Invokamet XR

Invokamet XR的适应症和用法

当适当使用卡格列净和二甲双胍同时治疗时，Invokamet XR（卡那列净和盐酸二甲双胍缓释剂）可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

使用限制

不建议在1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒患者中使用Invokamet XR。

Invokamet XR剂量和管理

推荐用量

• 根据患者当前治疗方案的有效性和耐受性，个性化每天早上服用一次的Invokamet XR（卡那列净和盐酸二甲双胍缓释剂）的起始剂量：

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  在目前未接受卡格列净或二甲双胍治疗的患者中，开始用两支Invokamet XR片剂开始治疗，每片含卡格列净50毫克和二甲双胍500毫克[见临床研究（14.1） ]。

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  对于使用二甲双胍的患者，请改用两片Invokamet XR片剂，其中两片等于每日100 mg canagliflozin的起始剂量和患者当前每日的二甲双胍总剂量（或最接近的剂量）。

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  对于使用canagliflozin的患者，请转换为两片Invokamet XR片剂，其中两片等于患者当前每日的canagliflozin总剂量和起始二甲双胍1000 mg的起始剂量。

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  在已经使用canagliflozin和metformin治疗的患者中，请改用两种Invokamet XR片剂，其中包含相同的canagliflozin日总剂量和相同或最接近的二甲双胍日总剂量。

• 对于需要额外的血糖控制的患者，其每日总剂量为canagliflozin 100 mg，可以将Invokamet XR剂量增加至canagliflozin 300 mg，每天一次[请参阅剂型和强度（3）和临床研究（14.1） ]。
• 二甲双胍的剂量应逐渐增加，以减少由于二甲双胍引起的胃肠道副作用[见剂量形式和强度（3）和临床研究（14.1） ]。
• 晚上服用二甲双胍XR的患者应在第二天早晨开始Invokamet XR之前跳过最后一剂。
• 对于先前未使用canagliflozin进行治疗的体力消耗患者，应在开始Invokamet XR之前纠正此情况[请参阅警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（ 8.5、8.6 ）和患者咨询信息（17） ] 。
• eGFR为60 mL / min / 1.73 m 2或更高的患者，应根据有效性和耐受性调整剂量，但不超过二甲双胍2000 mg和canagliflozin 300 mg的每日最大推荐剂量[见剂量和给药方法（2.2） ]。

肾功能不全患者的推荐剂量

• 在开始Invokamet XR之前以及之后定期进行肾功能评估。
• 估计肾小球滤过率（eGFR）低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Invokamet XR [见禁忌症（4）和警告和注意事项（ 5.1，5.4） ] 。
• 对于中度肾功能不全且eGFR为45至小于60 mL / min / 1.73 m 2的中度肾功能不全的患者，将Invokamet XR的剂量限制为两片，每片含canagliflozin 50 mg。

与UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶诱导剂同时使用

如果将UGT的诱导剂（例如利福平，苯妥英钠，苯巴比妥，利托那韦）与Invokamet XR并用，请考虑将目前耐受Invokamet XR和100 mg canagliflozin的患者将canagliflozin的剂量增加至每日一次总每日剂量300 mg eGFR为60 mL / min / 1.73 m 2或更高，每天一次，需要额外的血糖控制[见药物相互作用（7.2） ] 。

对于eGFR为45至小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者，在接受UGT诱导剂同时治疗时，考虑使用另一种降糖药。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR为45至60 mL / min / 1.73 m 2的患者在碘化造影剂成像过程中或之前停用Invokamet XR；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新启动Invokamet XR [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

