门冬胰岛素鱼精蛋白注射液的适应症和用法

门冬胰岛素和鱼精蛋白是门冬胰岛素和鱼精蛋白的混合物，可改善糖尿病患者的血糖控制。

使用限制：

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不推荐使用门冬胰岛素和鱼精蛋白治疗糖尿病酮症酸中毒。

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天冬胰岛素和鱼精蛋白中的速效和长效胰岛素的比例是固定的，因此无法调整基础剂量和餐前剂量。

门冬胰岛素鱼精蛋白注射剂量和给药

重要行政信息

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给药前务必检查胰岛素标签[见警告和注意事项（5.4）] 。

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在腹部，臀部，大腿或上臂皮下注射门冬胰岛素和鱼精蛋白。

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在用餐开始前15分钟内服用该剂量。对于2型糖尿病患者，也可以在进餐后服用。

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从一次注射到下一同一区域内旋转注射部位，以减少脂肪代谢障碍的风险和局部皮肤淀粉样变。不要注入脂肪代谢障碍或局部皮肤淀粉样变领域[见警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.1,6.3）。

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期间改变患者的胰岛素治疗，增加的血糖监测的频率[见警告和注意事项（5.2）]。

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使用前，目视检查胰岛素门冬精蛋白和门冬胰岛素。它应该均匀地出现白色和浑浊。如果看起来清晰或包含固体颗粒，请勿使用它。

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天门冬胰岛素和鱼精蛋白必须在使用前立即重悬。当胰岛素达到室温时，重悬变得更容易。

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使用药瓶时，将药瓶在水平位置上用手轻轻滚动10次，直到悬浮液均匀地出现白色和浑浊。立即注入。

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当在水平位置上轻轻使用门冬胰岛素和门冬胰岛素FLEXPEN，辊门冬胰岛素和门冬胰岛素FLEXPEN手之间的10倍。然后，颠倒胰岛素门冬精蛋白和胰岛素门冬胰岛素FlexPen，使玻璃球从储液罐的一端移至另一端10次，直到悬浮液均匀地出现白色和浑浊。立即注入。

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的门冬胰岛素和门冬胰岛素FLEXPEN拨号以1单位增量。

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使用门冬胰岛素和门冬胰岛素FLEXPEN与患者的视力受损谁可以依靠咔嗒声拨打他们的剂量谨慎。

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不要静脉内注射门冬胰岛素和鱼精蛋白，也不要在胰岛素输注泵中使用。

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请勿将门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素与任何其他胰岛素混合。

剂量信息

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门冬胰岛素和鱼精蛋白通常每天两次给药（每次剂量要覆盖2餐或一餐和零食）。

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根据个人的代谢需要，血糖监测结果和血糖控制目标，个性化和调整门冬胰岛素和鱼精蛋白的剂量。

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可能需要在特定的身体活动的变化，在进餐模式（即，大量元素内容或食物摄入的定时）的变化，改变肾或肝功能或在急性疾病[见警告和注意事项（5.3），并使用剂量调整人口（8.6，8.7）]。

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从另一种胰岛素转换为门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素时，可能需要调整剂量[见警告和注意事项（5.2）] 。

药物相互作用引起的剂量调整

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当门冬胰岛素和鱼精蛋白与某些药物同时给药时，可能需要调整剂量[见药物相互作用（7）] 。

剂型和优势

天门冬氨酸胰岛素鱼精蛋白和门冬胰岛素为100单位/ mL（U-100），70％门冬胰岛素鱼精蛋白和30％门冬胰岛素为白色和混浊的注射混悬液：

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10 mL多剂量小瓶

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3 mL单次使用的门冬胰岛素和鱼精蛋白FlexPen

禁忌症

禁止使用门冬胰岛素和鱼精蛋白

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低血糖发作期间[请参阅警告和注意事项（5.3）]

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对门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素或其一种赋形剂过敏的患者[见警告和注意事项（5.5）]

警告和注意事项

切勿在患者之间共享门冬胰岛素和鱼精蛋白

即使更换了针头，患者也切勿共享胰岛素门冬蛋白精蛋白和胰岛素门冬胰岛素FlexPen。使用门冬胰岛素鱼精蛋白和门冬胰岛素小瓶的患者切勿与他人共用针头或注射器。共享存在传播血源性病原体的风险。

