Innofem描述

口服的Innofem™（雌二醇片，USP）每片含0.5、1或2毫克的微粉化雌二醇。雌二醇（17β-雌二醇）是白色的结晶固体，化学上称为estra-1,3,5，（10）-三烯-3，17β-二醇。它的分子式为C 18 H 24 0 2 ，分子量为272.39。结构式为：

0.5毫克的Innofem™包含以下非活性成分：乳糖一水合物，淀粉（玉米），明胶，滑石粉，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，黄色氧化铁和丙二醇。

1毫克的Innofem™包含以下非活性成分：乳糖一水合物，淀粉（玉米），明胶，滑石粉，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，氧化铁红和丙二醇。

Innofem™（2毫克）包含以下非活性成分：乳糖一水合物，淀粉（玉米），明胶，滑石粉，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，靛蓝胭脂红和聚乙二醇400。

Innofem-临床药理学

雌激素药物通过调节有限数量的基因的转录起作用。雌激素在整个细胞膜中扩散，分布在整个细胞中，并与核雌激素受体结合并激活核雌激素受体。核雌激素受体是一种在雌激素反应性组织中发现的DNA结合蛋白。活化的雌激素受体与特定的DNA序列或激素反应元件结合，从而增强相邻基因的转录，进而导致观察到的效应。已在妇女的生殖道，乳房，垂体，下丘脑，肝脏和骨骼的组织中鉴定出雌激素受体。

雌激素在女性生殖系统的发育和维持以及第二性征中很重要。通过直接作用，它们引起子宫，输卵管和阴道的生长和发育。与其他激素（例如垂体激素和孕激素）一起，它们会通过促进导管生长，基质发育和脂肪积聚而导致乳房肿大。雌激素在排卵月经周期和妊娠过程中与其他激素（尤其是孕激素）错综复杂地结合在一起，并影响垂体促性腺激素的释放。它们还有助于骨骼的塑形，维持泌尿生殖器结构的音调和弹性，改变长骨的骨phy，从而使青春期生长突增和终止，以及乳头和生殖器的色素沉着。

雌激素天然存在几种形式。在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70至500微克的雌二醇。它主要转化为雌酮，后者与雌二醇和少量的雌三醇以大致相等的比例循环。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮通过周围组织转化为雌酮而产生的。因此，雌酮-尤其是以其硫酸酯形式存在-是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。尽管循环的雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但是雌二醇是细胞内主要的人雌激素，并且在受体处比雌酮或雌三醇的效力大得多。

用于治疗的雌激素可通过皮肤，粘膜和胃肠道很好地吸收。当用于局部作用时，吸收通常足以引起全身作用。当与芳基和烷基缀合用于肠胃外给药时，油状制剂的吸收速率会随着作用时间的延长而减慢，从而单次肌肉内注射戊酸雌二醇或环戊酸雌二醇会在数周内被吸收。

施用的雌激素及其酯与体内的内源激素基本相同。雌激素的代谢转化主要发生在肝脏中（首过效应），但也发生在局部靶组织部位。复杂的代谢过程导致循环偶联和非偶联雌激素形式的动态平衡，这些形式不断相互转化，尤其是在雌酮和雌二醇之间以及酯化和未酯化形式之间。尽管天然存在的雌激素在血液中循环，很大程度上与结合性激素的球蛋白和白蛋白结合，但只有未结合的雌激素才进入靶组织细胞。很大一部分循环雌激素以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它可以作为循环储库以形成更具活性的雌激素物质。一定比例的雌激素排泄到胆汁中，然后从肠中重新吸收。在这种肠肝循环中，雌激素被脱硫和再硫酸化，并通过转化为活性较低的雌激素（雌三醇和其他雌激素），氧化为非雌激素性物质（儿茶酚雌激素，与儿茶酚胺代谢相互作用，尤其是在中枢神经系统）而降解，并与葡萄糖醛酸（然后迅速在尿液中排泄）。

口服时，天然存在的雌激素及其酯类会大量代谢（首过效应），并主要以硫酸雌酮的形式流通，并带有少量其他结合和未结合的雌激素。这导致有限的口服效力。相比之下，合成雌激素（例如乙炔雌二醇和非甾体雌激素）在肝脏和其他组织中的降解速度非常慢，这导致其内在效力很高。

通过非口服途径施用的雌激素药物产品不经过首过代谢，但也会经历大量的肝吸收，代谢和肝肠循环。

Innofem的适应症和用法

Innofem™（雌二醇片，USP）在以下位置注明：

1. 治疗与绝经有关的中度至重度血管舒缩症状。没有足够的证据表明雌激素可有效治疗更年期可能发生的神经症状或抑郁，因此不应将其用于治疗这些疾病。
2. 外阴和阴道萎缩的治疗。
3. 因性腺功能低下，去势或卵巢原发性衰竭而引起的雌激素不足的治疗。
4. 在适当选择男女转移性疾病乳腺癌（仅用于缓解）的治疗。
5. 治疗晚期雄激素依赖性前列腺癌（仅用于缓解）。
6. 预防骨质疏松症。

由于雌激素的给药与危险性有关，因此理想地选择患者应基于对骨质疏松症危险因素的前瞻性鉴定。不幸的是，没有确定某些方法可以识别出骨质疏松性骨折的女性。对这种适应症的功效进行的大多数前瞻性研究都是在白人更年期妇女中进行的，没有其他危险因素的分层，并且倾向于显示普遍有益于骨骼的作用。因此，必须根据风险和收益之间的平衡来个性化患者选择。子宫切除手术后的妇女有一个更有利的风险/收益比，因为她没有子宫内膜癌的风险（见框内警告）。