重要管理说明

• 每天一顿早餐，服用一次Invokamet XR片剂。
• 必须将Invokamet XR整个吞下，切勿压碎，切割或咀嚼[请参阅患者咨询信息（17） ] 。

剂型和优势

用于口服的Invokamet XR（卡那列净和盐酸二甲双胍缓释片）薄膜衣片具有以下优势：

• Canagliflozin 50 mg和盐酸二甲双胍500 mg缓释片为长方形，双凸，几乎白色至浅橙色薄膜衣片，一侧带有“ CM1”。平板电脑一侧的细线可能可见。
• Canagliflozin 50 mg和盐酸二甲双胍1000 mg缓释片为长方形，双凸，粉红色，薄膜包衣片，一侧带有“ CM3”。平板电脑一侧的细线可能可见。
• 延迟释放的Canagliflozin 150毫克和盐酸二甲双胍500毫克片剂为长方形，双凸，橙色的薄膜衣片，一侧带有“ CM2”。平板电脑一侧的细线可能可见。
• Canagliflozin 150 mg和盐酸二甲双胍1000 mg缓释片为长方形，双凸，红棕色，薄膜包衣片，一侧带有“ CM4”。平板电脑一侧的细线可能可见。

禁忌症

Invokamet XR禁止用于以下患者：

• 中度至重度肾功能不全（eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2 ），终末期肾病（ESRD）或接受透析治疗的患者[请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（8.6） ] 。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒[见警告和注意事项（5.4） ] 。
• 对canagliflozin或metformin发生严重超敏反应的历史，例如过敏反应或血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.10）和不良反应（6.1，6.2 ） ] 。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例，包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院内采取一般的支持措施，并立即停用Invokamet XR。在诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的Invokamet XR治疗患者中，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL / min）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停止使用Invokamet XR，并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全：上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括[参见剂量和用法（2.2） 。临床药理学（12.3） ]。

• 启动Invokamet XR之前，请获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。
• eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Invokamet XR [见禁忌症（4） ] 。
• 至少每年在所有使用Invokamet XR的患者中获得eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。

药物相互作用：与Invokamet XR并用某些药物可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍累积的药物（例如阳离子药物） [参见药物相互作用（7） ]。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或65岁以上：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。在老年患者中更频繁地评估肾脏功能[请参见在特定人群中使用（8.5） ]。

对比放射学研究：在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在45至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在碘化造影剂成像过程之前或之前停止Invokamet XR；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，请重新启动Invokamet XR。

手术和其他程序：在手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。

当患者限制食物和液体摄入时，应暂时停用Invokamet XR。

低氧状态：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的一些上市后案例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾脏前氮质血症。发生此类事件时，请停止Invokamet XR。

过量饮酒：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在接受Invokamet XR时不要过量饮酒。

肝功能不全：肝功能不全患者已发展为二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中，避免使用Invokamet XR。

下肢截肢

在两项大型，随机，安慰剂对照试验中，评估了患有心血管疾病的2型糖尿病患者，这两项大型随机对照试验在CANVAS和CANVAS-R中观察到与Canagliflozin（Invokamet XR的一部分）相关的下肢截肢风险增加了约2倍。疾病或有患心血管疾病的风险。在CANVAS中，接受卡格列净治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年每1000名患者分别进行5.9次和2.8次截肢。在CANVAS-R中，接受卡格列净治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者分别每1000名患者每年进行7.5次和4.2次截肢。在每日一次100 mg和300 mg的剂量方案下均观察到下肢截肢的风险。表2和表3分别​​显示了CANVAS和CANVAS-R的截肢数据[见不良反应（6.1） ] 。

脚趾和中足截肢（两次试验中140例接受卡格列净的截肢患者中有99例）是最常见的。但是，还观察到了腿部以下，膝盖以下和膝盖以上的截肢术（在两项试验中，接受坎格列净治疗的140例截肢患者中有41例）。一些病人进行了多次截肢，有些涉及下肢。

下肢感染，坏疽和糖尿病性足溃疡是最常见的导致需要截肢的医疗事件。有既往截肢，周围血管疾病和神经病的基线病史的患者，截肢的风险最高。

在开始Invokamet XR之前，请考虑患者病史中可能容易截肢的因素，例如先前的截肢史，周围血管疾病，神经病和糖尿病足溃疡。向患者咨询常规预防性足部护理的重要性。监测接受Invokamet XR的患者的感染迹象和症状（包括骨髓炎），新的疼痛或压痛，下肢累及溃疡或溃疡，如果发生这些并发症，请停用Invokamet XR。