高血糖或低血糖与胰岛素治疗方案的改变

胰岛素治疗方案的改变（例如，胰岛素强度，制造商，类型，注射部位或给药方法）可能会影响血糖控制，并容易发生低血糖[见警告和注意事项（ 5.3） ]或高血糖症。据报道，向脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病区域反复注射胰岛素会导致高血糖症。和在注射部位的突然变化（到未受影响的区域）已被报告导致低血糖[见不良反应（6.1，6.3）]。在密切的医学监督下，对患者的胰岛素治疗方案进行任何更改，并增加血糖监测的频率。建议反复注射入脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病区域的患者，将注射部位改变为未受影响的区域，并密切监测低血糖症。对于2型糖尿病患者，可能需要调整相应的抗糖尿病药物的剂量。

低血糖症

低血糖症是所有胰岛素疗法（包括门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素）最常见的不良反应。严重的低血糖症可能引起癫痫发作，可能导致意识丧失，可能危及生命或导致死亡。低血糖会损害集中能力和反应时间；在这些能力很重要的情况下（例如，驾驶或操作其他机器），这可能会使个人和其他人处于危险之中。

低血糖症可能突然发生，每个人的症状可能有所不同，并且同一人随时间的推移会发生变化。对于患有长期糖尿病的糖尿病患者，糖尿病神经疾病患者，使用阻断交感神经系统的药物（例如，β受体阻滞剂）的患者[参见药物相互作用（7）]或经历反复的低血糖症。

低血糖的危险因素

注射后发生低血糖的风险与胰岛素作用的持续时间有关，通常，当胰岛素的降糖作用最大时，其风险最高。与所有胰岛素制剂一样，门冬胰岛素和鱼精蛋白的降糖作用时间过程可能在不同的个体中或在同一个体的不同时间有所不同，并且取决于许多条件，包括注射区域以及注射部位的血液供应和温度[见临床药理学（12.2）] 。其他可能增加低血糖风险的因素包括进餐方式的变化（例如，大量营养素含量或进餐时间），体育活动水平的变化或共同用药的变化[见药物相互作用（7）] 。肾或肝功能不全的患者低血糖的风险可能更高[请参见在特定人群中使用（8.6，8.7）]。

低血糖的风险缓解策略

必须对患者和护理人员进行教育，以识别和管理低血糖症。血糖自我监测在预防和控制低血糖中起着至关重要的作用。建议增加血糖监测频率。对于低血糖风险较高的患者和对低血糖症状认识有所降低的患者，建议增加血糖监测频率。

因用药错误引起的低血糖

已经报道了门冬胰岛素鱼精蛋白和门冬胰岛素以及其他胰岛素产品之间的意外混合。为避免门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素以及其他胰岛素之间出现用药错误，请指示患者在每次注射前始终检查胰岛素标签。

超敏反应和过敏反应

胰岛素产品（包括门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素）会发生严重的，危及生命的全身过敏反应，包括过敏反应。如果发生超敏反应，请停止使用门冬胰岛素和鱼精蛋白；按照护理标准进行治疗并进行监测，直到症状和体征消失为止[请参阅不良反应（6）]。对门冬胰岛素或一种赋形剂有超敏反应的患者禁用门冬胰岛素和鱼精蛋白[见禁忌症（4）]。

低钾血症

所有胰岛素产品，包括门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素，都可能导致钾从细胞外空间转移到细胞内空间，可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能导致呼吸麻痹，室性心律失常和死亡。如果有指示，则监测有低血钾风险的患者的钾水平（例如，使用降钾药物的患者，服用对血清钾浓度敏感的药物的患者）。

伴有PPAR-γ激动剂的液体tention留和心力衰竭

噻唑烷二酮（TZD）是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ激动剂，可引起剂量相关的液体滞留，尤其是与胰岛素联合使用时。体液retention留可能导致或加重心力衰竭。应观察接受胰岛素治疗的患者（包括门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素以及PPAR-γ激动剂）的心衰迹象和症状。如果发生心力衰竭，应根据当前的护理标准进行管理，并且必须考虑停药或降低PPAR-γ激动剂的剂量。

不良反应

在其他地方也讨论了以下不良反应：

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低血糖[请参阅警告和注意事项（5.3）]

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超敏反应和过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.5）]

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低钾血症[见警告和注意事项（5.6）]

