注意不要在动脉内或静脉内施用伊班膦酸钠注射液，因为这可能导致组织损伤。

请勿通过其他任何给药途径给予伊班膦酸钠注射液。尚未确定伊班膦酸钠注射液在非静脉内给药后的安全性和有效性。

颚骨坏死

据报道，用双膦酸盐治疗的患者（包括伊班膦酸钠注射液）的颌骨坏死（ONJ）。大多数病例发生在接受牙科双膦酸盐静脉治疗的癌症患者中。口服或静脉注射双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症患者中有一些病例。开双膦酸盐治疗之前，开药者应进行常规的口腔检查。有双因素风险史的患者（如癌症，化学疗法，血管生成抑制剂，放疗，皮质类固醇，不良口腔卫生，既往牙科疾病或感染，贫血，凝血病）。与ONJ相关的药物的同时给药可能会增加发生ONJ的风险。 ONJ的风险可能会随着双膦酸盐暴露时间的延长而增加。

在治疗过程中，如果有可能，伴有危险因素的患者应避免侵入性牙科手术。对于双膦酸盐治疗期间发生ONJ的患者，牙科手术可能会加重病情。对于需要牙科手术的患者，没有可用数据表明双膦酸盐治疗的终止是否可以降低ONJ的风险。主治医师的临床判断应基于个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划[见不良反应（6.1） ] 。

肌肉骨骼疼痛

据报道，服用伊班膦酸盐和其他双膦酸盐的患者出现严重的，有时无行为能力的骨，关节和/或肌肉疼痛[见不良反应（6.2） ] 。开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。停用双膦酸盐后，大多数患者症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸酯治疗时，一部分患者症状复发。如果出现严重症状，请停用伊班膦酸。

股骨转子下和干Dia端股骨骨折

在双膦酸盐治疗的患者中，已报告股骨干的非典型，低能量或低创伤性骨折。这些骨折可能发生在股骨干中的任何位置，从小转子下方到to上张开上方，并且在没有粉碎迹象的情况下横向或短斜。由于这些骨折也发生在未经双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中，因此尚无因果关系。

非典型股骨骨折最常见，对患处的损伤很小或没有损伤。它们可能是双侧的，许多患者报告在受累区域发生前驱性疼痛，通常在完全骨折发生前几周到几个月表现为钝痛，大腿疼痛。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素（例如泼尼松）的治疗。

任何有双膦酸盐暴露史且出现大腿或腹股沟疼痛的患者均应被怀疑为非典型骨折，应进行评估以排除股骨不完全骨折。存在非典型骨折的患者也应评估对侧肢体的骨折症状和体征。在风险/获益评估之前，应单独考虑中断双膦酸盐治疗。

不良反应

标签其他部分中出现的不良反应包括：

• 低钙血症和矿物质代谢[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肾功能不全[见警告和注意事项（5.3） ]
• 与药物管理不当相关的组织损伤[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 下颌骨坏死[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 肌肉骨骼疼痛[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 股骨转子下和干Dia端非典型性骨折[见警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

季度静脉注射–

在一项为期1年，双盲，多中心的研究中，比较了绝经后骨质疏松症妇女每3个月静脉内注射伊班膦酸钠3毫克和伊班膦酸钠2.5毫克每日口服片剂，两种给药方案的总体安全性和耐受性相似。每天服用伊班膦酸钠2.5 mg组的严重不良反应发生率为8％，每3个月一次伊班膦酸盐钠注射液3 mg的严重不良反应的发生率为7.5％。每3个月伊班膦酸钠2.5 mg每天组因不良反应而退出治疗的患者百分比约为6.7％，在伊班膦酸钠3 mg组中约8.5％。表1列出了超过2％的患者报告的不良反应。

急性期反应样事件

静脉使用双膦酸盐已报告了与急性期反应（APR）一致的症状。静脉内治疗组中发生APR样事件的患者的总发生率更高（伊班膦酸钠2.5 mg每日口服片剂组为4％，而伊班膦酸钠注射液3 mg每3个月一次组为10％）。这些发生率是基于静脉注射后3天内持续7天或更短时间内报告的33种潜在APR样症状中的任何一种。在大多数情况下，无需特殊治疗，症状可在24至48小时内消退。