低血压

Canagliflozin引起血管内体积收缩。开始Invokamet XR后可能发生症状性低血压[见不良反应（6.1） ]，特别是在eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2的患者，老年患者，使用利尿剂或药物干扰肾素-血管紧张素-醛固酮的患者系统（例如，血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂[ARBs]）或收缩压低的患者。在尚未使用canagliflozin且具有上述特征中的一种或多种的患者中开始Invokamet XR之前，应评估和纠正体积状态。开始治疗后监测体征和症状。

酮症酸中毒

酮症酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，需要紧急住院治疗的报告已在上市后监测中发现，接受卡那列净钠钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的1型和2型糖尿病患者。据报道，服用卡格列净的患者发生致命性酮症酸中毒。 Invokamet XR不适用于1型糖尿病患者的治疗[请参阅适应症和用法（1） ] 。

表现出与严重的代谢性酸中毒相符的症状和体征的Invokamet XR患者，无论血糖水平如何，都应评估酮症酸中毒，因为即使血糖水平低于250 mg / dL，也可能存在与Invokamet XR相关的酮症酸中毒。如果怀疑有酮症酸中毒，应停用Invokamet XR，对患者进行评估，并立即采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。

在许多售后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即发现酮症酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常少于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些但并非全部情况下，易引起酮症酸中毒的因素包括胰岛素剂量降低，急性发热性疾病，由于疾病或手术引起的热量摄入减少，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史），和酗酒被确定。

在开始Invokamet XR之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括由于任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酒精滥用。在接受Invokamet XR治疗的患者中，应考虑监测酮酸中毒，并在已知易患酮酸中毒的临床情况下（例如，由于急性疾病或手术而长期禁食）暂时停用Invokamet XR。

急性肾损伤和肾功能损害

Canagliflozin引起血管内体积收缩[见警告和注意事项（5.3） ]，并可能引起肾功能损害[见不良反应（6.1） ] 。接受卡格列净治疗的患者有上市后急性肾损伤的报道，其中一些需要住院和透析。一些报告涉及65岁以下的患者。

在开始使用Invokamet XR之前，请考虑可能导致患者急性肾损伤的因素，包括血容量不足，慢性肾功能不全，充血性心力衰竭和伴随用药（利尿剂，ACEI，ARB，NSAID）。考虑在减少口服摄入量（例如急性疾病或禁食）或体液流失（例如胃肠道疾病或过度热暴露）的任何情况下暂时停用Invokamet XR；监测患者急性肾损伤的体征和症状。如果发生急性肾损伤，请立即停用Invokamet XR并开始治疗。

Canagliflozin增加血清肌酐并降低eGFR。血容量不足的患者可能更容易受到这些变化的影响。启动Invokamet XR后可能发生肾功能异常[见不良反应（6.1） ] 。开始Invokamet XR之前应评估肾功能，此后应定期进行监测。 eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2的患者建议调整剂量并更频繁地监测肾功能。 eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Invokamet XR [请参阅剂量和用法（2.2） ，禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（8.6） ]。

高钾血症

Canagliflozin可导致高钾血症。患有中度肾功能不全的患者正在服用会干扰钾排泄的药物，例如保钾利尿剂，或会干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，发生高钾血症的风险增加[见剂量和给药方法（2.2）和不良反应（6.1） 。

肾功能不全的患者和因药物或其他医疗状况而易患高钾血症的患者，在开始使用Invokamet XR后应定期监测血清钾水平。

尿毒症和肾盂肾炎

上市后有严重尿路感染的报告，包括尿毒症和肾盂肾炎，需要接受SGLT2抑制剂（包括canagliflozin）住院治疗的患者。 SGLT2抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时治疗[见不良反应（6） ] 。

低血糖症并用磺脲类药物或胰岛素

卡那列净

已知胰岛素和胰岛素促分泌素会引起低血糖症。卡那列净与胰岛素或胰岛素促分泌素合用会增加低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。因此，当与Invokamet XR组合使用时，可能需要更低剂量的胰岛素或促胰岛素促分泌剂，以最大程度降低低血糖的风险。