临床试验经验

临床试验是在各种各样的设计下进行的，因此，一项临床试验中报告的不良反应发生率可能难以与另一项临床试验中报告的不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中实际观察到的发生率。表1中的数据反映了55名1型糖尿病患者的门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素的暴露时间，平均暴露时间为3个月。平均年龄为43.2岁。男性为64％，白人为100％。平均体重指数（BMI）为26.1 kg / m 2 。糖尿病的平均病程为14.9年。

表2中的数据反映了85名2型糖尿病患者的门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素的暴露时间为三个月。平均年龄为62.7岁。百分之五十四是男性，百分之一百是白种人。平均体重指数（BMI）为28.1 kg / m 2 。糖尿病的平均病程为15.0年。

常见的不良反应定义为研究人群中发生≥5％（低血糖除外）的事件。表1列出了1型糖尿病和2型糖尿病（低血糖症除外）患者在临床试验中门冬胰岛素和鱼精蛋白治疗和与门冬胰岛素治疗的患者发生的常见不良事件发生率相同或更高。分别参见图1和表2。该试验是一项为期三个月的开放标签试验，针对1型或2型糖尿病患者，他们每天两次（早餐前和晚餐前）用门冬胰岛素和鱼精蛋白和门冬胰岛素治疗两次。

表1：成年1型糖尿病成人中≥5％发生的不良反应用门冬胰岛素和鱼精蛋白治疗，且门冬胰岛素和鱼精蛋白的发生率或比率高于比较者

表2：≥2％的2型糖尿病成人中发生的不良反应用门冬胰岛素和鱼精蛋白治疗的患者，门冬胰岛素和鱼精蛋白的发生率均高于比较者

严重低血糖

低血糖症是使用胰岛素的患者中最常见的不良反应，包括门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素[请参阅警告和注意事项（5.3）]。报道的低血糖发生率取决于所用低血糖的定义，糖尿病类型，胰岛素剂量，血糖控制强度，背景疗法以及其他内在和外在的患者因素。由于这些原因，在临床试验中将门冬胰岛素和鱼精蛋白的低血糖发生率与其他产品的低血糖发生率进行比较可能会产生误导，也可能无法代表临床实践中发生的低血糖发生率。

在使用胰岛素进行的临床试验中，包括使用门冬胰岛素和鱼精蛋白和门冬胰岛素的试验中，已经观察到需要他人协助的严重低血糖症和/或肠胃外输注葡萄糖或给予胰高血糖素。

在12周时，1型和2型糖尿病患者皮下注射门冬胰岛素和鱼精蛋白的成年患者严重低血糖的发生率分别为16％和4％ [参见临床研究（14）] 。

过敏反应

患者在门冬胰岛素和鱼精蛋白注射部位出现红斑，水肿或瘙痒等反应。这些反应通常在几天到几周内消失，但是在某些情况下，需要停用门冬胰岛素和鱼精蛋白和门冬胰岛素。据报道有严重的全身过敏（过敏反应）严重病例[见警告和注意事项（5.5）]。

胰岛素引发和血糖控制增强

血糖控制的加强或快速改善与短暂性，可逆性眼科屈光障碍，糖尿病性视网膜病恶化和急性疼痛性周围神经病变有关。但是，长期的血糖控制可降低糖尿病性视网膜病变和神经病变的风险。

脂肪营养不良

长期使用胰岛素，包括门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素，会在反复注射胰岛素的部位引起脂肪营养不良。脂肪营养不良包括脂肪肥大（脂肪组织变厚）和脂肪营养（脂肪组织变薄），并可能影响胰岛素吸收[见剂量和用法（2.1）] 。

体重增加

某些胰岛素疗法（包括门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素）可能会导致体重增加，这归因于胰岛素的合成代谢作用和糖尿的减少。

周围水肿

胰岛素产品，包括门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素，可能引起钠retention留和水肿，尤其是如果以前通过强化胰岛素治疗改善了不良的代谢控制。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中针对门冬胰岛素和鱼精蛋白的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在为期2个月的成年2型糖尿病患者中，一项为期3个月的研究表明，在研究的前12个月中，接受胰岛素门冬精蛋白和门冬胰岛素的患者中有100％的抗胰岛素抗体（AIA）阳性至少一次包括在基线为阳性的91.4％。在研究的前12个月中，总共有91.4％的接受门冬胰岛素和鱼精蛋白治疗的患者至少一次抗药物抗体（ADA）阳性，其中62.1％的患者在基线时为阳性。

