适应症和用途

对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，用脂质改变剂进行治疗应只是多种危险因素干预措施的一项内容。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及仅其他非药理措施的反应不足时，则表明药物治疗可作为饮食的辅助手段。

高胆固醇血症（家族性和非家族性杂合子）和混合血脂异常

标有Lescol和Lescol XL

• 作为饮食的辅助手段，以降低总胆固醇（Total-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），甘油三酸酯（TG）和载脂蛋白B（Apo B）的水平，并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL） -C）原发性高胆固醇血症和混合血脂异常（Fredrickson IIa和IIb型）的患者。
  
• 作为饮食的辅助手段，可降低初潮后至少一年，10-16岁，患有杂合性家族性高胆固醇血症的青春期男孩和少女的Total-C，LDL-C和Apo B水平存在：
  • LDL-C保持≥190 mg / dL或
    
  • LDL-C保持≥160 mg / dL，并且：
    • 有过早的心血管疾病的阳性家族史或
      
    • 存在两个或多个其他心血管疾病危险因素

家族史为高胆固醇血症或过早CVD的小儿患者的胆固醇水平的NCEP分类总结如下。

青春期接受氟伐他汀治疗的儿童应重新评估其成年期，并应适当降低其降胆固醇方案以达到成人治疗目标。

心血管疾病的二级预防

在临床上有明显冠心病的患者中，Lescol和Lescol XL适应于：

• 降低进行冠状动脉血运重建手术的风险
  
• 减慢冠状动脉粥样硬化的进展

使用限制

在主要异常是乳糜微粒，VLDL或IDL（即I，III，IV或V型高脂蛋白血症）升高的主要异常情况下，未对Lescol和Lescol XL进行过研究。

剂量和给药

一般剂量信息

剂量范围：20毫克至80毫克/天。

Lescol / Lescol XL可以单剂量口服，带或不带食物。

服用前请勿破碎，压碎或咀嚼Lescol XL片剂或打开Lescol胶囊。

不要一次服用两个Lescol 40 mg胶囊。

由于在4周内即可看到给定剂量的最大效果，因此应在此时进行定期的脂质测定，并根据患者对治疗的反应和既定的治疗指南调整剂量。

对于需要将LDL-C降低至≥25％的目标的患者，建议的起始剂量为晚上一粒胶囊40毫克，一天中任何时候单剂以80毫克Lescol XL片剂的形式开始服用分40粒胶囊的剂量，每天两次。对于需要将LDL-C降低至目标<25％的患者，可以使用20 mg的起始剂量。

高胆固醇血症（杂合家族和非家族性）和混合血脂异常的成年患者

成年患者可以开始使用Lescol或Lescol XL。 Lescol的建议起始剂量是晚上服用40毫克胶囊，或每天两次服用一次Lescol 40毫克胶囊。不要一次服用两个Lescol 40 mg胶囊。

Lescol XL的建议起始剂量是在一天中的任何时间以单剂形式服用80毫克片剂。

杂合子家族性高胆固醇血症的小儿患者（10-16岁）

推荐的起始剂量是一个20 mg Lescol胶囊。剂量调整，应以6周为间隔进行一次每日最大剂量的调整，如每天两次两次40毫克的莱斯科尔胶囊或每天一次一次的莱斯科尔XL 80毫克片剂。剂量应根据治疗目标进行个性化[参见NCEP小儿科指南和临床研究（14） ] 1 。

