Invokamet的适应症和用法

Invokamet和Invokamet XR是卡那列净和盐酸二甲双胍（HCl）的组合，可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

Canagliflozin可以降低2型糖尿病和已确定的心血管疾病（CVD）成人的主要不良心血管事件（心血管死亡，非致命性心肌梗塞和非致命性中风）的风险。

Canagliflozin可以降低患有2型糖尿病和白蛋白尿大于300 mg /的成年人的终末期肾脏疾病（ESKD），血清肌酐增加一倍，心血管（CV）死亡以及因心力衰竭住院的风险天。

使用限制

不建议在1型糖尿病患者中使用Invokamet / Invokamet XR。这些患者可能会增加糖尿病性酮症酸中毒的风险[见警告和注意事项（5.3） ] 。

Invokamet剂量和给药

启动Invokamet / Invokamet XR之前

• 在开始Invokamet / Invokamet XR之前并根据临床指示评估肾功能[参见警告和注意事项（ 5.1，5.3 ） ，禁忌症（4） ]。
• 对于体力耗竭的患者，在开始使用Invokamet / Invokamet XR之前，请纠正此状况[请参阅警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（ 8.5，8.6 ） ] 。

剂量概述

• Invokamet的剂量为一片，每天两次。
• Invokamet XR的剂量为两片，每天一次，含早饭。吞下每片药片，切勿压碎，割伤或咀嚼。
• Invokamet / Invokamet XR的起始和维持剂量取决于患者当​​前的治疗方案和肾功能[参见剂量和给药方法（2.3，2.4 ） ]。
• 估计肾小球滤过率（eGFR）为60 mL / min / 1.73 m 2或更高的患者，最大推荐每日剂量为canagliflozin 300 mg和metformin HCl 2,000 mg。表1列出了肾功能不全患者的推荐剂量[见剂量和用法（2.4） ] 。

根据患者当前的治疗方案开始剂量

根据患者当前的治疗方案和肾功能，个性化Invokamet / Invokamet XR的起始剂量[请参阅剂量和给药方法（2.4） ] ：

目前未使用Canagliflozin或盐酸二甲双胍治疗的患者

• Invokamet：每天两次，每次一粒，每片含卡格列净50 mg和盐酸二甲双胍500 mg；
• Invokamet XR：两片，每天一次，每片含canagliflozin 50 mg和盐酸二甲双胍500 mg 。

盐酸二甲双胍患者

• Invokamet：每天两次，每次两次，其中每日总剂量含有100毫克的canagliflozin和相同或最接近的每日剂量的盐酸二甲双胍。
• Invokamet XR：两片，每日一次，总每日剂量包含100毫克的canagliflozin和患者每日两次或相同剂量的盐酸二甲双胍。

Canagliflozin的患者

• Invokamet：每天两次，每次两次，总日剂量包含相同剂量的canagliflozin和盐酸二甲双胍1000毫克；
• Invokamet XR：两片，每天一次，总日剂量包含患者相同剂量的卡格列净和盐酸二甲双胍1,000毫克。

已经使用Canagliflozin和盐酸二甲双胍治疗的患者

• Invokamet：每天两次，每次两次，其中每日总剂量包含相同剂量的canagliflozin和相同或最接近的每日剂量的formformin HCl；
• Invokamet XR：两片，每日一次，总日剂量包含相同剂量的canagliflozin和相同或最接近的每日剂量的盐酸二甲双胍。

eGFR为60 mL / min / 1.73 m 2或更高且需要额外血糖控制的患者

• Invokamet：对于每天两次耐受50mg canagliflozin的患者，将canagliflozin的剂量增加至每天两次150mg，并根据耐受性逐步增加HCl二甲双胍的剂量[见不良反应（6.1） ] ；
• Invokamet XR：对于耐受每日100 mg canagliflozin剂量的患者，应将剂量增加至每天300 mg一次，并根据耐受性逐步增加HCl二甲双胍的剂量[见不良反应（6.1） ]。