注射部位反应

每3个月使用伊班膦酸钠注射液3 mg治疗的患者中，注射部位的局部反应（例如发红或肿胀）的发生率较高（1.7％； 8/469），高于使用安慰剂注射的患者（0.2％； 0.2％； 1.0％）。 1/465）。在大多数情况下，反应的轻度至中度。

每日口服片-

在3577名年龄在41至82岁之间的患者中评估了伊班膦酸2.5 mg每天一次在治疗和预防绝经后骨质疏松症中的安全性。试验的持续时间为2至3年，其中1134例患者接受了安慰剂，1140例患者接受了2.5毫克伊班膦酸。这些临床试验中包括患有胃肠道疾病并伴有非甾体抗炎药，质子泵抑制剂和H 2拮抗剂使用的患者。所有患者每天接受500毫克钙加400国际单位维生素D补充。

安慰剂组的全因死亡率发生率为1％，伊班膦酸2.5 mg /日组为1.2％。安慰剂组严重不良反应的发生率为20％，伊班膦酸2.5 mg /日口服片剂组为23％。在安慰剂组和伊班膦酸盐2.5 mg每日口服片剂组中，由于不良反应而退出治疗的患者百分比约为17％。表2列出了来自治疗和预防研究的不良反应，报道的患者大于或等于2％，每日服用伊班膦酸2.5 mg口服片剂的患者多于安慰剂患者。

胃肠道不良反应

安慰剂和伊班膦酸钠2.5 mg / d的每日胃肠道不良反应发生率分别为：消化不良（10％比12％），腹泻（5％比7％）和腹痛（5％比6％）。

肌肉骨骼不良反应

安慰剂组和伊班膦酸盐2.5 mg /日组中选定的肌肉骨骼不良反应的发生率是：背痛（12％比14％），关节痛（14％比14％）和肌痛（5％比6％）。

上市后经验

在伊班膦酸钠注射液的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应：过敏反应，包括致死反应，血管性水肿，哮喘加重，支气管痉挛，皮疹，史蒂文斯-约翰逊综合征，多形性红斑和大疱性皮炎[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.2） ] 。

低钙血症：低钙血症[参见警告和注意事项（5.1） ]。

肾毒性：急性肾衰竭[见警告和注意事项（5.3） ]。

下颌骨坏死：下颌骨和其他口腔面部部位（包括外耳道）的骨坏死[见警告和注意事项（5.5） ] 。

肌肉骨骼疼痛：骨骼，关节或肌肉疼痛（肌肉骨骼疼痛），描述为严重或丧失工作能力[请参阅警告和注意事项（5.6） ] 。

非典型股骨骨折：股骨干的非典型，低能量或低创伤性骨折[见警告和注意事项（5.7） ]。

眼睛发炎：虹膜炎和葡萄膜炎。在某些情况下，与其他双膦酸酯一起使用，直到终止双膦酸酯为止，这些事件才得以解决。

药物相互作用

美法仑/泼尼松龙

静脉使用伊班膦酸（6 mg）与静脉注射美法仑（10 mg / m 2 ）或口服泼尼松龙（60 mg / m 2 ）没有相互作用。 [请参见临床药理学（12.3）]

他莫昔芬

口服30 mg他莫昔芬和静脉注射2 mg伊班膦酸盐之间没有相互作用。 [请参见临床药理学（12.3）]

骨成像剂

已知双膦酸盐会干扰骨成像剂的使用。尚未进行伊班膦酸的具体研究。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有表明伊班膦酸盐用于有生殖潜力的妇女。没有关于孕妇使用伊班膦酸的数据可以告知任何与药物相关的风险。

在大鼠的生殖毒性研究中，伊班膦酸导致了产程阻塞，孕产妇围产期死亡，幼犬流失和幼犬体重减少（大于或等于人体建议剂量3 mg人体暴露量的2倍）。在大于或等于人类暴露量18倍的情况下，观察到异常的小狗牙源性。在怀孕期间服用的大鼠中，后代的肾脏发育毒性是人类暴露量的47倍以上。同样，胎儿体重和幼崽的生长速度降低了人类暴露量的5倍以上。在兔子的生殖研究中，伊班膦酸可导致孕产妇死亡，孕产妇体重增加减少，由于吸收率增加而导致的产仔数减少，以及人建议剂量的19倍时胎儿体重减少（参见数据）。