1国家胆固醇教育计划（NCEP）：儿童和青少年血液中胆固醇水平专家小组报告的重点。儿科。 89（3）：495-501。 1992年。

与环孢霉素一起使用

服用环孢霉素的患者，剂量不得超过20 mg bid Lescol [请参阅药物相互作用7.1] 。

与氟康唑一起使用

服用氟康唑的患者剂量不得超过20 mg bid Lescol （请参阅药物相互作用7.2） 。

剂量形式和强度

•Lescol 20 mg胶囊为棕色和浅棕色，两次印有“ ”与‘’上一半和‘胶囊的另一半来适可’和来适可®（氟伐他汀钠）的标志两次20。

•Lescol 40毫克胶囊为棕色和金色，两次印有“ ”与‘’上一半和‘胶囊的另一半来适可’和来适可®（氟伐他汀钠）的标志两次40。

•Lescol XL 80毫克片剂是黄色的，圆形的，稍微双凸的薄膜包衣片剂，其斜边在一侧带有“ Lescol XL”，另一侧带有“ 80”。

禁忌症

对本药物任何成分过敏

Lescol和Lescol XL禁忌对这种药物的任何成分过敏的患者。

活动性肝病

患有活动性肝病或无法解释的血清转氨酶持续升高的患者禁用Lescol和Lescol XL [见警告和注意事项（5.2） ]。

怀孕

Lescol和Lescol XL在孕妇或可能怀孕的妇女中禁用。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。向孕妇服用时，Lescol和Lescol XL可能会造成胎儿伤害。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药对原发性高胆固醇血症的长期治疗结果影响不大。

仅当育龄妇女极不可能受孕并且已被告知潜在危害时，才应向育龄妇女服用Lescol和Lescol XL 。如果患者在服药期间怀孕，则应终止Lescol和Lescol XL的使用，并应告知患者对胎儿的潜在危害[参见在特定人群中使用（8.1） ]。

护理母亲

氟伐他汀被分泌到动物的母乳中，并且由于HMG-CoA还原酶抑制剂有可能在哺乳婴儿中引起严重的不良反应，因此，应建议需要使用Lescol或Lescol XL治疗的妇女不要母乳喂养婴儿[见特定用途人口（8.3） ]。

警告和注意事项

骨骼肌

急性肾功能衰竭继发于肌红蛋白尿[R habdomyolysis已报告来适/适可XL和其他药物在这个类。

对于有肌病易感因素的患者，应谨慎使用Lescol / Lescol XL。这些因素包括高龄（> 65岁），肾功能不全和甲状腺功能减退症治疗不当。

他汀类药物引起的肌病和/或横纹肌溶解的风险随着同时使用环孢素，红霉素，贝特类或烟酸治疗而增加。在一项涉及使用Lescol / Lescol XL和烟酸治疗的患者的74例临床试验中未观察到肌病。在上市后的经验中，Lescol / Lescol XL和秋水仙碱的同时给药已报告了个别的肌病病例。没有有关Lescol / Lescol XL和秋水仙碱之间药代动力学相互作用的信息。

在接受Lescol治疗的患者中也曾报道过并发肌痛[见不良反应（6） ]。在临床试验中，很少有人在使用Lescol治疗的患者中发现与单纯性安慰剂无差别的单纯肌痛。在氟伐他汀临床试验中，肌病定义为肌肉酸痛或肌无力，同时CPK值增加至正常上限的10倍以上，＜0.1％。任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或无力和/或CPK明显升高的患者都应考虑肌病。

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）（与他汀类药物相关的自身免疫性肌病）的报道。 IMNM的特点是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示坏死性肌病，无明显炎症；免疫抑制剂的改善。

建议所有患者立即向其医生报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是在伴有不适或发烧的情况下，或者在停止使用Lescol / Lescol XL后肌肉症状和体征仍然存在的情况下。

如果CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，应停止Lescol / Lescol XL治疗。对于患有急性或严重病情，易患横纹肌溶解继发性肾衰竭（例如败血症）的任何急性或严重疾病的患者，也应暂时停用Lescol / Lescol XL治疗。低血压大手术;外伤;严重的代谢，内分泌或电解质紊乱；或不受控制的癫痫病。

肝酵素

据报道，HMG-CoA还原酶抑制剂（包括Lescol / Lescol XL）的血清转氨酶（天冬氨酸氨基转移酶[AST] /血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶或丙氨酸氨基转移酶[ALT] /血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶）升高。在大多数情况下，升高是短暂的，在继续治疗或短暂中断治疗后即可缓解或改善。