雌激素替代疗法可减少骨吸收，并在绝经后骨质流失后阻止或停止。病例对照研究表明，在绝经几年内开始更换雌激素的女性，髋部和腕部骨折减少了约60％。研究还表明，雌激素可降低椎骨骨折的发生率。即使在绝经后的6年内开始使用，只要继续治疗，雌激素也可以防止骨质进一步流失。一项为期两年，随机，安慰剂对照，双盲，剂量范围研究的结果表明，每天服用0.5 mg雌二醇治疗23天（以28天为一个周期）可以防止绝经后妇女的椎骨丢失。停止雌激素治疗后，骨量下降的速度与绝经后立即相当。没有证据表明雌激素替代疗法可将骨量恢复到绝经前水平。

在骨骼成熟时，存在的骨骼总量及其密度存在性别和种族差异，男性和黑人均受此影响。因此，女性的风险要高于男性，因为她们的骨量开始减少，而且在自然或诱发绝经后的几年中，骨量下降的速度加快了。白人和亚裔妇女的风险高于黑人妇女。

绝经早期是骨质疏松症发展的最强预测指标之一。另外，其他与骨质疏松症相关的影响骨骼的因素包括遗传因素（体型小，家族病史）和内分泌因素（神经质，甲状腺毒症，甲状旁腺功能亢进症，库欣综合征，高泌乳素血症，1型糖尿病），生活方式（抽烟，饮酒）虐待，久坐的运动习惯）和营养（低于平均体重，饮食中钙的摄入量）。

预防和管理骨质疏松症的主要方法是雌激素，充足的终生钙摄入量和运动。绝经后妇女比绝经前妇女吸收膳食钙的效率较低，并且平均需要1500 mg /天的元素钙才能保持中性钙平衡。相比之下，绝经前妇女需要约1000毫克/天，而美国的平均钙摄入量为400-600毫克/天，因此，如果不禁忌，补充钙可能会有所帮助。

负重运动和营养可能是预防和管理骨质疏松症的重要辅助手段。固定和长时间卧床休息会导致骨质快速流失，而负重运动已显示出既可以减少骨质流失，又可以增加骨量。尚未确定能预防骨质疏松症的最佳体育活动类型和数量，但是，在两项研究中，每小时进行一次步行和跑步锻炼一个小时，每周进行两次或三次，可显着增加腰椎骨量。

禁忌症

雌激素不能用于以下任何一种情况：

1. 已知或怀疑怀孕（请参阅带框警告）。给孕妇服用雌激素可能会造成胎儿伤害。
2. 未经诊断的生殖器异常出血。
3. 在适当选择的患者已知或怀疑乳房癌除外所治疗转移性疾病。
4. 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。
5. 活动性血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病。

警告事项

1.恶性肿瘤的诱导

子宫内膜癌。据报道，未使用雌激素的人群中子宫内膜癌的危险性比未使用雌激素的人群高约2至12倍，而且似乎取决于治疗时间和雌激素剂量。大多数研究表明，在不到一年的时间内，与使用雌激素有关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长期使用有关–在五至十年或更长时间内，风险会增加15至24倍。在三项研究中，在停止雌激素治疗后的8至15年中证明了风险的持久性。在一项研究中，雌激素戒断六个月后子宫内膜癌的发生率显着降低。并发孕激素治疗可能会抵消这种风险，但对绝经后妇女的整体健康影响尚不清楚（请参阅注意事项）。

乳腺癌。虽然大多数研究并未显示曾经使用雌激素替代疗法的女性罹患乳腺癌的风险增加，但一些研究报告，服用高剂量或较低剂量的女性中，罹患乳腺癌的风险有所增加（相对风险为1.3-2.0）。延长时间，尤其是超过10年。其他研究没有显示这种关系。

具有恶性潜能的先天性病变。怀孕期间的雌激素治疗与胎儿先天性生殖道疾病以及其他出生缺陷的风险增加有关。对怀孕期间接受DES的妇女的研究表明，女性后代在以后的生活中患阴道腺瘤，子宫颈鳞状细胞异型增生以及透明细胞阴道癌的风险增加；男性后代在以后的生活中患泌尿生殖系统异常和睾丸癌的风险增加。尽管其中一些变化是良性的，但其他变化是恶性肿瘤的先兆。

2.胆囊疾病。两项研究报告说，绝经后雌激素需要手术的胆囊疾病风险增加了2到4倍。

3.心血管疾病。在一项针对男性的前瞻性临床试验中，已证明与用于治疗前列腺癌和乳腺癌的剂量相当的大剂量雌激素（每天5 mg结合雌激素）可增加非致命性心肌梗塞，肺栓塞和血栓性静脉炎。这些风险不一定是从男性推断到女性的。但是，为避免理论上因高雌激素剂量对女性造成心血管风险，雌激素替代疗法的剂量不应超过最低有效剂量。

4.血压升高。雌激素替代疗法期间偶尔的血压升高归因于对雌激素的特异反应。血压经常保持不变或下降。一项研究表明，绝经后使用雌激素的人比不使用雌激素的人的血压更高。另外两项研究表明，与未服用雌激素的人相比，服用雌激素的人的血压略低。绝经后使用雌激素不会增加中风的风险。但是，应定期监测使用雌激素的血压。

5.高钙血症。乳腺癌和骨转移患者的雌激素给药可能导致严重的高钙血症。如果发生这种情况，应停药并采取适当措施以降低血清钙水平。

预防措施

A.一般

1.添加孕激素。在雌激素给药周期的10天或更长时间内添加孕激素的研究报告了子宫内膜增生的发生率降低了，否则子宫内膜增生的发生可能是由雌激素治疗引起的。子宫内膜的形态学和生化研究表明，孕激素需要10-14天才能使子宫内膜最大程度地成熟，并消除任何增生性变化。有，但是，这可能与雌激素替代疗法纳入孕激素有关可能的额外风险。这些包括：（1）不利影响或脂蛋白代谢（降低HDL和升高LDL），可能会降低雌激素治疗的可能的心脏保护作用（请参阅注意事项）； （2）葡萄糖耐量降低； （3）尽管很少有流行病学数据可解决这一点，但可能会增强乳腺上皮组织中的有丝分裂活性（见下文注意事项） 。孕激素的选择，剂量和方案可能对减少这些不良反应很重要，但是这些问题仍有待澄清。