数据

动物资料

从妊娠后第17天到产后第20天，给予静脉注射剂量的孕妇暴露量大于或等于人类暴露量的2倍，在所有剂量组中，伊班膦酸治疗都会导致难产，产妇死亡率和出生后早期幼仔流失。观察到出生时体重减轻是人体暴露的4倍以上。幼犬表现出异常的牙源性，当人类暴露量大于或等于18倍时，就会减少食物消耗和体重增加。在其他双膦酸盐类药物中也观察到围产期死亡，这似乎是与抑制骨骼钙动员有关的类效应，导致低钙血症和难产。

在器官发生期间，怀孕大鼠的暴露导致静脉内剂量产生的RPU（肾盂输尿管）综合征的胎儿发生率增加，产生的人暴露量大于或等于人类暴露量的47倍。在这项自发的分娩研究中，围产期补钙抵消了难产。在大鼠妊娠期间静脉内给药的研究中，当产生的剂量大于或等于人体暴露量的5倍时，胎儿的体重和幼崽的生长就会减少。

在器官形成期间给予静脉注射剂量的怀孕兔子中，观察到的孕产妇死亡率，孕产妇体重增加减少，由于吸收率增加而导致的产仔数减少和胎儿体重减少是建议的人类静脉注射剂量的19倍。

使用每3个月建议的3 mg静脉内推荐剂量的人体暴露量计算大鼠研究的暴露倍数，并基于曲线下累积面积（AUC）比较。兔子研究的暴露倍数是每3个月建议的3 mg人体推荐静脉注射剂量，并基于累积剂量/ [体表面积]的比较得出。怀孕动物的剂量在大鼠中为0.05、0.1、0.15、0.3、0.5或1 mg / kg /天，在兔子中为0.03、0.07或0.2 mg / kg /天。

哺乳期

风险摘要

没有表明伊班膦酸盐用于有生殖潜力的妇女。没有关于母乳中伊班膦酸盐的存在，伊班膦酸盐对母乳喂养婴儿的影响或伊班膦酸盐对牛奶生产的影响的信息。伊班膦酸存在于大鼠乳汁中（见数据）。该数据的临床相关性尚不清楚。

数据

动物资料

在以0.08 mg / kg静脉内剂量治疗的哺乳期大鼠中，伊班膦酸在给药后2至24小时内的浓度为8.1至0.4 ng / mL。牛奶中的浓度平均为血浆浓度的1.5倍。

儿科用

依班膦酸盐在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

每3个月接受伊班膦酸钠注射液3 mg治疗1年的患者中，有51％的患者年龄超过65岁。这些患者与年轻患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异，但不能排除某些老年患者具有更高的敏感性。

肾功能不全

严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者不应使用伊班膦酸钠注射液[见警告和注意事项（5.3）] 。

过量

在伊班膦酸钠注射液的售前研究中，没有报道过量的案例。静脉使用双磷酸盐过量可能导致低血钙，低磷血症和低镁血症。分别通过静脉内施用葡萄糖酸钙，磷酸钾或磷酸钠和硫酸镁，可以纠正血清钙，磷和镁水平与临床相关的降低。

除非过量服药后2小时内进行透析，否则透析将无益。

伊班膦酸钠注射液说明

伊班膦酸钠是一种抑制破骨细胞介导的骨吸收的含氮双膦酸盐。伊班膦酸钠的化学名称为3-（ N-甲基-N-戊基）氨基-1-羟基丙烷-1,1二膦酸，一钠盐，一水合物，分子式为C 9 H 22 NO 7 P 2 Na•H 2 O分子量为359.24。伊班膦酸钠是白色至几乎白色的粉末。它可自由溶于水，几乎不溶于有机溶剂。伊班膦酸钠具有以下结构式：

伊班膦酸钠注射液仅用于静脉内给药。伊班膦酸钠注射液可在无菌，透明，无色，即用型溶液中使用，该溶液不含预装注射器中的可见颗粒，该注射器可在3毫升溶液中提供3.375毫克伊班膦酸一钠盐一水合物，相当于3毫克伊班膦酸钠的剂量游离酸。非活性成分包括氯化钠，冰醋酸，乙酸钠和水。