在全球试验中，约有1.1％的使用Lescol胶囊治疗的患者出现了剂量相关的血清转氨酶水平持续升高，超过正常上限的3倍以上。这些患者中有十四名（0.6％）停止治疗。在所有临床试验中，共有33/2969名患者（1.1％）持续出现转氨酶升高，平均Lescol暴露时间约为71.2周；这些患者中有19名（0.6％）被停药。具有这些异常生化检查结果的大多数患者无症状。

在所有使用Lescol胶囊的安慰剂对照研究的汇总分析中，持续转氨酶升高（连续两次每周测量均超过正常[ULN]上限的3倍）发生率分别为0.2％，1.5％和2.7％每天分别用20、40和80 mg（每天两次滴定至40 mg）Lescol胶囊治疗的患者。持续性肝功能检查异常病例中的百分之九十一（22名患者中的20例）在治疗后12周内发生，在所有持续性肝功能检查异常患者中，基线或第8周时均出现肝功能检查异常。

在为期24周的对照试验的汇总分析中，分别每天两次用Lescol XL 80 mg，Lescol 40 mg和Lescol 40 mg治疗的患者中，持续转氨酶升高的发生率分别为1.9％，1.8％和4.9％。在接受Lescol XL治疗的16位患者中，有13位在开始使用Lescol XL 80 mg治疗后12周内出现异常。

建议在开始使用Lescol / Lescol XL之前以及发生肝损伤的体征或症状之前进行肝酶检测。

很少有上市后报道服用他汀类药物（包括氟伐他汀）的患者致命和非致命性肝功能衰竭。如果在使用Lescol / Lescol XL进行治疗期间发生严重的肝损伤并出现临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，请立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重新启动Lescol / Lescol XL。

在极少数情况下，观察到可能与药物有关的肝炎在治疗中断后消失。 1活动性肝病或无法解释的血清转氨酶升高是使用Lescol和Lescol XL的禁忌症[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.2） ]。对有肝病或重度饮酒史的患者服用Lescol时应谨慎[见临床药理学（12.3） ]。此类患者应严密监视。

内分泌作用

据报道，HMG-CoA还原酶抑制剂包括Lescol / Lescol XL可增加HbA1c和空腹血糖水平。

他汀类药物会干扰胆固醇的合成并降低循环胆固醇的水平，因此理论上可能会抑制肾上腺或性腺类固醇激素的产生。

通过测量甲状腺刺激激素（TSH）评估，Lescol / Lescol XL对未刺激的皮质醇水平无影响，对甲状腺代谢无影响。在治疗组中，总血清睾丸激素有少量下降，但LH没有相应升高，表明该观察并非由于对睾丸激素产生的直接影响。男性对FSH没有影响。由于迄今为止研究的绝经前女性数量有限，因此无法得出有关Lescol / Lescol XL对女性性激素的影响的结论。

接受氟伐他汀每日剂量高达80毫克的患者进行的两项临床研究持续24至28周，结果表明治疗对肾上腺皮质激素对ACTH刺激的反应没有影响。一项临床研究评估了在对HCG刺激的性腺反应后，Lescol在每日最多80 mg的剂量下持续28周的作用。尽管相对于基线，在80 mg组中平均总睾丸激素反应显着降低（p <0.05），但与接受40 mg Lescol或安慰剂的组所观察到的变化相比，这并不显着。

有Lescol / Lescol XL治疗且出现内分泌功能障碍临床证据的患者应进行适当评估。如果对接受其他药物（例如酮康唑，螺内酯，西咪替丁）使用可能会降低内源性类固醇激素水平的患者服用他汀类药物或其他降低胆固醇水平的药物，应谨慎行事。