2.心血管风险。绝经后妇女中的雌激素替代治疗与减少心血管疾病之间没有因果关系。此外，尚不清楚添加的孕激素对该推定益处的作用。

近年来，许多已发表的研究表明，绝经后口服雌激素而不添加孕激素与女性心血管疾病的减少之间可能存在因果关系。尽管大多数评估此统计关联性的观察性研究都报告说，服用雌激素的冠心病风险和相关死亡率降低了20％至50％，但在解释这些报告时应考虑以下几点：

（1）由于这些研究中只有一项是随机分组的，而且由于其规模太小而无法产生具有统计学意义的结果，因此所有相关研究都存在选择偏倚。因此，不能肯定地将雌激素替代疗法归因于明显降低的冠状动脉疾病风险。相反，这可能是由于所研究女性的生活方式和医学特征所致，结果是选择了较健康的女性进行雌激素治疗。总体而言，与未治疗的妇女相比，接受治疗的妇女具有较高的社会经济和教育地位，更苗条，身体更加活跃，更容易接受手术更年期，罹患糖尿病的可能性更低。尽管一些研究试图控制这些选择因素，但设计适当的随机试验通常无法确认较不严格的研究设计所带来的益处。因此，正在进行的和将来的大规模随机试验可能无法证实这种明显的益处。

（2）当前的医学实践通常包括在子宫完整的女性中使用孕激素疗法（请参阅注意事项和警告）。虽然尚不清楚添加的孕激素对缺血性心脏病风险的影响，但所有可用的孕激素都至少逆转了雌激素对HDL和LDL水平的某些有益作用。

（3）虽然还不清楚添加黄体酮对乳腺癌风险的影响，但流行病学证据表明，长期雌激素替代疗法已报道黄体酮不会降低并可能增加乳腺癌发病率的适度增加（见上面的警告）。

由于已证明子宫妇女相对长期使用雌激素会诱发子宫内膜癌，因此医生通常建议被认为是替代激素的妇女应同时服用孕激素和雌激素。在考虑为激素替代疗法开具雌激素和孕激素处方时，建议医师和患者仔细权衡添加孕激素的潜在益处和风险，需要进行大规模的随机，安慰剂对照，前瞻性临床试验来阐明这些问题。

3.身体检查。在开始任何雌激素治疗之前，应采取完整的医学和家族史。预处理和定期体检应特别注意血压，乳房，腹部和骨盆器官，并应进行巴氏涂片检查。通常，在不重新检查患者的情况下，不应开具超过一年的雌激素处方。

4.高凝性。一些研究表明，接受雌激素替代疗法的女性具有高凝性，主要与抗凝血酶活性降低有关。这种作用似乎与剂量和持续时间有关，并且不如口服避孕药那么明显。此外，绝经后妇女与绝经前妇女相比，基线时的凝血参数趋于增加。尽管绝大部分的研究（主要是结合雌激素的使用者）均未发现血栓栓塞的风险，但有一些建议认为低剂量的绝经后的雌二醇可能会增加血栓栓塞的风险。以前有血栓栓塞性疾病的女性，关于高凝性的信息不足。

5.家族性高脂蛋白血症。雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯的大量升高有关，导致患有脂蛋白代谢家族缺陷的患者发生胰腺炎和其他并发症。

6.液体滞留。由于雌激素可能导致一定程度的体液retention留，因此需要仔细观察可能因该因素而加剧的疾病，例如哮喘，癫痫，偏头痛以及心脏或肾脏功能障碍。

7.子宫出血和痛经。某些患者可能出现不良的雌激素刺激表现，例如异常子宫出血和痛经。

8.肝功能受损。肝功能受损的患者中雌激素的代谢可能较差，应谨慎服用。

B.患者信息

请参阅下面的患者包装插页文字。

C.实验室测试

通常应以最小剂量的临床反应指导雌激素的给药，而不是实验室监测，以减轻症状可观察到的适应症的症状。为了预防和治疗骨质疏松症，请参见“剂量和管理”部分。

D.药物/实验室测试的相互作用

1. 凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加，纤维蛋白溶酶原抗原和活性增加。
2. 甲状腺结合球蛋白（TBG）的增加导致循环总甲状腺激素的增加，如通过蛋白结合碘（PBI），T4水平（通过色谱柱或放射免疫测定）或T3水平（通过放射免疫测定）所测量。 T3树脂吸收减少，反映了TBG升高。游离T4和游离T3的浓度不变。
3. 其他结合蛋白可能在血清中升高，即皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致循环中的皮质类固醇和性类固醇增加。游离或具有生物活性的激素浓度不变。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。
4. 血浆HDL和HDL-2亚组分浓度升高，LDL胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。
5. 葡萄糖耐量受损。
6. 降低对甲吡酮试验的反应。
7. 降低血清叶酸浓度。