伊班膦酸钠注射液-临床药理学

作用机理

伊班膦酸盐对骨骼的作用是基于其对羟磷灰石的亲和力，羟磷灰石是骨骼矿物质基质的一部分。伊班膦酸抑制破骨细胞活性并减少骨吸收和周转。在绝经后的妇女中，它减少了骨转换率的升高，平均导致骨量的净增加。

药效学

在绝经后妇女的研究中，剂量为0.5 mg至3 mg的伊班膦酸钠注射液可产生指示骨吸收抑制的生化变化，包括降低骨胶原降解的生化标志物（I型胶原[CTX]交联C-端肽） ）。正如预期的那样，由于骨吸收和形成的耦合特性，骨形成标记（骨钙素）的变化要晚于吸收标记的变化。

一项疗效和安全性研究的第一年结果比较了伊班膦酸钠每3个月注射一次3毫克和伊班膦酸钠每天2.5毫克的口服片剂，结果表明两种给药方案均在第3、6和12个月显着抑制了血清CTX水平。到第6个月时，意向治疗人群的谷底血清CTX水平达到最低值，分别比基线值低57％（伊班膦酸钠注射液）和62％（伊班膦酸钠2.5 mg片剂），并保持稳定。

药代动力学

分配

静脉注射2 mg至6 mg后，血清伊班膦酸盐浓度与时间的关系曲线下的面积呈剂量比例增加。

给药后，伊班膦酸盐要么迅速与骨骼结合，要么被排泄到尿液中。在人类中，表观分布的终末体积至少为90 L，从循环中转移到骨骼中的剂量估计为循环剂量的40％至50％。在一项研究中，在20至2,000 ng / mL的伊班膦酸盐浓度范围内（静脉推注后最大血清伊班膦酸盐浓度范围），人血清中的体外蛋白质结合率约为86％。

代谢

没有证据表明伊班膦酸在人体内被代谢。伊班膦酸在体外不抑制人P450 1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4同工酶。

伊班膦酸盐不进行肝代谢，也不抑制肝细胞色素P450系统。伊班膦酸通过肾脏排泄消除。根据一项大鼠研究，伊班膦酸盐分泌途径似乎不包括其他药物排泄中涉及的已知酸性或碱性转运系统。

消除

没有通过骨吸收从循环中除去的伊班膦酸的一部分被肾脏不变地消除（约占静脉注射剂量的50％至60％）。

伊班膦酸的血浆消除是多相的。它的肾脏清除率和分布在骨骼中的原因是血浆浓度的迅速和早期下降，分别在静脉内或口服后3或8小时内达到C max的10％。这之后是较慢的清除阶段，因为伊班膦酸盐从骨骼重新分布回血液中。观察到的伊班膦酸盐的表观终末半衰期通常取决于所研究的剂量和测定灵敏度。输注2小时后，静脉注射2毫克和4毫克伊班膦酸盐的表观终末半衰期分别为4.6至15.3小时和5至25.5小时。

静脉内给药后，伊班膦酸的总清除率低，平均值在84至160 mL / min的范围内。肾清除率（健康的绝经后妇女约为60 mL / min）占总清除率的50％至60％，并与肌酐清除率有关。表观总清除率和肾脏清除率之间的差异可能反映了药物的骨吸收。

特定人群的药代动力学

儿科

尚未在小于18岁的患者中研究伊班膦酸的药代动力学。

性别

依班膦酸的药代动力学在男性和女性中相似。

老年医学

由于尚不知道伊班膦酸的代谢，因此老年患者和年轻患者中伊班膦酸消除的唯一区别是与年龄相关的肾功能变化有关[见在特定人群中使用（8.5）] 。

种族

尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

肾功能不全

患有不同程度肾功能不全的患者中伊班膦酸的肾脏清除率与肌酐清除率（CLcr）呈线性关系。

以下通过静脉内施用0.5毫克的伊本膦酸盐的单次剂量，患者的肌酸酐清除率在40〜70毫升/分钟具有较高的55％暴露（AUC∞）大于观察患者的肌酸酐清除率大于90毫升/分钟更高曝光。严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者的暴露量是肌酐清除率等于或高于80 mL / min的患者的暴露量的两倍以上[参见剂量和给药方法（2.6）和在特定人群中的使用（8.6）] 。