二甲双胍

通常情况下，仅接受二甲双胍治疗的患者不会发生低血糖症，但是当热量摄入不足，剧烈运动无法通过热量补充来弥补时，或者与其他降糖药（如磺脲类药物和胰岛素）同时使用时，可能发生低血糖症。 ）或乙醇。老年，虚弱或营养不良的患者，以及肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的患者，特别容易发生降血糖作用。低血糖症在老年人以及服用β-肾上腺素阻断药的人中可能难以识别。监测是否需要降低Invokamet XR的剂量，以最大程度地降低这些患者发生低血糖的风险。

生殖器真菌感染

Canagliflozin增加了生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染病史的患者和未行割礼的男性更容易发生生殖器真菌感染[见不良反应（6.1） ] 。适当监控和对待。

过敏反应

canagliflozin已报道过敏反应，包括血管性水肿和过敏反应。这些反应通常在启动canagliflozin后数小时至数天内发生。如果发生超敏反应，请停止使用Invokamet XR；治疗和监测直至症状和体征消失[见禁忌症（4）和不良反应（6.1，6.2 ） ] 。

骨折

使用canagliflozin的患者在治疗开始后的12周内发生骨折的风险增加。在开始使用Invokamet XR之前，请考虑导致骨折风险的因素[请参阅不良反应（6.1） ] 。

维生素B12含量

在二甲双胍的对照，为期29周的临床试验中，大约有7％的二甲双胍治疗患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而没有临床表现。这样的降低，可能是由于与从B 12 -intrinsic因子络合物B 12吸收的干扰，然而，很少有贫血或神经系统表现由于临床试验的持续时间短（少于1年）相关联。该风险可能与接受二甲双胍长期治疗的患者有关，据报道上市后出现不良的血液学和神经系统反应。停用二甲双胍或补充维生素B 12后，维生素B 12水平的下降似乎可以迅速逆转。每年在Invokamet XR上测量患者的血液学参数，并调查和治疗是否发生异常。患者维生素B不足12或钙的摄入量或吸收可能易患显影低于正常维生素B 12倍的水平，并且在这些患者中，推荐常规血清维生素B 12在2至3年的时间间隔的测量。

低密度脂蛋白（LDL-C）的增加

canagliflozin会导致LDL-C的剂量相关增加[见不良反应（6.1） ] 。启动Invokamet XR后，监视LDL-C并进行适当的处​​理。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Invokamet XR降低大血管风险的确凿证据[见不良反应（6.1） ] 。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下不良反应：

• 乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（5.1，5.5 ） ]
• 下肢截肢术[见盒装警告和警告及注意事项（5.2） ]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 急性肾损伤和肾功能损害[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 高钾血症[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 低血糖症并用磺脲类药物或胰岛素[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 骨骨折[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 维生素B 12缺乏症[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 低密度脂蛋白（LDL-C）的增加[请参阅警告和注意事项（5.13） ]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

安慰剂对照试验池

卡那列净

表1中的数据来自四个26周的安慰剂对照试验。在一项试验中，Canagliflozin用作单一疗法，在三项试验中，Canagliflozin用作二甲双胍（有或没有其他药物）的附加治疗[见临床研究（14） ] 。这些数据反映了1667名患者接受canagliflozin的暴露，以及平均暴露于canagliflozin中的持续时间为24周，其中1275例患者接受了canagliflozin和metformin的联合暴露。患者每天一次接受100 mg canagliflozin（N = 833），canagliflozin 300 mg（N = 834）或安慰剂（N = 646）。在三项安慰剂对照的二甲双胍补充研究中，对1275名患者，二甲双胍的平均每日剂量为2138 mg（SD 337.3）。人口的平均年龄为56岁，2％的年龄大于75岁。人口的百分之五十（50％）是男性，白人是72％，亚裔是12％，黑人或非裔美国人是5％。基线时，该人群平均患有糖尿病7.3年，平均HbA 1C为8.0％，已确定糖尿病的微血管并发症为20％。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR 88 mL / min / 1.73 m 2 ）。