晚上服用盐酸二甲双胍缓释片的患者

晚上服用盐酸二甲双胍缓释片的患者应在第二天早晨开始Invokamet / Invokamet XR之前跳过最后一剂。

肾功能不全患者的推荐剂量

• eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者不建议使用Invokamet或Invokamet XR，因为二甲双胍成分较多。
• 表1给出了基于eGFR的剂量建议[请参见在特定人群中使用（8.6） ，临床研究（14.3） ] 。

与UDP-葡糖醛酸糖基转移酶酶诱导剂同时使用

eGFR 60 mL / min / 1.73 m 2或更高的患者

如果将UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的诱导剂（例如利福平，苯妥英钠，苯巴比妥，利托那韦）与Invokamet / Invokamet XR并用，则将目前每天总剂量达2 mg的患者的canagliflozin的总日剂量增加至200 mg卡格列净100毫克对于目前耐受200 mg canagliflozin且需要额外血糖控制的患者，canagliflozin的每日总剂量最高可增加至300 mg。 [参见药物相互作用（7.2） ] 。

eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2的患者

如果将UGTs的诱导剂（例如利福平，苯妥英钠，苯巴比妥，利托那韦）与Invokamet / Invokamet XR并用，则在目前能耐受100 mg canagliflozin的患者中，canagliflozin的每日总剂量最多增加200 mg。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者在碘化造影剂成像过程中或之前停止Invokamet / Invokamet XR；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重启Invokamet / Invokamet XR [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

剂型和优势

可用Invokamet（卡那列净和盐酸二甲双胍）片剂如下：

Invokamet XR（卡那列净和盐酸二甲双胍）缓释片有以下几种：

禁忌症

Invokamet / Invokamet XR在患者中禁用：

• 患有严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ）或进行透析[见警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（8.6） ] 。
• 患有急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒[见警告和注意事项（5.4） ] 。
• 对卡格列净或盐酸二甲双胍有严重的超敏反应，例如过敏反应或血管性水肿[见警告和注意事项（5.9）和不良反应（6） ] 。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例，包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院内采取一般的支持措施，并立即停用Invokamet / Invokamet XR。对于诊断为或怀疑为乳酸性酸中毒的Invokamet / Invokamet XR治疗的患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL / min）。 。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停止使用Invokamet / Invokamet XR，并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全：上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括[参见剂量和用法（2.4） ，临床药理学（12.3） ]。

• 在启动Invokamet / Invokamet XR之前，获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Invokamet / Invokamet XR [见禁忌症（4） ] 。
• 至少每年在所有使用Invokamet / Invokamet XR的患者中获得eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。

药物相互作用：将Invokamet / Invokamet XR与特定药物同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积聚的物质（例如阳离子药物） [请参阅药物相互作用（7） ]。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或65岁以上：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。在老年患者中更频繁地评估肾功能[参见在特定人群中使用（8.5） ]。

对比放射学研究：在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2的患者，在碘化造影剂成像过程中或之前停止Invokamet / Invokamet XR；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，请重新启动Invokamet / Invokamet XR。

手术和其他程序：在手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。

当患者限制食物和液体摄入时，应暂时停用Invokamet / Invokamet XR。

低氧状态：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的一些上市后案例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾脏前氮质血症。发生此类事件时，请停止Invokamet / Invokamet XR。

过量饮酒：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在接受Invokamet / Invokamet XR时不要过量饮酒。

肝功能不全：肝功能不全患者已发展为二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中避免使用Invokamet / Invokamet XR。