E.致癌，诱变，生育力受损

在某些动物物种中长期连续施用天然和合成雌激素会增加乳腺癌，子宫癌，子宫颈癌，阴道癌，睾丸癌和肝癌的发生频率。请参阅禁忌症和警告。

F.怀孕类别X

怀孕期间不应使用雌激素。请参阅禁忌症和带框警告。

G.护理母亲

作为一般原则，只有在明确有必要的情况下，才应向哺乳母亲服用任何药物，因为许多药物会从人乳中排出。此外，已显示向哺乳母亲服用雌激素会降低牛奶的数量和质量。

H.儿科使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

已显示在延长的时间段内重复使用大剂量的雌激素会加速骨phy闭合，如果在正常发育的儿童完成生理青春期之前就开始治疗，则会导致成人身材矮小。对于骨生长不完全的患者，建议定期监测骨成熟度及其对骨s中心的影响。

青春期前儿童的雌激素治疗还会诱发乳房过早发育和阴道角化，并可能导致女孩阴道出血。在男孩中，雌激素治疗可能会改变正常的青春期过程。被证明与成人雌激素治疗有关的所有其他生理和不良反应都可能在儿科人群中发生，包括血栓栓塞性疾病和某些肿瘤的生长刺激。因此，只有在明确指出的情况下，才应对儿科患者使用雌激素，并且应始终使用最低有效剂量。

不良反应

雌激素治疗还报告了以下其他不良反应（请参见有关诱导肿瘤，对胎儿的不良影响，胆囊疾病，心血管疾病，血压升高和高钙血症的发生的警告）。

1.泌尿生殖系统。

阴道出血方式的改变和异常的撤退性出血或血流；突破性出血，斑点。

子宫平滑肌瘤大小增加。

阴道念珠菌病。

子宫颈分泌量的变化。

2.乳房。

柔软，扩大。

3.胃肠道。

恶心，呕吐。

腹部绞痛，腹胀。

胆汁淤积性黄疸。

胆囊疾病的发生率增加。

4.皮肤。

停药后可能持续的黄褐斑或黄褐斑。

多形红斑。

结节性红斑。

出血性喷发。

失去头皮的头发。

多毛症。

5.眼睛。

角膜曲率变深。

对隐形眼镜不耐。

6.中枢神经系统。

头痛，偏头痛，头晕。

精神抑郁症。

舞蹈

7.杂项。

体重增加或减少。

降低糖耐量。

卟啉症加重。

浮肿。

性欲的变化。

过量

幼儿急性摄入大剂量含雌激素的口服避孕药后，尚未见严重的不良反应。雌激素过量可能导致恶心和呕吐，女性可能会出现戒断出血。

Innofem剂量和管理

1.为治疗中度至重度血管舒缩症状，与绝经相关的外阴和阴道萎缩，应选择控制症状的最低剂量和最低剂量，并应尽快中止用药。

尝试以3个月至6个月的间隔中止或逐渐减少药物剂量。

通常的初始剂量范围是每天1或2 mg雌二醇，可根据需要调整以控制症状。维持治疗的最小有效剂量应通过滴定确定。给药应是周期性的（例如，连续3周和停止1周）。

2.用于治疗因性腺功能低下，去势或原发性卵巢衰竭而引起的女性雌激素不足。

通常以每天1或2 mg雌二醇的剂量开始治疗，并根据需要调整以控制症状。维持治疗的最小有效剂量应通过滴定确定。

3.对于乳腺癌治疗，姑息为仅在适当选择的女性及男性转移性疾病。

建议剂量为每天10毫克，每日三次，持续至少三个月。

4.用于治疗前列腺肥大的雄激素依赖性癌，仅用于姑息治疗。

建议剂量为每日1至2毫克，每日3次。治疗的有效性可以通过磷酸酶的测定以及患者的症状改善来判断。

5.用于预防骨质疏松症。

绝经后应尽快开始使用Innofem™（雌二醇片，USP）治疗，以防止绝经后骨质流失。 0.5 mg的每日剂量应循环给药（例如，每天23天和休息5天）。如果有必要控制并发的更年期症状，可以调整剂量。停止雌激素替代疗法可能会重新建立自然的骨质流失率。

Innofem如何提供

Innofem™（雌二醇片，美国药典）0.5 mg；黄色圆形压片，刻有“ Novo 293”和除分。

NDC 0169-1842-81瓶100

NDC 0169-1842-82瓶500

Innofem™（雌二醇片，美国药典）1 mg ；红圆片刻有“ Novo 282”字样和一个分母。

NDC 0169-1843-81瓶100

NDC 0169-1843-82瓶500

Innofem™（雌二醇片，USP）2毫克；蓝色圆形压片刻有“ Novo 280”字样和分度。

NDC 0169-1844-81瓶100

NDC 0169-1844-82瓶500

存放在15°-30°C的受控室温下

（59°-86°F）。

给患者的信息

介绍

本传单介绍了何时以及如何使用雌激素，以及雌激素治疗的风险和益处。

雌激素具有重要的益处，但也有一些风险。您必须与您的医生一起决定是否因为使用雌激素而带来的风险对您来说是可以接受的。如果您使用雌激素，请与您的医生核对，以确保使用的是可能的最低剂量，并且不要使它们的使用时间超过必要。您需要使用多长时间雌激素取决于使用的原因。

雌激素的用途

(Not every estrogen drug is approved for every use listed in this section). If you want to know which of these possible uses are approved for the medicine prescribed for you, ask your doctor or pharmacist to show you the professional labeling. You can also look up the specific estrogen product in a book called the "Physicians' Desk Reference", which is available in many book stores and public libraries. Generic drugs carry virtually the same labeling information as their brand name versions.)

• To Reduce Moderate or Severe Menopausal Symptoms.

Estrogens are hormones made by the ovaries of normal women. Between ages 45 and 55, the ovaries normally stop making estrogens. This leads to a drop in body estrogen levels which causes the "change of life" or menopause (the end of monthly menstrual periods). If both ovaries are removed during an operation before natural menopause takes place, the sudden drop in estrogen levels causes "surgical menopause".