在3天2型糖尿病门冬胰岛素和鱼精蛋白胰岛素治疗中，在门冬胰岛素和鱼精蛋白以及Novolin 70/30治疗组中观察到了胰岛素抗体效价的初始升高，随后降低至基线值。相似的发生率。这些抗体不会引起血糖控制的恶化或胰岛素剂量的增加。

上市后经验

在批准的门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素的批准使用期间，已确认出现以下不良反应。由于这些不良反应是由人数不确定的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

据报道有用药错误，用其他胰岛素意外地替代了门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。

门冬胰岛素和鱼精蛋白和门冬胰岛素发生在注射部位的局部皮肤淀粉样变性。据报道，在局部皮肤淀粉样变性病区域反复注射胰岛素会引起高血糖。据报道低血糖症突然发生变化，未改变注射部位。

药物相互作用

表3：与门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素的临床意义上的药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无孕妇中门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素的数据可告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。从已发表的妊娠中期妊娠中使用门冬胰岛素的随机对照试验获得的可用信息尚未报道与门冬胰岛素和主要的出生缺陷或不良的母体或胎儿结局相关[见数据] 。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项] 。

在动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕的大鼠和兔子皮下注射门冬胰岛素并没有引起不良的发育影响，其暴露量分别为8次和等于人皮下剂量1单位/ kg /天。较高的暴露量会导致植入前和植入后损失以及内脏/骨骼异常，这被认为是继发于母体低血糖症的继发因素。这些作用类似于在服用普通人胰岛素的大鼠中观察到的作用[见数据] 。

主要出生缺陷的估计的背景风险是在妇女与用糖化血红蛋白> 7％的预妊娠糖尿病6-10％和已报道高达在妇女具有的HbA1c> 10％20％-25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎胎儿风险

妊娠中糖尿病控制不佳会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷，死产和与巨子症相关的发病率。

数据

人数据

妊娠后期第二三个月期间，从5日公布的数据随机对照441名孕妇与门冬胰岛素治疗糖尿病的临床试验没有发现与主要出生缺陷或不良孕妇或胎儿的结果门冬胰岛素的关联。但是，由于方法学上的局限性，包括可变的治疗时间和大多数试验的小规模，这些研究不能肯定地确定没有任何风险。

动物资料

已经在大鼠和兔子中使用门冬胰岛素和普通人胰岛素进行了生育力，胚胎-胎儿以及出生前和产后发育研究。在一项针对大鼠的生育力和胚胎-胎儿发育的综合研究中，门冬胰岛素在交配前，交配期间和整个怀孕期间服用。此外，在产前和产后发育研究中，在整个怀孕期间和哺乳期都给大鼠服用门冬胰岛素。在一项胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生过程中向雌性兔子服用了门冬胰岛素。天门冬胰岛素的作用与皮下常规人胰岛素所观察到的没有区别。天门冬氨酸胰岛素与人胰岛素一样，以200单位/千克/天的剂量（大约是人皮下1单位/千克/天的剂量的32倍，引起了植入前和植入后损失和内脏/骨骼异常）。人暴露当量）和兔子的剂量为10单位/千克/天（基于人的暴露当量，约为人皮下剂量1单位/千克/天的三倍）。在大鼠以50单位/ kg /天的剂量和在兔子以3单位/ kg /天的剂量观察到没有显着影响。基于人类暴露当量，这些剂量大约是大鼠的1单位/ kg /天的人类皮下剂量的8倍，等于兔子的1单位/ kg /天的人类皮下剂量。这种作用被认为是继发于母亲低血糖症的继发因素。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在门冬胰岛素和鱼精蛋白的信息，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。一项发表的小型研究报告说，人乳中存在外源胰岛素，包括门冬胰岛素。但是，没有足够的信息来确定门冬胰岛素对母乳喂养婴儿的影响。应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对门冬胰岛素和鱼精蛋白的临床需求，以及门冬胰岛素和鱼精蛋白或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

儿科用

天冬胰岛素和鱼精蛋白的安全性和有效性尚未在儿科患者中确定。

老人用

门冬胰岛素和鱼精蛋白的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。在老年糖尿病患者中，初始剂量应保守，以免出现低血糖反应。低血糖症在老年人中可能难以识别。