下肢截肢

与Canagliflozin（Invokamet / Invokamet XR的组成部分）相比，与Canagliflozin相比下肢截肢的风险增加，相对于安慰剂，CANVAS（每1000病人-年发生5.9到2.8事件）和CANVAS-R（每1000病人-年发生7.5与4.2发生事件） ），两项随机，安慰剂对照试验，评估已确诊患有心血管疾病或处于心血管疾病风险中的2型糖尿病患者。在每日一次100 mg和300 mg的剂量方案下均观察到下肢截肢的风险。表3和表4分别显示了CANVAS和CANVAS-R的截肢数据[见不良反应（6.1） ] 。

脚趾和中足截肢（两次试验中140例接受卡格列净的截肢患者中有99例）是最常见的。但是，也观察到了腿部以下，膝盖以下和膝盖以上的截肢术（在两项试验中，在接受坎格列净治疗的140例截肢患者中，有41例）。一些病人进行了多次截肢，有些涉及下肢。

下肢感染，坏疽和糖尿病性足溃疡是最常见的导致需要截肢的医疗事件。有既往截肢，周围血管疾病和神经病的基线病史的患者，截肢的风险最高。

在开始Invokamet / Invokamet XR之前，请考虑患者病史中可能容易截肢的因素，例如先前的截肢史，周围血管疾病，神经病和糖尿病足溃疡。向患者咨询常规预防性足部护理的重要性。监测接受Invokamet / Invokamet XR的患者的感染迹象和症状（包括骨髓炎），新的疼痛或压痛，下肢累及溃疡或溃疡，如果发生这些并发症，请停用Invokamet / Invokamet XR。

血容量不足

Canagliflozin可引起血管内体积收缩，有时可表现为症状性低血压或肌酐的急性短暂变化[见不良反应（6.1） ] 。上市后有急性肾损伤的报告，可能与接受SGLT2抑制剂（包括canagliflozin）的2型糖尿病患者的体脂消耗有关，有些需要住院和透析。肾功能受损（eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，老年患者或使用环利尿剂的患者可能会出现容量减少或低血压的风险增加。在具有一种或多种这些特征的患者中开始使用Invokamet / Invokamet XR之前，请评估并纠正容量状态。开始治疗后监测体力消耗的体征和症状。

酮症酸中毒

酮酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，在临床试验和上市后监测中已发现接受钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（包括canagliflozin）的1型和2型糖尿病患者的报告。在1型糖尿病患者的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂的患者相比，接受SGLT2抑制剂的患者发生酮症酸中毒的风险增加。剂量较大时，酮症酸中毒的风险可能更大。据报道，服用卡格列净的患者发生致命性酮症酸中毒。未将Invokamet / Invokamet XR用于1型糖尿病患者的治疗[请参阅适应症和用法（1） ] 。

表现出与严重代谢性酸中毒相符的症状和体征的Invokamet / Invokamet XR患者应评估是否存在酮症酸中毒，无论血糖水平如何，因为即使血糖水平低于250，也可能存在与Invokamet / Invokamet XR相关的酮症酸中毒毫克/分升如果怀疑有酮症酸中毒，应停用Invokamet / Invokamet XR，对患者进行评估，并立即采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。

在许多售后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即发现酮症酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常少于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些情况下（并非全部），易患酮症酸中毒的因素包括胰岛素剂量减少，急性发热疾病，热量摄入减少，手术，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒被确定。

在开始使用Invokamet / Invokamet XR之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括由于任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酒精滥用。

对于接受计划手术的患者，考虑在手术前至少3天暂时停用Invokamet / Invokamet XR [参见临床药理学（ 12.2，12.3 ） ] 。

考虑对酮症酸中毒进行监测，并在已知有酮症酸中毒的其他临床情况（例如，由于急性疾病或手术后长期禁食）中暂时停用Invokamet / Invokamet XR。重新启动Invokamet / Invokamet XR之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。

对患者进行酮症酸中毒的体征和症状的教育，并指导患者中止Invokamet / Invokamet XR，如果出现体征和症状，立即就医。

尿毒症和肾盂肾炎

上市后有严重尿路感染的报告，包括尿毒症和肾盂肾炎，需要接受SGLT2抑制剂（包括canagliflozin）住院治疗的患者。 SGLT2抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时治疗[见不良反应（6） ] 。

