Juvisync

Juvisync的适应症和用法

Juvisync™（西他列汀和辛伐他汀）适用于西他列汀和辛伐他汀均适合的患者。

西格列汀

西他列汀可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。 [请参阅临床研究（14.1） 。]

辛伐他汀

对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，用脂质改变剂进行治疗应只是多种危险因素干预措施的一项内容。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及其他非药理学措施的反应不足时，则表明药物治疗可作为饮食的辅助手段。对于患有冠心病（CHD）或有高冠心病风险的患者，辛伐他汀可以与饮食同时开始。

降低冠心病死亡率和心血管事件的风险

在因现有冠心病，糖尿病，外周血管疾病，中风史或其他脑血管疾病而导致冠心病事件高风险的患者中，辛伐他汀应指出：

• 通过减少冠心病死亡人数来降低总死亡率的风险。
• 降低非致命性心肌梗塞和中风的风险。
• 减少对冠状动脉和非冠状动脉血运重建手术的需求。

高脂血症

辛伐他汀用于：

• 降低患有以下疾病的患者的总胆固醇（总C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（Apo B）和甘油三酸酯（TG），并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）原发性高脂血症（Fredrickson IIa型，杂合的家族性和非家族性）或混合性血脂异常（Fredrickson IIb型）。
• 降低高甘油三酯血症（弗雷德里克森IV型高脂血症）患者的TG升高。
• 降低原发性dysbeta脂蛋白血症（Fredrickson III型高脂血症）患者的TG和VLDL-C升高。
• 降低纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的总C和LDL-C，作为其他降脂治疗（例如LDL血液分离术）的辅助措施，或者如果尚无此类治疗。

重要使用限制

Juvisync不应用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗，因为在这些情况下，Juvisync无效。

尚未对有胰腺炎病史的患者进行Juvisync研究。尚无胰腺炎病史的患者在使用Juvisync时发生胰腺炎的风险增加。 [请参阅警告和注意事项（5.1） 。]

在主要异常是乳糜微粒升高（即高脂血症的Fredrickson I型和V型）的情况下，尚未研究Juvisync。

因为Juvisync的剂量适用于严重肾功能不全（CrCl <30 mL / min，大约相当于男性血清肌酐水平> 3.0 mg / dL，女性血清肌酐水平）或终末期肾脏疾病（ESRD）的患者）在此组合产品中不可用，严重肾功能不全或ESRD患者不建议使用Juvisync。

Juvisync剂量和管理

推荐剂量

Juvisync的治疗剂量为每天一次100 mg / 10 mg，100 mg / 20 mg，100 mg / 40 mg，50 mg / 10 mg，50 mg / 20 mg和50 mg / 40 mg（西他列汀/辛伐他汀） 。 Juvisync应该在晚上作为每日单剂服用。吞咽之前，不得对Juvisync进行拆分或分割。

推荐的起始剂量为每天100 mg / 40 mg。对于已经服用辛伐他汀（每日10、20或40毫克），或每天或不服用西他列汀100毫克的患者，可以以100毫克西他列汀的剂量和已经服用辛伐他汀的剂量开始Juvisync。

启动或滴定Juvisync后，可在4周或更长时间后分析脂质水平，并根据需要调整剂量。

肾功能不全的患者

严重肾功能不全或ESRD的患者不建议使用Juvisync。 Juvisync可用于肾功能正常或轻度肾功能不全（肌酐清除率[CrCl]大于或等于50 mL / min，大约相当于男性中血清肌酐水平小于或等于1.7 mg / dL或更低）的患者大于或等于1.5 mg / dL的女性），而无需调整西他列汀剂量。由于辛伐他汀不会经历明显的肾脏排泄，因此对于患有轻度肾功能不全的患者，无需修改辛伐他汀成分的剂量。

对于中度肾功能不全的患者（CrCl大于或等于30至小于50 mL / min，大约相当于男性的血清肌酐水平大于1.7至小于或等于3.0 mg / dL，大于1.5至小于1.5 mL / min小于或等于2.5 mg / dL的女性），Juvisync的建议起始剂量为每天一次50 mg / 40 mg。对于已经服用辛伐他汀（每日10、20或40毫克），每天或不服用西他列汀50毫克的中度肾功能不全的患者，可以以50毫克西他列汀的剂量和已经服用辛伐他汀的剂量开始Juvisync。