肾功能不全

尚未研究肾功能损害对门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素的药代动力学的影响。一些有关人胰岛素的研究表明，肾衰竭患者的胰岛素循环水平升高。肾功能不全的患者发生低血糖症的风险可能增加，可能需要更频繁地进行门冬胰岛素和鱼精蛋白的调整以及门冬胰岛素的剂量调整和更频繁的血糖监测[参见警告和注意事项（5.3）]。

肝功能不全

尚未研究肝功能损害对门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素的药代动力学的影响。肝功能不全的患者发生低血糖的风险可能增加，可能需要更频繁地进行门冬胰岛素和鱼精蛋白调整以及门冬胰岛素的剂量调整和更频繁的血糖监测[见警告和注意事项（5.3）]。

过量

过量注射胰岛素可能导致低血糖和低钾血症[见警告和注意事项（5.3，5.6）]。轻度低血糖发作通常可以口服葡萄糖治疗。可能需要调整药物剂量，进餐方式或运动。可以使用肌内/皮下胰高血糖素或浓缩静脉内葡萄糖治疗更严重的昏迷，癫痫发作或神经系统损伤发作。持续摄入碳水化合物并进行观察可能是必要的，因为低血糖症可能在明显的临床恢复后复发。低钾血症必须适当纠正。

门冬胰岛素鱼精蛋白注射液说明

门冬胰岛素鱼精蛋白和门冬胰岛素注射剂是人胰岛素类似物悬浮液，其包含70％门冬胰岛素鱼精蛋白晶体和30％可溶性门冬胰岛素。门冬胰岛素和鱼精蛋白是一种降血糖药，起效较早，作用时间中等。天门冬氨酸胰岛素与普通人胰岛素同源，只是氨基酸脯氨酸在位置B28被天冬氨酸单取代，并且是通过利用酿酒酵母（面包酵母）的重组DNA技术生产的。天冬胰岛素的经验式为C 256 H 381 N 65 O 79 S 6 ，分子量为5825.8 Da。

图1.门冬胰岛素的结构式

门冬胰岛素鱼精蛋白和门冬胰岛素是均匀的白色无菌悬浮液，其中包含门冬胰岛素100单位/ mL。

非活性成分为甘油16.0 mg / mL，苯酚1.50 mg / mL，间甲酚1.72 mg / mL，锌19.6μg/ mL，磷酸氢二钠二水合物1.25 mg / mL，氯化钠0.877 mg / mL和鱼精蛋白0.32 mg / mL 。天门冬胰岛素和鱼精蛋白的pH为7.20-1.44。可以添加盐酸或氢氧化钠以调节pH。

胰岛素门冬精蛋白注射液-临床药理学

作用机理

胰岛素（包括门冬胰岛素和鱼精蛋白）和门冬胰岛素的主要活性是调节葡萄糖代谢。胰岛素及其类似物通过刺激周围的葡萄糖摄取（尤其是骨骼肌和脂肪摄取）以及抑制肝葡萄糖生成来降低血糖。胰岛素抑制脂解和蛋白水解，并增强蛋白质合成。

药效学

下文所述的正常血糖钳夹研究评估了健康受试者（n = 24）中皮下注射门冬胰岛素和鱼精蛋白后的葡萄糖利用率。每次皮下注射剂量为0.3单位/千克后，门冬胰岛素和鱼精蛋白的作用开始时间为10-20分钟，而Novolin 70/30为30分钟。门冬胰岛素和鱼精蛋白达到峰值活性的平均±标准时间为2.7小时±0.9小时，而Novolin 70/30为4.3小时±3.9小时。动作持续时间可能长达24小时（见图2）。

图2.皮下注射0.3单位/ kg剂量后，健康受试者中的门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素以及Novolin 70/30的药效活性曲线

药代动力学

如在常规人胰岛素中观察到的，在门冬胰岛素中B28位上的氨基酸脯氨酸被天冬氨酸单取代，降低了该分子形成六聚体的趋势。门冬胰岛素鱼精蛋白和门冬胰岛素维持了门冬胰岛素的快速吸收特性。

吸收和生物利用度

与普通人胰岛素相比，在门冬胰岛素鱼精蛋白和门冬胰岛素的可溶成分中，门冬胰岛素的30％从皮下层吸收得更快。剩余的70％为结晶形式，为门冬胰岛素鱼精蛋白，在皮下注射后吸收曲线延长。