表1显示了与卡格列净相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，在canagliflozin上比在安慰剂上更常见，并且至少有2％的接受canagliflozin 100 mg或canagliflozin 300 mg治疗的患者发生了这些不良反应。

服用卡格列净100 mg（1.8％），300 mg（1.7％）的患者比服用安慰剂的患者（0.8％）的腹部疼痛也更常见。

卡那列净和二甲双胍

在三项为期26周的安慰剂对照二甲双胍的附加研究中，不良反应的发生率和类型代表了四项为期26周的安慰剂对照试验的大部分数据，与表1中所述的不良反应相似。在包括二甲双胍的这三项安慰剂对照研究中，相对于四项安慰剂对照研究，没有发现其他不良反应。

在一项以canagliflozin作为二甲双胍初始联合治疗的试验中[见临床研究（14.1） ] ，与canagliflozin或metformin单药治疗组（1.7％）相比，canagliflozin和metformin联合治疗组的腹泻发生率增加了（4.2％）。

安慰剂和主动控制试验的集合-Canagliflozin

在大量参加安慰剂和活性对照试验的患者中评估了卡格列净不良反应的发生率。

该数据结合了八项临床试验，反映出6177名患者接受了canagliflozin的暴露。 Canagliflozin的平均暴露时间为38周，其中1832个人暴露于canagliflozin的时间超过50周。患者每天一次接受100 mg canagliflozin（N = 3092），canagliflozin 300 mg（N = 3085）或比较者（N = 3262）。人口的平均年龄为60岁，有5％的年龄大于75岁。人口中有58％（58％）是​​男性，白种人是73％，亚裔是16％，黑人或非裔美国人是4％。基线时，该人群平均患有糖尿病11年，平均HbA 1C为8.0％，而33％的人已确定患有糖尿病的微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR 81 mL / min / 1.73 m 2 ）。

在八项临床试验中观察到的常见不良反应的类型和发生频率与表1中列出的一致。通过研究对百分比进行加权。研究权重与三种处理样本量的谐波平均值成正比。在该组中，canagliflozin还与疲劳的不良反应有关（疲劳度为1.8％，对照者为1.8％，canagliflozin为100％，canagliflozin为300mg，2.0％）以及力量或能量的丧失（例如，乏力）（0.6％对照品，加那格列净100 mg占0.7％，加那格列宁300 mg 1.1％）。

在八项临床试验中，接受比较剂卡那列净100 mg和卡那列净300 mg的胰腺炎（急性或慢性）的发生率分别为0.1％，0.2％和0.1％。

在八项临床试验中，接受比较剂卡那列净100毫克和卡那列净300毫克的患者中，与过敏症相关的不良反应（包括红斑，皮疹，瘙痒，荨麻疹和血管性水肿）发生率分别为3.0％，3.8％和4.2％。 ， 分别。 5例患者对canagliflozin产生了超敏反应的严重不良反应，其中4例荨麻疹患者和1例在接触canagliflozin的时间内发生了弥漫性皮疹和荨麻疹的患者。在这些患者中，有2名患者停用canagliflozin。重新启动卡格列净后，一名荨麻疹患者复发。

与光敏性有关的不良反应（包括光敏性反应，多形性光疹和晒伤）分别发生在接受比较剂卡那列净100 mg和卡那列净300 mg的患者的0.1％，0.2％和0.2％中。

与对照品相比，卡格列净对其他不良反应的发生率更高：

下肢截肢

在两项大型，随机，安慰剂对照试验中，评估了患有心血管疾病的2型糖尿病患者，这两项大型随机对照试验在CANVAS和CANVAS-R中观察到与Canagliflozin（Invokamet XR的一部分）相关的下肢截肢风险增加了约2倍。疾病或有患心血管疾病的风险。 CANVAS和CANVAS-R患者的平均随访时间分别为5.7年和2.1年。表2和表3分别​​显示了CANVAS和CANVAS-R的截肢数据[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