肝功能不全

由于伊班膦酸在人肝中不代谢，因此尚无研究评估伊班膦酸在肝功能不全患者中的药代动力学。

药物相互影响

美法仑/泼尼松龙

在多发性骨髓瘤患者中进行的药代动力学相互作用研究表明，静脉注射美法仑（10 mg / m 2 ）和口服泼尼松龙（60 mg / m 2 ）与6 mg伊班膦酸钠在静脉内共同给药时不发生相互作用。伊班膦酸盐不与马法兰或泼尼松龙相互作用。

他莫昔芬

一项针对健康绝经后妇女的药代动力学相互作用研究表明，口服30 mg他莫昔芬与静脉注射2 mg伊班膦酸之间没有相互作用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在一项104周的致癌性研究中，通过口服管饲法向Wistar大鼠给予3、7或15 mg / kg / day的剂量（雄性和雌性的全身暴露量分别是人类暴露量的3倍和1倍）。在雄性或雌性大鼠中均未发现明显的药物相关肿瘤发现。在一项为期78周的致癌性研究中，通过管饲法向NMRI小鼠施用了5、20或40 mg / kg /天的剂量（男性和女性分别暴露于人体的96倍和14倍）。在雄性或雌性小鼠中均未发现明显的药物相关肿瘤发现。在一项为期90周的致癌性研究中，饮用水中向NMRI小鼠给药的剂量为5、20或80 mg / kg /天。在雌性小鼠中观察到与剂量相关的肾上腺荚膜下腺瘤/癌的发病率增加，在80 mg / kg /天（32到51倍于人的暴露量）下具有统计学意义。这些发现与人类的相关性未知。

根据累积的AUC比较，使用建议的每3个月静脉注射3 mg的人体暴露量，计算比较人体和啮齿动物剂量的暴露倍数。

诱变

在以下测定中，没有证据表明伊班膦酸具有诱变或致死潜力：鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌中的体外细菌诱变测定（Ames试验），中国仓鼠V79细胞的哺乳动物细胞诱变测定以及人外周血中的染色体畸变试验淋巴细胞，每个都有或没有代谢激活。在体内小鼠微核试验中，伊班膦酸对染色体损伤没有遗传毒性。

生育能力受损

从交配至妊娠第14天开始接受治疗的雌性大鼠，在静脉注射剂量为1.2 mg / kg / day时（人类暴露量的117倍）观察到生育力，黄体和着床部位的减少，以及着床前损失的增加。在交配前治疗28天的雄性大鼠中，在静脉内剂量大于或等于0.3 mg / kg /天（大于或等于人类暴露40倍）时，观察到精子产生减少和精子形态改变。

根据累积的AUC比较，以建议的每3个月静脉注射3 mg的人体暴露量，计算比较人类和大鼠剂量的暴露倍数。

动物药理学

动物研究表明伊班膦酸盐是破骨细胞介导的骨吸收的抑制剂。在胫骨干phy端组织学检查的基础上，在成年大鼠的Schenk分析中，伊班膦酸抑制骨吸收并增加骨量。没有证据表明最高剂量为5 mg / kg / day（皮下）时矿化受损，这是该模型中最低抗吸收剂量0.005 mg / kg / day的1000倍，是最佳抗吸收剂量0.001的5000倍卵巢切除的老年大鼠的mg / kg /天。这表明以治疗剂量施用的伊班膦酸钠注射液不太可能诱发骨软化症。

对去卵巢的大鼠或猴子长期每天或间歇给药伊班膦酸与抑制骨转换和增加骨量有关。根据人体表面积归一化的累积剂量（mg / g），大鼠和猴子的椎骨BMD，小梁密度和生物力学强度均以剂量依赖性地增加，剂量高达每3个月3 mg人静脉注射剂量的8至4倍。 m 2 ）和曲线下面积（AUC）比较。伊班膦酸盐维持尺骨和股骨颈的骨质量与强度之间的正相关。在伊班膦酸盐存在下形成的新骨具有正常的组织学结构，并且没有显示矿化缺陷。

临床研究

绝经后骨质疏松症的治疗

季度静脉注射

在1358名绝经后骨质疏松症（L2-L4腰椎BMD，T评分低于-2.5 SD的女性）中进行的一项随机，双盲，多民族，非劣效性研究中证明了伊班膦酸钠注射液每3个月一次3毫克的有效性和安全性基准）。对照组接受伊班膦酸2.5 mg每日口服片剂。主要功效参数是腰椎BMD从基线治疗到1年治疗的相对变化，将其在静脉注射组和每日口服治疗组之间进行比较。所有患者每天接受400国际单位维生素D和500毫克钙补充。