建议在开始Juvisync之前和之后定期评估肾功能。肌酐清除率可以使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐估算得出。 [见警告和注意事项（5.4） ；临床药理学（12.3） 。]有上市后报道西他列汀治疗的肾功能不全患者的肾功能恶化，其中有些患者被处方不适当的西他列汀剂量。

与胰岛素促分泌剂（如磺脲类）或胰岛素同时使用

当Juvisync与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素结合使用时，可能需要使用较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险。 [请参阅警告和注意事项（5.5） 。]

与其他药物合用

服用维拉帕米，地尔硫卓或决奈达隆的患者

• 辛伐他汀的剂量不应超过每天10 mg（Juvisync每天应为100 mg / 10 mg或50 mg / 10 mg） [见警告和注意事项（5.2） ；药物相互作用（7.3） ;临床药理学（12.3） ]。

服用胺碘酮，氨氯地平或雷诺嗪的患者

• 辛伐他汀的剂量不应超过每天20 mg（Juvisync每天应为100 mg / 20 mg或50 mg / 20 mg每天） [见警告和注意事项（5.2） ；药物相互作用（7.3） ;临床药理学（12.3） ]。

纯合子家族性高胆固醇血症患者

推荐剂量为每天晚上100 mg / 40 mg（对于肾功能正常或轻度受损的患者）或50 mg / 40 mg（对于肾功能中度受损的患者）。在这些患者中或在无法使用此类降脂治疗（例如，LDL血液分离术）的情况下，应使用Juvisync。

辛伐他汀的暴露量大约与洛米他肽的使用量加倍；因此，如果开始使用洛米肽，辛伐他汀的剂量应减少50％。对于肾功能正常或轻度受损的患者，Juvisync剂量不应超过每天100 mg / 20 mg（或对于以前长期每天服用辛伐他汀80 mg（例如12个月或更长时间）的患者，每天不超过100 mg / 40 mg肌肉毒性的证据）同时服用洛米他肽。对于中度肾功能受损的患者，Juvisync剂量不应超过每天50 mg / 20 mg（或对于以前长期每天服用辛伐他汀80 mg（例如12个月或更长时间）而无证据的患者，Juvisync剂量不应超过每天50 mg / 20 mg肌肉毒性）同时服用洛米他肽。

中国患者服用含烟酸产品的调脂剂量（大于或等于1 g /天烟酸）

由于服用辛伐他汀40毫克与脂质调节剂量（大于或等于1克/天烟酸）的烟酸产品合用的中国患者患肌病的风险增加，在治疗100毫克Juvisync的中国患者时应谨慎每天/ 40 mg或50 mg / 40 mg与修饰脂质剂量的含烟酸产品共同给药。肌病风险增加的原因尚不清楚。在中国患者中观察到Juvisync与脂质修饰剂量的含烟酸产品共同给药引起肌病的风险是否适用于其他亚洲患者。 [请参阅警告和注意事项（5.2） 。]

剂型和优势

• Juvisync 100 mg / 10 mg片剂为粉红色，米色，双凸圆形，薄膜衣片，一侧印有Merck徽标，另一侧标有“ 753”。
• Juvisync 100 mg / 20 mg片剂是粉红色，米色，双凸面修饰的胶囊状薄膜衣片，一侧印有Merck徽标，另一侧则标有“ 757”。
• Juvisync 100 mg / 40 mg片剂是橙色米色，双凸面修饰的胶囊状薄膜衣片，一侧印有Merck徽标，另一侧则标有“ 773”。
• Juvisync 50 mg / 10 mg片剂是红色的，双凸面修饰的胶囊状薄膜衣片，一侧印有Merck徽标，另一侧标有“ 533”。
• Juvisync 50 mg / 20 mg片剂为桔黄色，米黄色，双凸面修饰的胶囊状薄膜衣片，一侧印有Merck徽标，另一侧标有“ 535”。
• Juvisync 50 mg / 40 mg片剂是红色的，双凸面修饰的胶囊状薄膜衣片，一侧印有Merck徽标，另一侧标有“ 537”。