中枢神经系统毒性

在以下动物研究中发现了中枢神经系统作用，如活动减少，共济失调，失去正向反射和上睑下垂：18个月的小鼠致癌性研究为50 mg / kg /天，6个月的狗研究为36 mg / kg /天，为期6个月的仓鼠研究，剂量为40 mg / kg / day，在大鼠，仓鼠（50 mg / kg），兔子（300 mg / kg）和小鼠（1500 mg / kg）的急性高剂量研究中/公斤）。在急性大剂量研究中，CNS的毒性（小鼠）的特征是在剂量为5000 mg / kg的脊髓腹侧白色柱中出现明显的空泡，而在大鼠中则是通过分离腹侧的髓鞘水肿引起的水肿脊髓和坐骨神经的剂量为1500 mg / kg。在以48 mg / kg /天治疗5周后死亡的狗的髓质中观察到CNS毒性，其特征为轴突周围空泡。当剂量水平降至36 mg / kg / day时，在其余的狗中未观察到该发现。在用这种药物的其他成员治疗的狗中，观察到CNS血管病变，其特征是血管周出血，水肿和血管周间隙的单核细胞浸润。氟伐他汀在小鼠（最高剂量为350 mg / kg /天），大鼠（最高剂量为24 mg / kg /天），长达2年的慢性治疗后，未观察到CNS病变。毫克/千克/天）。

在用1、8和16 mg / kg /天治疗2年的狗中，在眼晶状体中观察到了突出的双侧后Y缝合线。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 横纹肌溶解伴肌红蛋白尿和急性肾功能衰竭和肌病（包括肌炎）[见警告和注意事项（5.1） ]。
  
• 肝酶异常[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

成年患者的临床研究经验

由于对Lescol / Lescol XL的临床研究是在不同的研究人群和研究设计中进行的，因此在Lescol / Lescol XL的临床研究中观察到的不良反应发生频率无法直接与其他他汀类药物的临床研究进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生频率。

在Lescol安慰剂对照的临床试验数据库中，共有2326名接受Lescol 1治疗的患者（年龄在18-75岁之间，女性为44％，白种人为94％，黑人为4％，其他种族为2％），中位治疗时间为24周，不论是否因果关系，因不良反应而中断使用Lescol的患者的3.4％和使用安慰剂的患者的2.3％。导致治疗中断且发生率高于安慰剂的最常见不良反应是：转氨酶升高（0.8％），上腹痛（0.3％），消化不良（0.3％），疲劳（0.2％）和腹泻（0.2 ％）。

在Lescol XL对照临床试验数据库中，对912名接受Lescol XL治疗的患者（年龄范围21-87岁，女性52％，白种人91％，黑人4％，其他种族5％）进行了治疗，中位治疗时间为24周，不论是否因果关系，有3.9％的Lescol XL患者因不良反应而停药。导致治疗中断的最常见不良反应是腹痛（0.7％），腹泻（0.5％），恶心（0.4％），消化不良（0.4％）和胸痛（0.3％）。

在Lescol和Lescol XL对照研究中，无论是否有因果关系，发生频率均大于2％的临床相关不良经验包括：

莱斯科尔干预预防研究

在Lescol干预预防研究（LIPS）中，在1677名接受了经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的CHD患者中，评估了每天两次两次给予40 mg Lescol对复发性心脏事件风险的影响。这是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，接受饮食/生活方式咨询治疗，每天两次两次给予Lescol 40 mg（n = 844）或安慰剂（n = 833），平均中位时间为3.9年[参见临床研究（14.3） ]。

小儿患者的临床研究经验

在年龄小于18岁的患者中，尚未对超过两年的治疗时间进行疗效和安全性研究。

在两项未公开对照的非对照研究中，对杂合性家族性高胆固醇血症（9-16岁，80％白人，19％其他[混合种族]，1％亚洲人）的66名男孩和48名女孩进行了氟伐他汀钠莱斯科尔治疗胶囊，每日两次，每次20 mg -40 mg，或Lescol XL 80 mg缓释片[参见临床研究（14.2）和在特定人群中使用（8.4） ]。

上市后经验

由于自发报告的不良反应是自愿报告的，人口规模不确定，因此通常无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。据报道，该类药物具有以下作用。并非下面列出的所有作用都一定与氟伐他汀钠疗法有关。