低血糖症并用磺脲类药物或胰岛素

已知胰岛素和胰岛素促分泌素会引起低血糖症。当与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时，Invokamet / Invokamet XR可能会增加发生低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。因此，当与Invokamet / Invokamet XR组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或促胰岛素促分泌剂，以降低发生低血糖的风险。

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

在接受SGLT2抑制剂（包括canagliflozin）的糖尿病患者的上市后监测中，已经确认了会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）的报告，这种罕见但严重且危及生命的坏死性感染需要紧急手术干预。男性和女性均有报道。严重的后果包括住院，多次手术和死亡。

用Invokamet / Invokamet XR治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛，红斑或肿胀，伴有发热或不适，应评估坏死性筋膜炎。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术清创术。停止使用Invokamet / Invokamet XR，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法来控制血糖。

生殖器真菌感染

Canagliflozin增加了生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染病史的患者和未行割礼的男性更容易发生生殖器真菌感染[见不良反应（6.1） ] 。适当监控和对待。

过敏反应

canagliflozin已报道过敏反应，包括血管性水肿和过敏反应。这些反应通常在启动canagliflozin后数小时至数天内发生。如果发生超敏反应，请停止使用Invokamet / Invokamet XR；治疗和监测直至症状和体征消失[见禁忌症（4）和不良反应（6.1，6.2 ） ] 。

骨折

在CANVAS试验中，使用canagliflozin的患者观察到在治疗开始后最早出现骨折的风险增加，最早出现在12周[见临床研究（14.2） ] 。在开始使用Invokamet / Invokamet XR之前，请考虑导致骨折风险的因素[请参阅不良反应（6.1） ] 。

维生素B12含量

在为期29周的盐酸二甲双胍临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚水平以下。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收干扰可能与贫血相关联，但似乎与盐酸二甲双胍的中止或维生素B 12补充迅速可逆的。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。每年在Invokamet / Invokamet XR上以2至3年的时间间隔测量血液学参数和维生素B 12 ，并处理任何异常情况[请参阅不良反应（6.1） ]。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下重要的不良反应：

• 乳酸性酸中毒[见框内警告和警告和注意事项（ 5.1，5.3） ]
• 下肢截肢[见警告和注意事项（5.2） ]
• 容量耗尽[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 低血糖症并用磺脲类药物或胰岛素[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 骨骨折[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 维生素B 12缺乏症[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

安慰剂对照试验用于血糖控制

卡那列净

表2中的数据来自四项26周的安慰剂对照试验，其中canagliflozin在一项试验中被用作单一疗法，在三项试验中被用作附加疗法。这些数据反映了1,667例患者接受canagliflozin的暴露，以及平均暴露于canagliflozin的持续时间为24周，其中1,275例患者接受canagliflozin和盐酸二甲双胍的联合治疗。患者每天一次接受100 mg canagliflozin（N = 833），canagliflozin 300 mg（N = 834）或安慰剂（N = 646）。在三项安慰剂对照盐酸二甲双胍补充试验中，1,275名患者的盐酸二甲双胍平均日剂量为2,138 mg（SD 337.3）。人口的平均年龄为56岁，2％的年龄大于75岁。人口的百分之五十（50％）是男性，白人是72％，亚裔是12％，黑人或非裔美国人是5％。基线时，该人群平均患有糖尿病7.3年，平均HbA 1C为8.0％，已确定糖尿病的微血管并发症为20％。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR 88 mL / min / 1.73 m 2 ）。

表2显示了与卡格列净相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，在canagliflozin上比在安慰剂上更常见，并且至少有2％的接受canagliflozin 100 mg或canagliflozin 300 mg治疗的患者发生了这些不良反应。