When the estrogen levels begin dropping, some women develop very uncomfortable symptoms, such as feelings of warmth in the face, neck, and chest, or sudden intense episodes of heat and sweating ("hot flashes" or "hot flushes"). Using estrogen drugs can help the body adjust to lower estrogen levels and reduce these symptoms. Most women have only mild menopausal symptoms or none at all and do not need to use estrogen drugs for these symptoms. Others may need to take estrogens for a few months while their bodies adjust to lower estrogen levels. The majority of women do not need estrogen replacement for longer than six months for these symptoms.

• To Treat Vulval and Vaginal Atrophy (itching, burning, dryness in or around the vagina, difficulty or burning on urination) associated with menopause.
• To Treat Certain Conditions in Which A Young Woman's Ovaries Do Not Produce Enough Estrogen Naturally.
• To Treat Certain Types of Abnormal Vaginal Bleeding Due to Hormonal Imbalance When Your Doctor Has Found No Serious Cause of the Bleeding.
• To Treat Certain Cancers in Special Situations, in Men and Women.
• To Prevent Thinning of Bones.

Osteoporosis is a thinning of the bones that makes them weaker and allows them to break more easily. The bones of the spine, wrists and hips break most often in osteoporosis. Both men and women start to lose bone mass after about age 40, but women lose bone mass faster after the menopause. Using estrogens after the menopause slows down bone thinning and may prevent bones from breaking. Lifelong adequate calcium intake, either in the diet (such as dairy products) or by calcium supplements (to reach a total daily intake of 1000 milligrams per day before menopause or 1500 milligrams per day after menopause), may help to prevent osteoporosis. Regular weight-bearing exercise (like walking and running for an hour, two or three times a week) may also help to prevent osteoporosis. Before you change your calcium intake or exercise habits, it is important to discuss these lifestyle changes with your doctor to find out if they are safe for you.

Since estrogen use has some risks, only women who are likely to develop osteoporosis should use estrogens for prevention. Women who are likely to develop osteoporosis often have the following characteristics: white or Asian race, slim, cigarette smokers, and a family history of osteoporosis in a mother, sister, or aunt. Women who have relatively early menopause, often because their ovaries were removed during an operation ("surgical menopause"), are more likely to develop osteoporosis than women whose menopause happens at the average age.

WHO SHOULD NOT USE ESTROGENS

Estrogens should not be used:

• During Pregnancy (see BOXED WARNINGS).

If you think you may be pregnant, do not use any form of estrogen-containing drug. Using estrogens while you are pregnant may cause your unborn child to have birth defects. Estrogens do not prevent miscarriage.

• If You Have Unusual Vaginal Bleeding Which Has Not Been Evaluated By Your Doctor (see BOXED WARNINGS).

Unusual vaginal bleeding can be a warning sign of cancer of the uterus, especially if it happens after menopause. Your doctor must find out the cause of the bleeding, so that he or she can recommend the proper treatment. Taking estrogens without visiting your doctor can cause you serious harm if your vaginal bleeding is caused by cancer of the uterus.

• If You Have Had Cancer.

Since estrogens increase the risk of certain types of cancer, you should not use estrogens if you have ever had cancer of the breast or uterus, unless your doctor recommends that the drug may help in the cancer treatment. (For certain patients with breast, or prostate cancer, estrogens may help.)

• If You Have Any Circulation Problems.

Estrogen drugs should not be used except in unusually special situations in which your doctor judges that you need estrogen therapy so much that the risks are acceptable. Men and women with abnormal blood clotting conditions should avoid estrogen use (see Dangers of Estrogens, below).

• When They Do Not Work.

During menopause, some women develop nervous symptoms or depression. Estrogens do not relieve these symptoms. You may have heard that taking estrogens for years after menopause will keep your skin soft and supple and keep you feeling young. There is no evidence for these claims and such long-term estrogen use may have serious risks.

• After Childbirth, or When Breastfeeding a Baby.

Estrogens should not be used to try to stop the breasts from filling with milk after a baby is born. Such treatment may increase the risk of developing blood clots (see Dangers of Estrogens, below).

If you are breastfeeding, you should avoid using any drugs because many drugs pass through to the baby in the milk. While nursing a baby, you should take drugs only on the advise of your health care provider.

DANGERS OF ESTROGENS

• Cancer of the Uterus.

Your risk of developing cancer of the uterus gets higher the longer you use estrogens and the larger doses you use. One study showed that after women stop taking estrogens, this higher cancer risk quickly returns to the usual level of risk (as if you had never used estrogen therapy). Three other studies showed that the cancer risk stayed high for 8 to more than 15 years after stopping estrogen treatment. Because of this risk IT IS IMPORTANT TO TAKE THE LOWEST DOSE THAT WORKS AND TO TAKE IT ONLY AS LONG AS YOU NEED IT.

Using progestin therapy together with estrogen therapy may reduce the higher risk of uterine cancer related to estrogen use (but, see Other Information, below).

If you have had your uterus removed (total hysterectomy), there is no danger of developing cancer of the uterus.

• Cancer of the Breast.

Most studies have not shown a higher risk of breast cancer in women who have ever used estrogens. However, some studies have reported that breast cancer developed more often (up to twice the usual rate) in women who used estrogens for long periods of time (especially more than 10 years), or who used higher doses for shorter time periods.

Regular breast examinations by a health professional and monthly self-examination are recommended for all women.

• Gallbladder Disease.

Women who use estrogens after menopause are more likely to develop gallbladder disease needing surgery than women who do not use estrogens.

• Abnormal Blood Clotting.