肌肉骨骼：肌肉痉挛，肌痛，肌病，横纹肌溶解，关节痛，肌肉痉挛，肌无力，肌炎。

与他汀类药物使用相关的免疫介导的坏死性肌病的报道极少[见警告和注意事项（5.1） ]。

神经系统：某些颅神经功能障碍（包括味觉改变，眼外运动受损，面部轻瘫），震颤，头晕，眩晕，感觉异常，感觉不足，感觉异常，周围神经病变，周围神经麻痹。

很少有上市后关于他汀类药物使用引起的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道。已经报道了所有他汀类药物的这些认知问题。该报告一般不严重，在他汀类药物停用后是可逆的，症状发作的时间（1天至数年）和症状缓解的时间（中位数为3周）不同。

精神科：焦虑症，失眠症，抑郁症，精神障碍

超敏反应：很少报告明显的超敏综合征，包括以下一种或多种特征：过敏，血管性水肿，红斑狼疮样综合征，风湿性多肌痛，脉管炎，紫癜，血小板减少症，白细胞减少症，溶血性贫血，ANA，ESR阳性（红细胞沉降率）增加，嗜酸性粒细胞增多，关节炎，关节痛，荨麻疹，乏力，光敏反应，发烧，发冷，潮红，不适，呼吸困难，中毒性表皮坏死，多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合症。

胃肠道：胰腺炎，肝炎，包括慢性活动性肝炎，胆汁淤积性黄疸，肝脏脂肪变化，肝硬化，暴发性肝坏死，肝癌，厌食，呕吐，致命和非致命性肝衰竭。

皮肤：皮疹，皮炎，包括大疱性皮炎，湿疹，脱发，瘙痒，各种皮肤变化（例如结节，变色，皮肤/粘膜干燥，头发/指甲的变化）。

生殖：男性乳房发育症，性欲减退，勃起功能障碍。

眼睛：白内障发展（晶状体混浊），眼肌麻痹。

实验室异常：转氨酶升高，碱性磷酸酶，γ-谷氨酰转肽酶和胆红素升高；甲状腺功能异常。

药物相互作用

环孢菌素

环孢霉素的共同给药会增加氟伐他汀的暴露量。因此，在服用环孢菌素的患者中，应限制使用Lescol 20 mg每天两次[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

氟康唑

将氟伐他汀40 mg单剂量给予经过fluconazole预处理4天的健康志愿者会导致fluvastatin暴露增加。因此，在服用氟康唑的患者中，应限制使用Lescol 20 mg每天两次[见临床药理学（12.3） ]。

吉非罗齐

当HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非贝齐合用时，由于肌病/横纹肌溶解的风险增加，应避免同时使用Lescol / Lescol XL和吉非贝齐。

其他贝特类

由于已知同时施用其他贝特类药物会增加HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间肌病的风险，因此，与其他贝特类药物同时使用时，应谨慎使用Lescol / Lescol XL [请参阅警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

烟酸

当将Lescol与烟酸调节剂量（≥1 g /天）联合使用时，可能会增加骨骼肌效应的风险。在这种情况下，应考虑减少Lescol的剂量[参见警告和注意事项（5.1） ]。

格列本脲

氟伐他汀和格列本脲的同时给药增加了格列本脲的暴露。格列本脲和氟伐他汀联合治疗的患者应继续接受适当监测[见临床药理学（12.3） ]。

苯妥英

氟伐他汀和苯妥英钠的同时给药会增加苯妥英钠的暴露。当开始氟伐他汀治疗或改变氟伐他汀剂量时，应继续对患者进行适当的监测[参见临床药理学（12.3） ]。

华法林

据报道，在与其他HMG-CoA还原酶抑制剂同时服用香豆素抗凝剂的患者中，出血和/或凝血酶原时间增加。因此，当开始使用氟伐他汀钠或改变氟伐他汀钠的剂量时，接受华法令类抗凝剂的患者应密切监测凝血酶原时间。

秋水仙碱

氟伐他汀与秋水仙碱并用时，已经报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方氟伐他汀和秋水仙碱时应格外小心。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别X