禁忌症

Juvisync在以下情况下禁忌使用：

• 对这种药物的任何成分有严重的过敏反应的史，例如过敏反应或血管性水肿。 [见警告和注意事项（5.6） ；不良反应（6.2） 。]
• 并用强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，HIV蛋白酶抑制剂，boceprevir，telaprevir，红霉素，clarithromycin，telithromycin，nefazodone和含cobicistat的产品） [见警告和预防]。
• 吉非贝齐，环孢素或达那唑的同时给药[见警告和注意事项（5.2） ]。
• 活动性肝病，可能包括无法解释的持续性肝转氨酶水平升高[见警告和注意事项（5.3） ] 。
• 怀孕或可能怀孕的妇女。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。由于HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）会降低胆固醇的合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，因此辛伐他汀对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药对原发性高胆固醇血症的长期治疗结果影响不大。怀孕期间尚无足够且对照良好的研究使用Juvisync；但是，在极少数的报道中，宫腔内接触他汀类药物后观察到先天性异常。在大鼠和兔子的动物繁殖研究中，辛伐他汀没有显示出致畸性的证据。只有在极不可能怀孕的情况下，才应将Juvisync应用于育龄妇女。如果患者在服药期间怀孕，应立即停用Juvisync，并应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。
• 护理母亲。由于他汀类药物在哺乳期婴儿中可能会产生严重的不良反应，因此需要Juvisync治疗的妇女不应母乳喂养婴儿。他汀类药物中有少量其他药物会进入母乳。尚不清楚辛伐他汀是否会被排泄到人乳中[见特定人群的使用（8.3） ] 。

警告和注意事项

胰腺炎

服用西他列汀的患者有急性胰腺炎的上市后报道，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。开始Juvisync后，应仔细观察患者的胰腺炎体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即停止Juvisync并开始适当的治疗。尚无胰腺炎病史的患者在使用Juvisync时发生胰腺炎的风险增加。 [另请参见不良反应（6.2） 。]

肌病/横纹肌溶解

辛伐他汀偶尔会导致肌病，表现为肌肉酸痛，压痛或肌无力，其中肌酸激酶（CK）高于正常上限（ULN）的十倍。肌病有时表现为横纹肌溶解症，伴有或不伴有肌红蛋白尿继发的急性肾功能衰竭，并且已经发生了罕见的死亡事故。血浆中他汀类药物的高水平增加了肌病的风险。肌病的诱发因素包括高龄（≥65岁），女性，甲状腺功能减退和肾功能不全。

肌病包括横纹肌溶解的风险与剂量有关。在一项临床试验数据库中，其中41,413名患者接受了辛伐他汀治疗，其中24,747名（约60％）被纳入了中位随访期至少为4年的研究中，肌病的发生率约为0.03％和0.08％。分别为20和40毫克/天。 80 mg（0.61％）的肌病发生率比低剂量时更高。在这些试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药物。

在一项临床试验中，使用辛伐他汀治疗了1,064例有心肌梗塞病史的患者（平均随访6.7年），其肌病发生率（定义为无法解释的肌无力或血清肌酸激酶[CK]疼痛> 10倍）每天20 mg /天患者的正常[ULN]上限约为0.02％；在每天80 mg治疗的患者中，发生率为0.9％。每天服用20 mg的患者的横纹肌溶解症（定义为CK> ULN 40倍的肌病）的发生率为0％；在每天80 mg的患者中，发生率约为0.4％。包括横纹肌溶解在内的肌病的发生率在第一年最高，然后在随后的几年中显着下降。在该试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药品。

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）（与他汀类药物相关的自身免疫性肌病）的报道。 IMNM的特点是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示坏死性肌病，无明显炎症；免疫抑制剂的改善。