Taking estrogens may cause changes in your blood clotting system. These changes allow the blood to clot more easily, possibly allowing clots to form in your bloodstream. If blood clots do form in your bloodstream, they can cut off the blood supply to vital organs, causing serious problems. These problems may include a stroke (by cutting off blood to the brain), a heart attack (by cutting off blood to the heart), a pulmonary embolus (by cutting off blood to the lungs), or other problems. Any of these conditions may cause death or serious long term disability. However, most studies of low dose estrogen usage by women do not show an increased risk of these complications.

SIDE EFFECTS

In addition to the risks listed above, the following side effects have been reported with estrogen use:

Nausea and vomiting.

Breast tenderness or enlargement.

Enlargement of benign tumors ("fibroids") of the uterus.

Retention of excess fluid. This may make some conditions worsen such as asthma, epilepsy, migraine, heart disease, or kidney disease.

A spotty darkening of the skin, particularly on the face.

REDUCING RISK OF ESTROGEN USE

If you use estrogens, you can reduce your risks by doing these things:

• See Your Doctor Regularly.

While you are using estrogens, it is important to visit your doctor at least once a year for a check-up. If you develop vaginal bleeding while taking estrogens, you may need further evaluation. If members of your family have had breast cancer or if you have ever had breast lumps or an abnormal mammogram (breast x-ray), you need to have more frequent breast examinations.

• Reassess Your Need for Estrogens.

You and your doctor should reevaluate whether or not you still need estrogens at least every six months.

• Be Alert for Signs of Trouble.

If any of these warning signals (or any other unusual symptoms) happen while you are using estrogens, call your doctor immediately:

Abnormal bleeding from the vagina (possible uterine cancer)

Pains in the calves or chest, sudden shortness of breath, or coughing blood (possible clot in the legs, heart, or lungs)

Severe headache or vomiting, dizziness, faintness, changes in vision or speech, weakness or numbness of an arm or leg (possible clot in the brain or eye)

Breast lumps (possible breast cancer; ask your doctor or health professional to show you how to examine your breasts monthly)

Yellowing of the skin or eyes (possible liver problem)

Pain, swelling, or tenderness in the abdomen (possible gallbladder problem)

其他资料

Estrogens increase the risk of developing a condition (endometrial hyperplasia) that may lead to cancer of the lining of the uterus. Taking progestins, another hormone drug, with estrogens lowers the risk of developing this condition.

Therefore, if your uterus has not been removed, your doctor may prescribe a progestin for you to take together with the estrogen.

You should know, however, that taking estrogens with progestins may have additional risks.这些包括：

-unhealthy effects on blood fats (especially the lowering of HDL blood cholesterol, the "good" blood fat which protects against heart disease);

-unhealthy effects on blood sugar (which might make a diabetic condition worse);和

-a possible further increase in breast cancer risk which may be associated with long-term estrogen use.

Some research has shown that estrogens taken without progestins may protect women against developing heart disease. However, this is not certain. The protection may have been caused by the characteristics of the estrogen-treated women, and not by the estrogen treatment itself. In general, treated women were slimmer, more physically active, and were less likely to have diabetes than the untreated women. These characteristics are known to protect against heart disease.

You are cautioned to discuss very carefully with your doctor or health care provider all the possible risks and benefits of long-term estrogen and progestin treatment as they affect you personally.

Your doctor has prescribed this drug for you and you alone. Do not give the drug to anyone else.

If you will be taking calcium supplements as part of the treatment to help prevent osteoporosis, check with your doctor about how much to take.

Keep this and all drugs out of the reach of children. In case of overdose, call your doctor, hospital or poison control center immediately.

This leaflet provides a summary of the most important information about estrogens. If you want more information, ask your doctor or pharmacist to show you the professional labeling. The professional labeling is also published in a book called the "Physicians' Desk Reference", which is available in book stores and public libraries. Generic drugs carry virtually the same labeling information as their brand name versions.

NOVO NORDISK INC.

Princeton, New Jersey 08640

Rev. 02

综上所述

雌二醇的常见副作用包括：脑血管意外，感染，乳房恶性肿瘤，子宫内膜疾病，头痛和乳痛。其他副作用包括：腹痛，四肢痛，瘙痒，鼻窦炎，恶心，皮疹和阴道炎。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于雌二醇：阴道胶囊填充液，阴道乳膏，阴道插剂延长释放，阴道片

其他剂型：

• 透皮凝胶/果冻，透皮贴剂缓释，透皮喷雾

需要立即就医的副作用

雌二醇及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用雌二醇时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

不常见

• 阴道酵母菌感染

发病率未知

• 白带改变
• 乳头明显或血性排出
• 尿量减少
• 乳房皮肤凹陷
• 快速的心跳
• 发热
• 荨麻疹，瘙痒或皮疹
• 嘶哑
• 乳头内陷
• 刺激
• 关节疼痛，僵硬或肿胀
• 乳房或手臂下方有肿块
• 嘈杂，呼吸嘶哑
• 骨盆疼痛或压迫感
• 手臂或腿部疼痛，发红或肿胀
• 乳头持续结s或结垢
• 皮肤发红
• 乳房发红或肿胀
• 乳房皮肤疼痛，无法愈合
• 眼睑，脸，手指，嘴唇，手，脚或小腿肿胀
• 胸闷
• 休息时呼吸困难
• 呼吸困难或吞咽
• 阴道流血

如果服用雌二醇时出现以下任何过量症状，请立即寻求紧急帮助：

服用过量的症状

• 头晕
• 睡意
• 恶心
• 肚子痛
• 乳房的压痛
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不需要立即就医的副作用

可能会发生一些雌二醇的副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 头痛
• 阴道或生殖器部位瘙痒或疼痛
• 白带厚实，白带，无或无异味
• 体重增加

不常见

• 身体酸痛或疼痛
• 发冷
• 咳嗽
• 腹泻
• 耳部充血
• 失去声音
• 鼻充血
• 流鼻涕
• 打喷嚏
• 咽喉痛

发病率未知

• 感到悲伤或空虚
• 头痛，剧烈和跳动
• 易怒
• 食欲不振
• 疲倦
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 贴边