Lescol / Lescol XL禁忌于已怀孕或可能怀孕的妇女[参见禁忌症（4） ]。

怀孕期间禁用降脂药物，因为正常胎儿发育需要胆固醇和胆固醇衍生物。正常妊娠期间血清胆固醇和甘油三酸酯升高。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症治疗的长期结果影响不大。

尚无在妊娠期间使用Lescol / Lescol XL进行充分且对照良好的研究。宫内暴露于其他他汀类药物后，很少收到先天性异常的报告。在接受其他他汀类药物治疗的妇女中，约有100例因预期怀孕而进行的评论2中，先天性异常，自然流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期比率。病例数仅足以排除先天性异常比本底发病率增加3到4倍。在89％的预期随访孕妇中，药物治疗是在怀孕前开始的，并且在确定怀孕后的头三个月中的某个时候中断了治疗。

用氟伐他汀对大鼠和兔子进行的致畸研究表明，高剂量时母体具有毒性，但没有证据表明具有胚胎毒性或致畸性[见非临床毒理学（13） ]。

仅当具有生育能力的妇女极不可能受孕并且已被告知可能的危害时，才应向有生育能力的妇女服用Lescol或Lescol XL。如果妇女在服用Lescol或Lescol XL时怀孕，则应停止使用该药物，并再次告知患者对胎儿的潜在危害。

护理母亲

根据动物数据，氟伐他汀在母乳中的比例为2：1（牛奶：血浆）。由于哺乳期婴儿可能会出现严重的不良反应，因此哺乳妇女不应服用Lescol或Lescol XL [见禁忌症（4） ]。

儿科用

在开放标签，未经控制的临床试验中，评估了Lescol和Lescol XL在9-16岁的杂合子家族性高胆固醇血症的儿童和青少年患者中的安全性和有效性，为期两年。观察到的最常见不良事件是流感和感染。在这些有限的无对照研究中，对青春期男孩的生长或性成熟或对女孩的月经周期长度没有可检测到的影响[见临床研究（14.2），不良反应（6.3）和剂量与给药方法（2.2） ]。在进行Lescol治疗时，应向青春期女性提供适当的避孕方法的建议[见禁忌症（4） ]。

老人用

非老年人和老年人群（≥65岁）的氟伐他汀暴露无显着差异[参见临床药理学（12.3） ]。由于高龄（ > 65岁）是肌病的诱因，因此在老年人中应谨慎使用Lescol / Lescol XL。

肝功能不全

患有活动性肝病或无法解释的血清转氨酶持续升高的患者禁用Lescol和Lescol XL [参见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

轻度至中度肾功能不全的剂量调整是不必要的。尚未对重度肾功能不全患者中大于40 mg的氟伐他汀进行研究；因此，在以更高剂量治疗此类患者时应谨慎[见临床药理学（12.3） ]。

过量

迄今为止，氟伐他汀过量的经验有限。如果发生过量，应通过实验室监测对症治疗，并根据需要采取支持措施。目前尚不知道氟伐他汀钠及其代谢产物在人体内的透析性[参见警告和注意事项（5） ]。

在儿科人群中，有报道称氟伐他汀钠在儿童中过量服用，其中包括2岁和其他3岁的儿童，其中任何一个都可能摄入氟伐他汀钠。可以摄入的氟伐他汀钠的最大量为80毫克（4 x 20毫克胶囊）。吐根在两个孩子中均引起呕吐，呕吐时未观察到胶囊。两个孩子均未出现任何不良症状，且均未从事件中恢复正常。

在售后的经验中，有报道意外地在3岁以下的婴儿中摄入Lescol片剂。在一种情况下，注意到血清CPK值升高。有报告称，青少年故意用药过量会导致肝酶升高，惊厥和胃肠炎/呕吐/腹泻。一名15岁女性自杀未遂的案例表明，摄入2800毫克Lescol XL会导致肝酶升高。