应告知所有开始使用Juvisync进行治疗或正在增加Juvisync剂量的患者，注意肌病包括横纹肌溶解的风险，并告知他们立即报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧或停止Juvisync后，肌肉症状和体征仍然存在。如果诊断或怀疑肌病，应立即停止Juvisync治疗。在大多数情况下，立即停止治疗可缓解肌肉症状和CK升高。在开始使用Juvisync或正在增加剂量的患者中，可以考虑定期进行CK测定，但是不能保证这种监测可以预防肌病。

辛伐他汀治疗导致横纹肌溶解的许多患者都有复杂的病史，包括肾脏损害，通常是由于长期存在的糖尿病所致。这类患者值得密切监测。如果CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，则应停止Juvisync治疗。任何因急性横纹肌溶解继发肾功能衰竭（例如败血症）而经历急性或严重病情的患者，也应暂时停用Juvisync治疗。低血压大手术;外伤;严重的代谢，内分泌或电解质紊乱；或不受控制的癫痫病。

药物相互作用

血浆中他汀类药物的高水平增加了肌病和横纹肌溶解的风险。辛伐他汀被细胞色素P450同工型3A4代谢。某些抑制这种代谢途径的药物可能会升高辛伐他汀的血浆水平，并可能增加肌病的风险。这些药物包括伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑和伏立康唑，大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素，酮类抗生素泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，博西泼韦，特拉泼韦，抗抑郁剂奈法唑酮，含考比司他的产品和葡萄柚汁[见临床2.3 ] 。禁止将这些药物与Juvisync组合使用。如果不可避免地需要使用强效CYP3A4抑制剂进行短期治疗，则在治疗过程中必须中止使用Juvisync进行治疗。 [见禁忌症（4） ；药物相互作用（7.1） 。]

禁止将Juvisync与吉非贝齐，环孢素或达那唑合用[请参阅禁忌症（4） ；药物相互作用（ 7.1，7.2） ]。

在使用Juvisync处方其他贝特类药物时应谨慎，因为这些药物单独使用可能引起肌病，并且与它们同时服用会增加风险[见药物相互作用（7.2） ] 。

辛伐他汀与秋水仙碱并用的辛伐他汀已经报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在开具Juvisync秋水仙碱处方时应谨慎[见药物相互作用（7.7） ] 。

应仔细权衡将Juvisync与以下药物合用的好处与下列组合物的潜在风险：胺碘酮，决奈达隆，维拉帕米，地尔硫卓，氨氯地平，雷诺嗪和除吉非贝齐外的降脂药物（其他贝特类药物，≥1g /烟酸，或者，对于患者HoFH，lomitapide）中的一天，[见药物相互作用（7.2 ， 7.3 ， 7.4） ; [临床药理学（12.3）中的表6 ] [另见剂量和用法，纯合子家族性高胆固醇血症患者（2.5） ] 。

辛伐他汀与脂质调节剂量（≥1 g /天烟酸）联合使用的烟酸产品已被观察到包括横纹肌溶解在内的肌病病例。在一项正在进行的双盲，随机心血管结果试验中，一个独立的安全监测委员会确定，与服用辛伐他汀40 mg并同时加脂修饰剂量的烟酸产品的非中国患者相比，中国人的肌病发生率更高。当每天以100 mg / 40 mg或50 mg / 40 mg的Juvisync与修饰脂质剂量的烟酸产品共同治疗中国患者时，应谨慎行事。尚不清楚在中国患者中观察到Juvisync与脂质修饰剂量的含烟酸产品共同给药的肌病风险是否适用于其他亚洲患者[见药物相互作用（7.4） ] 。

表1总结了对相互作用剂的处方建议[另见剂量和用法（2.4，2.5 ） ；药物相互作用（7.1 ， 7.2 ， 7.3） ; [临床药理学（12.3） 。

肝功能障碍

在临床研究中，接受辛伐他汀治疗的患者中约1％发生了血清转氨酶持续升高（至ULN的3倍以上） 。当这些患者的药物治疗中断或中断时，转氨酶水平通常缓慢降至治疗前水平。这种增加与黄疸或其他临床体征或症状无关。没有证据表明超敏反应。

在斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（4S） [请参见临床研究（14.2） ]中，辛伐他汀和安慰剂之间转氨酶升高不超过3倍ULN的患者人数在研究过程中无显着差异组（14个[0.7％]与12个[0.6％]）。转氨酶升高导致辛伐他汀组（n = 2221）停止治疗8例患者，安慰剂组（n = 2223）停止治疗5例。在1986年辛伐他汀治疗的4S基线肝功能检查正常的患者中，有8名（0.4％）在5.4年内连续LFT升高至> 3倍ULN和/或因转氨酶升高而中止（中位随访时间：上）的研究。在这8名患者中，有5名最初在第一年内出现这些异常。这项研究中的所有患者均接受了20 mg辛伐他汀的起始剂量。 37％滴定至40 mg。

在1105例患者的2项对照临床研究中，在40毫克和80毫克剂量下，不考虑药物之间的关系，持续性肝转氨酶升高的12个月发生率分别为0.9％和2.1％。在给定剂量的最初6个月治疗后，没有患者出现持续的肝功能异常。

建议在治疗开始前和临床上需要的时候进行肝功能检查。很少有上市后报道服用他汀类药物（包括辛伐他汀）的患者发生致命性和非致命性肝功能衰竭。如果在Juvisync治疗期间发生严重的肝损伤并出现临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，请立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重新启动Juvisync。请注意，ALT可能来自肌肉，因此CK升高ALT可能表示肌病[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

服用大量酒精和/或有肝病病史的患者应谨慎使用该药物。活动性肝病或无法解释的转氨酶升高是使用Juvisync的禁忌症。

与其他降脂药一样，使用辛伐他汀治疗后，血清转氨酶水平出现中度升高（小于3倍ULN）。这些变化在辛伐他汀开始治疗后不久就出现，经常是短暂的，没有任何症状，不需要中断治疗。 [另请参见不良反应（6.1） 。]

肾功能不全

建议在开始Juvisync之前并随后定期评估肾功能。不建议将Juvisync用于患有严重肾功能不全或ESRD的患者，因为此组合产品中没有适用于患有严重肾功能不全或ESRD的患者的Juvisync剂量。 [见剂量和用法（2.2） ；临床药理学（12.3） 。]

对于中度肾功能不全的患者，建议调整剂量。 [见剂量和用法（2.2） ；临床药理学（12.3） 。]应注意确保为中度肾功能不全（肌酐清除率≥30至<50 mL / min）的患者开具正确剂量的Juvisync。

有上市后报道西他列汀治疗的患者肾功能恶化，包括急性肾衰竭，有时需要透析。这些报告的一部分涉及肾功能不全的患者，其中一些患者被处方了不适当剂量的西他列汀。观察到通过支持性治疗和潜在致病因素的停用，肾功能损害可恢复至基线水平。

在临床前研究中，在临床相关剂量或临床试验中未发现西他列汀具有肾毒性。

与已知会引起低血糖的药物合用

当西他列汀与磺酰脲或胰岛素（已知会引起低血糖的药物）联合使用时，低血糖的发生率比与磺酰脲或胰岛素并用的安慰剂增加。 [参见不良反应（6.1） 。]因此，可能需要使用较低剂量的磺酰脲或胰岛素以降低低血糖的风险。 [参见剂量和用法（2.3） 。]

过敏反应

[另请参见不良反应（6.2） 。]

上市后有报告称西他列汀治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病，包括史蒂文斯-约翰逊综合症。这些反应的发作发生在开始用西他列汀治疗后的前3个月内，有一些报道发生在首剂之后。

如果怀疑有超敏反应，请停止Juvisync，评估事件的其他潜在原因，并采取替代治疗。

还已经报道了其他二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂引起的血管性水肿。有另一种DPP-4抑制剂的有血管性水肿病史的患者要谨慎，因为尚不清楚此类患者是否会因Juvisync易患血管性水肿。

内分泌功能

HMG-CoA还原酶抑制剂（包括辛伐他汀）已报道A1C升高和空腹血糖水平升高。

不良反应

临床试验经验

Juvisync

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项西他列汀的19项对照临床研究的汇总亚组分析中，涉及1582名背景治疗包括辛伐他汀的患者，西他列汀和辛伐他汀治疗的患者的不良反应发生率（n = 827）与对照治疗（安慰剂或安慰剂）的患者相似活性比较剂）和辛伐他汀（n = 755）。在这些患者中，西他列汀治疗组的3.3％和对照组的4.2％由于不良反应而停药。