服用卡格列净100 mg（1.8％），300 mg（1.7％）的患者比服用安慰剂的患者（0.8％）的腹部疼痛也更常见。

卡格列净和盐酸二甲双胍

在三项26周安慰剂对照二甲双胍HCl片剂附加试验中，不良反应的发生率和类型代表了四项26周安慰剂对照试验的大部分数据，与表2中所述的不良反应相似。相对于四项安慰剂对照试验，在这三项安慰剂对照试验（包括盐酸二甲双胍片）的合并试验中未发现其他不良反应。

在一项以canagliflozin作为盐酸二甲双胍初始联合治疗的试验中[参见临床研究（14.1） ] ，与canagliflozin或metformin HCl单药治疗组相比，canagliflozin和metformin HCl联合治疗组的腹泻发生率增加（4.2％）。 ％）。

糖尿病肾病的安慰剂对照试验

在参加CREDENCE的患者中评估了canagliflozin不良反应的发生，该研究是对2型糖尿病和糖尿病肾病合并蛋白尿mg 300 mg / day的患者进行的一项研究[参见临床研究（14.3） ] 。这些数据反映了2201名患者接受canagliflozin的暴露，而canagliflozin的平均暴露时间为137周。

• 相对于安慰剂，使用100mg canagliflozin相关的下肢截肢率分别为每1000病人-年12.3 vs 11.2例，平均随访时间为2.6年。
• 糖尿病酮症酸中毒（DKA）裁决事件的发生率，每100病人-年卡那列净100 mg和安慰剂随访分别为0.21（0.5％，12 / 2,200）和0.03（0.1％，2 / 2,197）。
• 卡那列净100 mg和安慰剂的低血压发生率分别为2.8％和1.5％。

血糖控制和心血管结局的安慰剂和主动对照试验库

在参加安慰剂对照和主动对照试验的患者中，以及在对两项心血管试验CANVAS和CANVAS-R的综合分析中，评估了canagliflozin不良反应的发生率。

在八项临床试验中观察到的常见不良反应的类型和发生频率（反映出6177名患者接受卡格列净治疗）与表2所列的一致。百分比按研究加权。研究权重与三种处理样本量的谐波平均值成正比。在该样本库中，canagliflozin还与疲劳的不良反应有关（相对于对照，canagliflozin 100 mg和canagliflozin 300 mg，分别为1.8％，2.2％和2.0％）以及力量或精力的丧失（例如，虚弱）（比较剂分别为100 mg卡那列净和300 mg卡那列净，分别为0.6％，0.7％和1.1％）。

在八项临床试验中，接受比较剂卡那列净100 mg和卡那列净300 mg的胰腺炎（急性或慢性）的发生率分别为0.1％，0.2％和0.1％。

在八项临床试验中，接受比较剂卡那列净100毫克和卡那列净300毫克的超敏反应相关不良反应（包括红斑，皮疹，瘙痒，荨麻疹和血管性水肿）分别为3.0％，3.8％和4.2％，分别。 5例患者对canagliflozin产生了超敏反应的严重不良反应，其中4例荨麻疹患者和1例在接触canagliflozin的时间内发生了弥漫性皮疹和荨麻疹的患者。在这些患者中，有2名患者停用canagliflozin。重新启动卡格列净后，一名荨麻疹患者复发。

Photosensitivity-related adverse reactions (including photosensitivity reaction, polymorphic light eruption, and sunburn) occurred in 0.1%, 0.2%, and 0.2% of patients receiving comparator, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively.

Other adverse reactions occurring more frequently on canagliflozin than on comparator were:

Lower Limb Amputation

An increased risk of lower limb amputations associated with canagliflozin was observed in CANVAS (5.9 vs 2.8 events per 1000 patient-years) and CANVAS-R (7.5 vs 4.2 events per 1000 patient-years), two randomized, placebo-controlled trials evaluating patients with type 2 diabetes who had either established cardiovascular disease or were at risk for cardiovascular disease. Patients in CANVAS and CANVAS-R were followed for an average of 5.7 and 2.1 years, respectively [see Clinical Studies (14.2) ] . The amputation data for CANVAS and CANVAS-R are shown in Tables 3 and 4, respectively .