对骨密度的影响

In the intent-to-treat (ITT) efficacy analysis, the least-squares mean increase at 1 year in lumbar spine BMD in patients (n = 429) treated with Ibandronate Sodium Injection 3 mg once every 3 months (4.5%) was statistically superior to that in patients (n = 434) treated with daily oral tablets (3.5%). The mean difference between groups was 1.1% (95% confidence interval: 0.5%, 1.6%; p<0.001; see Figure 1 ). The mean increase from baseline in total hip BMD at 1 year was 2.1% in the Ibandronate Sodium Injection 3 mg once every 3 months group and 1.5% in the ibandronate 2.5 mg daily oral tablet group. Consistently higher BMD increases at the femoral neck and trochanter were also observed following Ibandronate Sodium Injection 3 mg once every 3 months compared to ibandronate 2.5 mg daily oral tablet.

Figure 1 Mean Percent Change (95% Confidence Interval) from Baseline in Lumbar Spine BMD at One Year in Patients Treated with Ibandronate 2.5 mg Daily Oral Tablet or Ibandronate Sodium Injectio n 3 mg Once Every 3 Months

Bone Histology

The histological analysis of bone biopsies after 22 months of treatment with 3 mg intravenous ibandronate every 3 months (n = 30) or 23 months of treatment with 2 mg intravenous ibandronate every 2 months (n = 27) in women with postmenopausal osteoporosis showed bone of normal quality and no indication of a mineralization defect.

Daily Oral Tablets

The effectiveness and safety of ibandronate daily oral tablets were demonstrated in a randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study (Treatment Study) of 2946 women aged 55 to 80 years, who were on average 21 years postmenopause, who had a lumbar spine BMD 2 to 5 SD below the premenopausal mean (T-score) in at least one vertebra [L1-L4], and who had one to four prevalent vertebral fractures. Ibandronate was evaluated at oral doses of 2.5 mg daily and 20 mg intermittently. The main outcome measure was the occurrence of new radiographically diagnosed, vertebral fractures after 3 years of treatment. The diagnosis of an incident vertebral fracture was based on both qualitative diagnosis by the radiologist and quantitative morphometric criterion. The morphometric criterion required the dual occurrence of two events: a relative height ratio or relative height reduction in a vertebral body of at least 20%, together with at least a 4 mm absolute decrease in height. All women received 400 international units vitamin D and 500 mg calcium supplementation per day.

Effect on Vertebral Fracture

Ibandronate 2.5 mg daily oral tablet significantly reduced the incidence of new vertebral fractures compared to placebo. Over the course of the 3-year study, the risk for new vertebral fracture was 9.6% in the placebo-treated women and 4.7% in the women treated with ibandronate 2.5 mg daily oral tablet (p<0.001) (see Table 3 ).

Effect on Nonvertebral Fractures

Ibandronate 2.5 mg daily did not reduce the incidence of nonvertebral fractures (secondary efficacy measure). There was a similar number of nonvertebral osteoporotic fractures at 3 years reported in women treated with ibandronate 2.5 mg daily oral tablet [9.1%, (95% CI: 7.1%, 11.1%)] and placebo [8.2%, (95% CI: 6.3%, 10.2%)]. The two treatment groups were also similar with regard to the number of fractures reported at the individual non-vertebral sites: pelvis, femur, wrist, forearm, rib, and hip.

Effect on BMD

Ibandronate 2.5 mg daily oral tablet significantly increased BMD at the lumbar spine and hip relative to treatment with placebo. In the 3-year osteoporosis treatment study, ibandronate 2.5 mg daily oral tablet produced increases in lumbar spine BMD that were progressive over 3 years of treatment and were statistically significant relative to placebo at 6 months and at all later time points. Lumbar spine BMD increased by 6.4% after 3 years of treatment with ibandronate 2.5 mg daily oral tablet compared with 1.4% in the placebo group (p<0.0001). Table 4 displays the significant increases in BMD seen at the lumbar spine, total hip, femoral neck, and trochanter compared to placebo.