西他列汀

在对照临床研究中，如二甲双胍，吡格列酮或罗格列酮或二甲双胍的单药治疗或联合治疗，西他列汀的不良反应，低血糖和因临床不良反应而终止治疗的总体发生率与安慰剂相似。西格列汀与格列美脲联用，有或没有二甲双胍的临床不良反应的总发生率高于安慰剂，部分与低血糖发生率更高有关（见表4 ）；因临床不良反应而终止治疗的发生率与安慰剂相似。

两项安慰剂对照的单药治疗研究（为期18周，一项为24周）包括接受西他列汀每天100 mg，西他列汀200 mg每天和安慰剂治疗的患者。还进行了五项安慰剂对照的附加联合疗法研究：一项为二甲双胍；另一项为二甲双胍。一种与吡格列酮；一种含二甲双胍和罗格列酮；一种含格列美脲（有或没有二甲双胍）；一种含胰岛素（有或没有二甲双胍）。在这些试验中，在稳定剂量的背景治疗中血糖控制不足的患者被随机分配为每日100 mg西他列汀或安慰剂的追加治疗。表2显示了至少18周的临床试验的不良反应（不包括低血糖症），无论研究者如何评估≥5％的西他列汀每天100 mg每天治疗的患者的因果关系，并且比安慰剂治疗的患者更常见。持续时间。低血糖的发生率见表4 。

在接受西他列汀与二甲双胍联合治疗的患者的24周研究中，无论研究者是否对因果关系进行了评估，≥5％的患者都没有不良反应的报告，而且比接受安慰剂的患者更常见。

在接受西他列汀作为胰岛素（有或无二甲双胍）的附加疗法的患者的24周研究中，无论研究者是否对因果关系进行了评估，≥5％的患者均未报告不良反应，并且比接受安慰剂的患者更常见，除了低血糖症（见表4 ）。

在西他列汀与二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中（表2 ），至第54周，无论研究者是否评估因果关系，不良反应均报告为≥5％的西他列汀治疗患者，并且比西他列汀治疗的患者更常见安慰剂是：上呼吸道感染（西他列汀，15.5％；安慰剂，6.2％），鼻咽炎（11.0％，9.3％），周围水肿（8.3％，5.2％）和头痛（5.5％，4.1％）。

在对两项单一疗法研究，二甲双胍研究的补充和吡格列酮研究的补充的汇总分析中，西他列汀治疗的患者发生的某些胃肠道不良反应的发生率如下：腹痛（西他列汀100 mg， 2.3％；安慰剂2.1％），恶心（1.4％，0.6％）和腹泻（3.0％，2.3％）。

在西格列汀联合二甲双胍初始治疗的另外一项为期24周，安慰剂对照的析因研究中，≥3％的患者报告的不良反应（无论研究者是否因果关系）见表3 。

在一项为期24周的西他列汀联合吡格列酮初始治疗的研究中，≥5％的患者未报告不良反应（无论研究者是否因果关系），并且比单独使用吡格列酮的患者更常见。

西他列汀治疗的患者没有观察到生命体征或ECG（包括QTc间隔）的临床有意义变化。

在对19项双盲临床试验的汇总分析中，该研究包括来自10246名患者的数据，这些患者随机接受西他列汀100 mg /天（N = 5429）或相应的（活动或安慰剂）对照（N = 4817），其急性胰腺炎的发生率为0.1 per 100 patient-years in each group (4 patients with an event in 4708 patient-years for sitagliptin and 4 patients with an event in 3942 patient-years for control). [See Warnings and Precautions (5.1) .]

Hypoglycemia

In the sitagliptin clinical trial program, adverse reactions of hypoglycemia were based on all reports of symptomatic hypoglycemia. A concurrent blood glucose measurement was not required although most (74%) reports of hypoglycemia were accompanied by a blood glucose measurement ≤70 mg/dL. When sitagliptin was coadministered with a sulfonylurea or with insulin, the percentage of patients with at least one adverse reaction of hypoglycemia was higher than in the corresponding placebo group ( Table 4 ).