对于医疗保健专业人员

适用于雌二醇：复方散剂，肌内溶液，口服片剂，透皮乳液，缓释透皮膜，透皮凝胶，透皮喷雾剂，阴道环

泌尿生殖

很常见（10％或更多）：乳房疼痛（29％）

常见（1％至10％）：阴道瘙痒，白带，阴道出血，白带，阴道不适，更年期症状，突破性出血或斑点，痛经，乳房肿胀，月经过多，子宫出血，子宫内膜增生

罕见（0.1％至1％）：泌尿系统疾病

稀有（小于0.1％）：溢乳

上市后报告：阴道刺激，阴道疼痛，生殖器瘙痒，出血模式改变，骨盆疼痛，乳房压痛，阴道溃疡，子宫肌瘤^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：腹痛（16％），

常见（1％至10％）：肠胃胀气，恶心，腹泻

罕见（0.1％至1％）：呕吐

上市后报道：腹胀^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：背痛（11％），关节痛（11％）

常见（1％至10％）：腿抽筋^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：静脉曲张，心脏症状（例如心）

罕见（0.1％至1％）：潮热，高血压，静脉血栓栓塞性疾病

罕见（少于0.1％）：动脉高血压

上市后报告：深静脉血栓形成，血压变化^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（18％）

罕见（0.1％至1％）：眩晕，偏头痛

稀有（小于0.1％）：癫痫病加重

上市后报告：偏头痛加重，感觉异常，头晕^[Ref]

肿瘤的

罕见（0.1％至1％）：良性乳腺肿瘤，子宫平滑肌瘤体积增加

上市后报告：子宫内膜癌，乳腺癌^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：疼痛（11％）

常见（1％至10％）：水肿

罕见（0.1％至1％）：体重增加，乏力

上市后报告：药物无效，血液雌激素增加，疲劳，遗传性血管性水肿加重^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：抑郁

罕见（0.1％至1％）：睡眠障碍，神经质，情绪波动

稀有（小于0.1％）：性欲变化

上市后报告：阴道痉挛，失眠，焦虑，烦躁^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：瘙痒

罕见（0.1％至1％）：皮疹

稀有（小于0.1％）：皮肤变色，粉刺

上市后报告：荨麻疹，红斑或瘙痒性皮疹，脱发，多汗症，盗汗，接触性皮炎，湿疹^[参考]

眼科

罕见（0.1％至1％）：视觉异常NOS

售后报告：视觉障碍，隐形眼镜不耐受^[参考]

肝的

罕见（小于0.1％）：肝功能检查异常

上市后报告：胆汁性黄疸^[参考]

新陈代谢

稀有（小于0.1％）：葡萄糖不耐症

上市后报告：流体保留^[参考]

过敏症

稀有（小于0.1％）：过敏反应（有过敏反应史）

上市后报告：过敏反应，超敏反应^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（17％）

常见（1％至10％）：外阴阴道真菌感染，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，生殖器念珠菌病

罕见（0.1％至1％）：阴道炎/阴道念珠菌病^[Ref]

本地

常见（1％至10％）：皮肤刺激（局部凝胶）

上市后报告：申请网站的反应^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

绝经后症状的成人剂量

注射用雌二醇（环戊基雌二醇） ：
通常剂量：每3至4周肌肉注射1至5 mg

注射用戊酸雌二醇：
通常剂量：每4周肌注10至20 mg

口服片剂：
初始剂量：每天口服1至2毫克
-管理应该是周期性的（例如3周开，1周休）

局部用凝胶：每天1泵凝胶，薄层涂

外用喷雾剂：
初始剂量：每天一次，在肘部附近开始向前臂内表面喷一次
维持剂量：每天一次，对前臂内表面上相邻的，不重叠的区域喷洒1至3次
-应用部位至少应洗涤1小时

透皮膜：1膜，每周两次

透皮贴剂：1个贴剂，每周应用一次
-每周两次应用一些补丁：应咨询制造商的产品信息。

阴道插入物：
初始剂量：10 mcg；每天阴道内插入1次，持续2周，然后每周两次插入1次（例如，星期二和星期五）


评论：
-当为患有子宫的妇女开处方时，请考虑添加孕激素以减少子宫内膜癌的风险。
-没有子宫的妇女通常不需要孕激素，但是有子宫内膜异位病史的妇女可能需要孕激素。
-应根据治疗目标和风险，以最低有效剂量开具或不使用孕激素的雌激素。
-尝试以3到6个月的间隔中止或逐渐缩小。