Renal Cell Carcinoma

In the CANVAS trial (mean duration of follow-up of 5.7 years) [see Clinical Studies (14.2) ] , the incidence of renal cell carcinoma was 0.15% (2/1331) and 0.29% (8/2716) for placebo and canagliflozin, respectively, excluding patients with less than 6 months of follow-up, less than 90 days of treatment, or a history of renal cell carcinoma. A causal relationship to canagliflozin could not be established due to the limited number of cases.

Volume Depletion-Related Adverse Reactions

Canagliflozin results in an osmotic diuresis, which may lead to reductions in intravascular volume. In clinical trials for glycemic control, treatment with canagliflozin was associated with a dose-dependent increase in the incidence of volume depletion-related adverse reactions (eg, hypotension, postural dizziness, orthostatic hypotension, syncope, and dehydration). An increased incidence was observed in patients on the 300 mg dose. The three factors associated with the largest increase in volume depletion-related adverse reactions in these trials were the use of loop diuretics, moderate renal impairment (eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m 2 ), and age 75 years and older (Table 5) [see Use in Specific Populations (8.5 and 8.6) ] .

Falls

In a pool of nine clinical trials with mean duration of exposure to canagliflozin of 85 weeks, the proportion of patients who experienced falls was 1.3%, 1.5%, and 2.1% with comparator, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively. The higher risk of falls for patients treated with canagliflozin was observed within the first few weeks of treatment.

Genital Mycotic Infections

In the pool of four placebo-controlled clinical trials for glycemic control, female genital mycotic infections (eg, vulvovaginal mycotic infection, vulvovaginal candidiasis, and vulvovaginitis) occurred in 2.8%, 10.6%, and 11.6% of females treated with placebo, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively. Patients with a history of genital mycotic infections were more likely to develop genital mycotic infections on canagliflozin. Female patients who developed genital mycotic infections on canagliflozin were more likely to experience recurrence and require treatment with oral or topical antifungal agents and anti-microbial agents. In females, discontinuation due to genital mycotic infections occurred in 0% and 0.7% of patients treated with placebo and canagliflozin, respectively.

In the pool of four placebo-controlled clinical trials, male genital mycotic infections (eg, candidal balanitis, balanoposthitis) occurred in 0.7%, 4.2%, and 3.8% of males treated with placebo, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively. Male genital mycotic infections occurred more commonly in uncircumcised males and in males with a prior history of balanitis or balanoposthitis. Male patients who developed genital mycotic infections on canagliflozin were more likely to experience recurrent infections (22% on canagliflozin versus none on placebo), and require treatment with oral or topical antifungal agents and anti-microbial agents than patients on comparators. In males, discontinuations due to genital mycotic infections occurred in 0% and 0.5% of patients treated with placebo and canagliflozin, respectively.

In the pooled analysis of 8 randomized trials evaluating glycemic control, phimosis was reported in 0.3% of uncircumcised male patients treated with canagliflozin and 0.2% required circumcision to treat the phimosis.

低血糖症

In canagliflozin glycemic control trials, hypoglycemia was defined as any event regardless of symptoms, where biochemical hypoglycemia was documented (any glucose value below or equal to 70 mg/dL). Severe hypoglycemia was defined as an event consistent with hypoglycemia where the patient required the assistance of another person to recover, lost consciousness, or experienced a seizure (regardless of whether biochemical documentation of a low glucose value was obtained). In individual clinical trials of glycemic control [see Clinical Studies (14.1) ] , episodes of hypoglycemia occurred at a higher rate when canagliflozin was co-administered with insulin or sulfonylureas (Table 6).