In a pooled analysis of the two monotherapy studies, the add-on to metformin study, and the add-on to pioglitazone study, the overall incidence of adverse reactions of hypoglycemia was 1.2% in patients treated with sitagliptin 100 mg and 0.9% in patients treated with placebo.

In the study of sitagliptin as add-on combination therapy with metformin and rosiglitazone, the overall incidence of hypoglycemia was 2.2% in patients given add-on sitagliptin and 0.0% in patients given add-on placebo through Week 18. Through Week 54, the overall incidence of hypoglycemia was 3.9% in patients given add-on sitagliptin and 1.0% in patients given add-on placebo.

In the 24-week, placebo-controlled factorial study of initial therapy with sitagliptin in combination with metformin, the incidence of hypoglycemia was 0.6% in patients given placebo, 0.6% in patients given sitagliptin alone, 0.8% in patients given metformin alone, and 1.6% in patients given sitagliptin in combination with metformin.

In the study of sitagliptin as initial therapy with pioglitazone, one patient taking sitagliptin experienced a severe episode of hypoglycemia. There were no severe hypoglycemia episodes reported in other studies except in the study involving coadministration with insulin.

Simvastatin

In the pre-marketing controlled clinical studies and their open-label extensions (2423 patients with median duration of follow-up of approximately 18 months), 1.4% of patients were discontinued due to adverse reactions. The most common adverse reactions that led to treatment discontinuation were: gastrointestinal disorders (0.5%), myalgia (0.1%), and arthralgia (0.1%). The most commonly reported adverse reactions (incidence ≥5%) in simvastatin controlled clinical trials were: upper respiratory infections (9.0%), headache (7.4%), abdominal pain (7.3%), constipation (6.6%), and nausea (5.4%).

Scandinavian Simvastatin Survival Study

In 4S involving 4444 patients (age range 35-71 years, 19% women, 100% Caucasians) treated with 20-40 mg/day of simvastatin (n=2221) or placebo (n=2223) over a median of 5.4 years, adverse reactions reported in ≥2% of patients and at a rate greater than placebo are shown in Table 5 .

Heart Protection Study

In the Heart Protection Study (HPS), involving 20,536 patients (age range 40-80 years, 25% women, 97% Caucasians, 3% other races) treated with simvastatin 40 mg/day (n=10,269) or placebo (n=10,267) over a mean of 5 years, only serious adverse reactions and discontinuations due to any adverse reactions were recorded. Discontinuation rates due to adverse reactions were 4.8% in patients treated with simvastatin compared with 5.1% in patients treated with placebo. The incidence of myopathy/rhabdomyolysis was <0.1% in patients treated with simvastatin.

Other Clinical Studies

In a clinical trial in which 12,064 patients with a history of myocardial infarction were treated with simvastatin (mean follow-up 6.7 years), the incidence of myopathy (defined as unexplained muscle weakness or pain with a serum creatine kinase [CK] >10 times upper limit of normal [ULN]) in patients on 20 mg/day was approximately 0.02%; in patients treated with 80 mg/day, the incidence was 0.9%. The incidence of rhabdomyolysis (defined as myopathy with a CK >40 times ULN) in patients on 20 mg/day was 0%; in patients on 80 mg/day, the incidence was approximately 0.4%. The incidence of myopathy, including rhabdomyolysis, was highest during the first year and then notably decreased during the subsequent years of treatment. In this trial, patients were carefully monitored and some interacting medicinal products were excluded.

Other adverse reactions reported in clinical trials were: diarrhea, rash, dyspepsia, flatulence, and asthenia.