与NOVOLOG和Novolin 70/30相比，门冬胰岛素和鱼精蛋白的相对生物利用度表明胰岛素的吸收程度相似。在对健康受试者（n = 24）进行了正常血糖钳夹研究后，加入了门冬胰岛素和鱼精蛋白（0.3单位/ kg），85分钟后平均最大血清浓度（C max ）达到了61.3±20.1毫单位/ L。 。皮下注射门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素后，血清胰岛素水平恢复到基线16至20小时（药代动力学图见图3）。

图3.皮下注射0.3单位/ kg剂量后，门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素以及Novolin 70/30的药代动力学曲线

分配与淘汰

与正常人胰岛素相似，门冬胰岛素对血浆蛋白的结合亲和力低（<10％）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物标准的2年致癌性研究来评估门冬胰岛素和鱼精蛋白和门冬胰岛素的致癌潜力。在52周的研究中，Sprague-Dawley大鼠皮下注射了NOVOLOG（NOOLOGG），即门冬胰岛素和鱼精蛋白的快速作用成分，分别为10、50和200单位/千克/天（大约2、8和32倍）人皮下注射剂量为1.0单位/千克/天，分别基于单位/身体表面积）。与未治疗的对照组相比，以200单位/千克/天的剂量，门冬胰岛素会增加女性乳腺肿瘤的发生率。这些发现与人类的相关性尚不清楚。

门冬胰岛素是不是在下面的测试基因毒性：Ames试验，小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验，人外周血淋巴细胞染色体畸变试验，在小鼠体内微核试验，并在大鼠肝细胞前VIVöUDS试验。

在雄性和雌性大鼠的生育力研究中，高达200单位/ kg /天的皮下剂量门冬胰岛素（基于单位/体表面积，约为人皮下剂量的32倍）对雄性和雌性生育力没有直接的不利影响，或关于动物的一般生殖能力。

动物毒理学和/或药理学

在小鼠和兔子的标准生物学分析中，一单位的门冬胰岛素具有与一单位普通的人胰岛素相同的降糖作用。

临床研究

成人1型和2型糖尿病患者的临床研究

在一项为期三个月的开放标签试验中，每天对1型（n = 104）或2型（n = 187）糖尿病患者每天两次（早餐前和晚餐前）用门冬胰岛素，鱼精蛋白和门冬胰岛素或Novolin 70治疗/ 30。在研究之前，患者已接受胰岛素至少24个月。在研究之前或研究期间1个月内不允许口服降糖药。在各治疗组中，HbA 1c的微小变化是可比较的（见表4）。

1型和2型的试验人群平均年龄为43.2岁，2型为62.7。1型和2型男性为64％，2型男性为54％，白种人为100％。身体质量指数（BMI）为26.1公斤/米2为1型和28.1公斤/米2为2型糖尿病的平均持续时间为14.9岁，1型和15.0年2型。

表4：治疗结束时的血糖参数[平均值±标准差（N名受试者）]

关于糖尿病的长期临床后遗症，尚未确定治疗组之间餐后高血糖的差异的重要性。

在为期3个月的开放标签比较试验以及长期延伸试验中，对特定的抗胰岛素抗体以及交叉反应的抗胰岛素抗体进行了监测。

成人2型糖尿病患者胰岛素和口服降糖药的临床研究

试用1：

在一项为期34周的开放标签试验中，将目前接受2种口服降糖药治疗的2型糖尿病初治胰岛素患者改用二甲双胍和吡格列酮治疗。试验人群的平均年龄为53.4岁，糖尿病的平均持续时间为9.2年。 46％为男性。百分之八十五是白人，百分之十二是黑人，百分之三是亚洲人。平均BMI约为32.4 kg / m 2 。在为期8周的优化期内，二甲双胍和吡格列酮分别增加到每天2500 mg和每天30或45 mg。在优化期后，受试者被随机分配接受二甲双胍和吡格列酮治疗方案，每天两次接受门冬胰岛素和鱼精蛋白，或者继续进行当前优化的二甲双胍和吡格列酮治疗。门冬胰岛素和鱼精蛋白和门冬氨酸胰岛素的剂量为每天两次（早餐前和晚餐前）两次，每次6 IU。将胰岛素剂量滴定至餐前血糖目标80-110 mg / dL。研究结束时的每日总胰岛素剂量为56.9±30.5 IU。

表5：2型糖尿病患者的口服药物和胰岛素联合治疗[平均值（SD）]