与体耗相关的不良反应

Canagliflozin导致渗透性利尿，可能导致血管内容量减少。在临床研究中，使用卡格列净治疗与容量减少相关的不良反应（例如低血压，体位性头晕，体位性低血压，晕厥和脱水）的发生率呈剂量依赖性增加。 300 mg剂量的患者发病率增加。与体积消耗相关的不良反应增加最大的三个因素是使用of利尿剂，中度肾功能不全（eGFR 30至小于60 mL / min / 1.73 m 2 ）和年龄75岁及以上（表4） ） [参见剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.3）以及在特定人群中的使用（ 8.5、8.6） ] 。

下降

在9项平均暴露于canagliflozin的持续时间为85周的临床试验中，使用比较剂canagliflozin 100 mg和canagliflozin 300 mg时跌倒的患者比例分别为1.3％，1.5％和2.1％。在治疗的最初几周内，观察到接受卡格列净治疗的患者跌倒的风险更高。

肾功能受损

Canagliflozin与血清肌酐的剂量依赖性增加和估计GFR的下降有关（表5）。基线时有中度肾功能不全的患者平均变化较大。

在四项安慰剂对照试验中，基线肾功能正常或轻度受损的患者中，经历至少一项肾功能显着下降事件（定义为eGFR低于80 mL / min / 1.73 m 2）的患者比例和比基线低30％，安慰剂为2.1％，坎格列净100 mg为2.0％，坎格列净300 mg为4.1％。在治疗结束时，安慰剂为0.5％，卡格列净100 mg为0.7％，卡格列净300 mg为1.4％，肾功能显着下降。

在一项针对基线eGFR为30至小于50 mL / min / 1.73 m 2 （平均基线eGFR 39 mL / min / 1.73 m 2 ）的中度肾功能不全患者进行的试验中，至少经历过肾功能显着下降的一个事件为eGFR比基线低30％，安慰剂为6.9％，坎格列净100 mg为18％，坎格列净300 mg为22.5％。在治疗结束时，安慰剂组为4.6％，Canagliflozin 100 mg组为3.4％，Canagliflozin 300 mg组为2.2％，肾功能显着下降。

在基线eGFR为30至小于60 mL / min / 1.73 m 2 （平均基线eGFR 48 mL / min / 1.73 m 2 ）的中度肾功能不全（N = 1085）患者的汇总人群中，这些患者的总体发生率该事件的发生率低于专用试验，但与安慰剂相比，肾功能显着下降的事件发作剂量依赖性增加。 canagliflozin的使用与肾脏相关不良反应的发生率增加有关（例如，血肌酐增加，肾小球滤过率降低，肾功能不全和急性肾功能衰竭），特别是在中度肾功能不全的患者中。

在对中度肾功能不全患者的汇总分析中，安慰剂组与肾脏相关的不良反应发生率为3.7％，卡格列净100 mg组为8.9％，卡格列净300 mg组为9.3％。安慰剂组因肾相关不良事件而停药的发生率为1.0％，坎格列净100 mg组为1.2％，坎格列净300 mg组为1.6％ [参见警告和注意事项（5.5） ]。

生殖器真菌感染

In the pool of four placebo-controlled clinical trials, female genital mycotic infections (eg, vulvovaginal mycotic infection, vulvovaginal candidiasis, and vulvovaginitis) occurred in 2.8%, 10.6%, and 11.6% of females treated with placebo, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively. Patients with a history of genital mycotic infections were more likely to develop genital mycotic infections on canagliflozin. Female patients who developed genital mycotic infections on canagliflozin were more likely to experience recurrence and require treatment with oral or topical antifungal agents and anti-microbial agents. In females, discontinuation due to genital mycotic infections occurred in 0% and 0.7% of patients treated with placebo and canagliflozin, respectively [see Warnings and Precautions (5.9) ] .

In the pool of four placebo-controlled clinical trials, male genital mycotic infections (eg, candidal balanitis, balanoposthitis) occurred in 0.7%, 4.2%, and 3.8% of males treated with placebo, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively. Male genital mycotic infections occurred more commonly in uncircumcised males and in males with a prior history of balanitis or balanoposthitis. Male patients who developed genital mycotic infections on canagliflozin were more likely to experience recurrent infections (22% on canagliflozin versus none on placebo), and require treatment with oral or topical