实验室测试

Sitagliptin

Across clinical studies, the incidence of laboratory adverse reactions was similar in patients treated with sitagliptin 100 mg compared to patients treated with placebo. A small increase in white blood cell count (WBC) was observed due to an increase in neutrophils. This increase in WBC (of approximately 200 cells/microL vs placebo, in four pooled placebo-controlled clinical studies, with a mean baseline WBC count of approximately 6600 cells/microL) is not considered to be clinically relevant. In a 12-week study of 91 patients with chronic renal impairment, 37 patients with moderate renal impairment were randomized to sitagliptin 50 mg daily, while 14 patients with the same magnitude of renal impairment were randomized to placebo. Mean (SE) increases in serum creatinine were observed in patients treated with sitagliptin [0.12 mg/dL (0.04)] and in patients treated with placebo [0.07 mg/dL (0.07)]. The clinical significance of this added increase in serum creatinine relative to placebo is not known.

Simvastatin

Marked persistent increases of hepatic transaminases have been noted [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Elevated alkaline phosphatase and γ-glutamyl transpeptidase have also been reported. About 5% of patients had elevations of CK levels of 3 or more times the normal value on one or more occasions.这归因于CK的非心脏分数。 [See Warnings and Precautions (5.2) .]

上市后经验

Additional adverse reactions have been identified during postapproval use of sitagliptin (as monotherapy and/or in combination with other antihyperglycemic agents) or simvastatin. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is generally not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Anemia;萧条;头痛;头晕;感觉异常周围神经病interstitial lung disease;胰腺炎; acute pancreatitis, including fatal and non-fatal hemorrhagic and necrotizing pancreatitis [see Indications and Usage (1.3) ; Warnings and Precautions (5.1) ] ; constipation;呕吐hepatitis/jaundice; fatal and non-fatal hepatic failure; hepatic enzyme elevations; pruritus;脱发a variety of skin changes (eg, nodules, discoloration, dryness of skin/mucous membranes, changes to hair/nails);肌肉痉挛;肌痛rhabdomyolysis; arthralgia; pain in extremity;背疼; worsening renal function, including acute renal failure (sometimes requiring dialysis); erectile dysfunction.

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy associated with statin use [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

There have been rare postmarketing reports of cognitive impairment (eg, memory loss, forgetfulness, amnesia, memory impairment, confusion) associated with statin use. These cognitive issues have been reported for all statins. The reports are generally nonserious, and reversible upon statin discontinuation, with variable times to symptom onset (1 day to years) and symptom resolution (median of 3 weeks).

Hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, rash, urticaria, cutaneous vasculitis, and exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome have been reported with sitagliptin [see Warnings and Precautions (5.6) ] .

An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely with simvastatin which has included some of the following features: anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-like syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, hemolytic anemia, positive ANA, ESR increase, eosinophilia, arthritis, arthralgia, urticaria, asthenia, photosensitivity, fever, chills, flushing, malaise, dyspnea, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, including Stevens-Johnson syndrome.

药物相互作用

[See Clinical Pharmacology (12.3) .]

Strong CYP3A4 Inhibitors, Cyclosporine, or Danazol

Strong CYP3A4 inhibitors: Simvastatin, like several other inhibitors of HMG-CoA reductase, is a substrate of CYP3A4. Simvastatin is metabolized by CYP3A4 but has no CYP3A4 inhibitory activity; therefore it is not expected to affect the plasma concentrations of other drugs metabolized by CYP3A4.

Elevated plasma levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity increase the risk of myopathy and rhabdomyolysis, particularly with higher doses of simvastatin. [See Warnings and Precautions (5.2) ; Clinical Pharmacology (12.3) .] Concomitant use of drugs labeled as having a strong inhibitory effect on CYP3A4 is contraindicated [see Contraindications (4) ]. If treatment with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin or telithromycin is unavoidable, therapy with Juvisync must be suspended during the course of treatment. If Juvisync is suspended during treatment with any of these agents, consideration should be given to the use of sitagliptin to maintain glycemic control until Juvisync can be reinstated.

Cyclosporine or Danazol: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, is increased by concomitant administration of cyclosporine or danazol. Therefore, concomitant use of these drugs is contraindicated [see Contraindications (4) ; Warnings and Precautions (5.2) ; Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Lipid-Lowering Drugs That Can Cause Myopathy When Given Alone

Gemfibrozil: Contraindicated with Juvisync [see Contraindications (4) ; Warnings and Precautions (5.2) ] .

Other fibrates: Caution should be use