萎缩性尿道炎的成人剂量

注射用雌二醇（环戊基雌二醇） ：
通常剂量：每3至4周肌肉注射1至5 mg
-尝试以3到6个月的间隔中止或逐渐减小

注射用戊酸雌二醇：
通常剂量：每4周肌注10至20 mg
-尝试以3到6个月的间隔中止或逐渐减小

口服片剂：
初始剂量：每天口服1至2毫克
-管理应该是周期性的（例如3周开，1周休）

局部用凝胶：每天一次，每次1.25克凝胶，从手腕到肩膀，从内到外在整个手臂上薄薄地涂一层

透皮贴剂：1个贴剂，每周应用一次
-每周两次应用一些补丁：应咨询制造商的产品信息。

阴道霜：
初始剂量：每天2到4克，每天一次，持续2周，然后在类似期间将剂量减半。
维持剂量：1克，每周3次-阴道粘膜恢复后使用

阴道片和插入物：
初始剂量：10 mcg
-1片/插入，每天一次，持续2周，然后每周两次1片/插入（例如星期二和星期五）

阴道环：
初始剂量：0.05 mg /日环，阴道内；每90天更换一次


评论：
-应根据治疗目标和风险，以最低有效剂量开具或不使用孕激素的雌激素。

成人萎缩性阴道炎的常用剂量

注射用雌二醇（环戊基雌二醇） ：
通常剂量：每3至4周肌肉注射1至5 mg
-尝试以3到6个月的间隔中止或逐渐减小

注射用戊酸雌二醇：
通常剂量：每4周肌注10至20 mg
-尝试以3到6个月的间隔中止或逐渐减小

口服片剂：
初始剂量：每天口服1至2毫克
-管理应该是周期性的（例如3周开，1周休）

局部用凝胶：每天一次，每次1.25克凝胶，从手腕到肩膀，从内到外在整个手臂上薄薄地涂一层

透皮贴剂：1个贴剂，每周应用一次
-每周两次应用一些补丁：应咨询制造商的产品信息。

阴道霜：
初始剂量：每天2到4克，每天一次，持续2周，然后在类似期间将剂量减半。
维持剂量：1克，每周3次-阴道粘膜恢复后使用

阴道片和插入物：
初始剂量：10 mcg
-1片/插入，每天一次，持续2周，然后每周两次1片/插入（例如星期二和星期五）

阴道环：
初始剂量：0.05 mg /日环，阴道内；每90天更换一次


评论：
-应根据治疗目标和风险，以最低有效剂量开具或不使用孕激素的雌激素。

成人低雌激素症的常规剂量

注射用雌二醇（环戊基雌二醇） ：
通常剂量：每4周肌肉注射1.5至2 mg

口服片剂：
初始剂量：每天口服1至2毫克

透皮贴剂：1个贴剂，每周应用一次
-每周两次应用一些补丁：应咨询制造商的产品信息。

注射用戊酸雌二醇：
通常剂量：每4周肌注10至20 mg

评论：
-根据需要调整剂量以控制症状。

用途：治疗由于性腺功能低下，去势或卵巢原发性衰竭而引起的女性雌激素不足。

成年人进行眼睑摘除术的剂量

口服片剂：
初始剂量：每天口服1至2毫克

注射用戊酸雌二醇：
通常剂量：每4周肌注10至20 mg

透皮贴剂：1个贴剂，每周应用一次
-每周两次应用一些补丁：应咨询制造商的产品信息。

成人原发性卵巢衰竭的常用剂量

口服片剂：
初始剂量：每天口服1至2毫克

注射用戊酸雌二醇：
通常剂量：每4周肌注10至20 mg

透皮贴剂：1个贴剂，每周应用一次
-每周两次应用一些补丁：应咨询制造商的产品信息。

乳腺癌姑息治疗的成人剂量

口服片剂：每天3次，每天10毫克，持续至少3个月

成年人骨质疏松症的常规剂量

透皮膜：1膜，每周两次

透皮贴剂：1个贴剂，每周应用一次
-每周两次应用一些补丁：应咨询制造商的产品信息。

口服片剂-尚未确定最低有效剂量


评论：
-如果仅用于绝经后骨质疏松症的预防，则在不适合使用非雌激素药物的情况下，仅可将其用于重大风险。

成人前列腺癌的常用剂量

口服片剂：每天1至2毫克，每日3次

注射用戊酸雌二醇：
通常剂量：每1至2周肌注30毫克或更多


评论：
-仅用于安抚。
-可以通过确定磷酸酶和症状改善来判断治疗的有效性。

使用：晚期雄激素依赖性前列腺癌的姑息治疗

肾脏剂量调整

数据不可用
-仔细观察肾功能不全的患者。

肝剂量调整

禁忌的

预防措施

美国盒装警告：
心血管疾病，乳腺癌，子宫内膜癌和可能的痴呆
雌激素加孕激素疗法：
-心血管疾病和可能的痴呆
-不应将雌激素加孕激素疗法用于预防心血管疾病或痴呆症。
-妇女健康倡议（WHI）的雌激素和孕激素亚类研究表明，接受联合疗法的绝经后妇女（50至79岁）的深静脉血栓形成（DVT），肺栓塞（PE），中风和心肌梗塞（MI）的风险增加与安慰剂相比，雌激素（CE）（0.625 mg）与醋酸甲羟孕酮（MPA）（2.5 mg）联合使用5.6年。
-WHI记忆研究（WHIMS）雌激素和孕激素辅助研究报道，与安慰剂相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）治疗的65岁以上绝经后妇女中发展为痴呆的可能性增加；目前尚不清楚这是否适用于绝经后的年轻女性。

- 乳腺癌
-WHI雌激素加孕激素亚研究报告了浸润性乳腺癌的风险增加。
-缺乏可比数据，假设其他剂量的CE和MPA剂量以及雌激素和孕激素的其他组合和剂型的风险相似。

单独雌激素疗法：
- 子宫内膜癌
-使用未对位雌激素的子宫妇女子宫内膜癌风险增加。
-在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前体。
-执行诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜采样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

-心血管疾病和可能的痴呆
-不应单独使用雌激素疗法来预防心血管疾病或痴呆症。
-仅WHI雌激素辅助研究报道，绝经后妇女（50至79岁）每天服用CE（0.625 mg）7.1年，相对于安慰剂，其发生中风和DVT的风险增加。
-仅WHIMS雌激素辅助研究报道，相对于安慰剂，绝经后65岁以上女性每天服用CE（0.625 mg）5.2年的妇女罹患痴呆症的风险增加；目前尚不清楚这是否适用于绝经后的年轻女性。
-缺乏可比数据，假设其他剂量和剂型的雌激素的风险相似。

建议：
-应根据治疗目标和风险，以最低有效剂量开具或不使用孕激素的雌激素。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

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