描述

Lescol是一种水溶性胆固醇降低剂，可通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶发挥作用。

氟伐他汀钠为[ R *， S *-（ E ）]-（±）-7- [3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1 H-吲哚-2-基] -3， 5-二羟基-6-庚酸单钠盐。氟伐他汀钠的经验公式为C 24 H 25 FNO 4 •Na，分子量为433.46，结构式为：

该分子实体是第一种完全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，在结构上与该治疗类的真菌衍生物部分不同。

氟伐他汀钠是白色至浅黄色的吸湿性粉末，易溶于水，乙醇和甲醇。莱斯科尔以含氟伐他汀钠（相当于20毫克或40毫克氟伐他汀）的胶囊剂形式提供，用于口服。 Lescol XL以包含氟伐他汀钠（相当于80毫克氟伐他汀）的缓释片剂形式提供，用于口服。

有效成分：氟伐他汀钠

胶囊中的非活性成分：碳酸钙，明胶，硬脂酸镁，微晶纤维素，预胶化淀粉（玉米），氧化铁红，碳酸氢钠，滑石粉，二氧化钛，氧化铁黄和其他成分。

胶囊还可以包括：苯甲醇，氧化铁黑，对羟基苯甲酸丁酯，羧甲基纤维素钠，乙二胺四乙酸钙二钠，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，二氧化硅，月桂基硫酸钠和丙酸钠。

缓释片剂中的非活性成分：微晶纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，碳酸氢钾，聚维酮，硬脂酸镁，氧化铁黄，二氧化钛和聚乙二醇8000。

临床药理学

作用机理

Lescol是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）转化为甲羟戊酸（一种包括胆固醇在内的固醇的前体）的限速酶。胆固醇生物合成的抑制降低了肝细胞中的胆固醇，从而刺激了LDL受体的合成，从而增加了LDL颗粒的摄取。这些生化过程的最终结果是血浆胆固醇浓度降低。

药代动力学

吸收率：

口服胶囊后，氟伐他汀在不到1小时内达到峰值浓度。施用10 mg剂量后，绝对生物利用度为24％（范围为9％-50％）。

在稳定状态下，与晚餐后4小时给药相比，氟伐他汀在晚餐时给药可使C max降低50％，AUC降低11％，t max升高两倍以上。在两次给药之间未观察到降脂作用的显着差异。 After single or multiple doses above 20 mg, fluvastatin exhibits saturable first-pass metabolism resulting in more than dose proportional plasma fluvastatin concentrations.

Fluvastatin administered as Lescol XL 80 mg tablets reaches peak concentration in approximately 3 hours under fasting conditions, after a low-fat meal, or 2.5 hours after a low-fat meal. The mean relative bioavailability of the XL tablet is approximately 29% (range: 9%-66%) compared to that of the Lescol immediate-release capsule administered under fasting conditions. Administration of a high-fat meal delayed the absorption (T max : 6h) and increased the bioavailability of the XL tablet by approximately 50%. However, the maximum concentration of Lescol XL seen after a high-fat meal is less than the peak concentration following a single dose or twice daily dose of the 40 mg Lescol capsule.

Distribution :

Fluvastatin is 98% bound to plasma proteins. The mean volume of distribution (VD ss ) is estimated at 0.35 L/kg. At therapeutic concentrations, the protein binding of fluvastatin is not affected by warfarin, salicylic acid and glyburide.

Metabolism :

Fluvastatin is metabolized in the liver, primarily via hydroxylation of the indole ring at the 5- and 6-positions. N-dealkylation and beta-oxidation of the side-chain also occurs. The hydroxy metabolites have some pharmacologic activity, but do not circulate in the blood. Fluvastatin has two enantiomers. Both enantiomers of fluvastatin are metabolized in a similar manner.

In vitro data indicate that fluvastatin metabolism involves multiple Cytochrome P450 (CYP) isozymes. CYP2C9 isoenzyme is primarily involved in the metabolism of fluvastatin (approximately 75%), while CYP2C8 and CYP3A4 isoenzymes are involved to a much less extent, ie approximately 5% and approximately 20%, respectively.

E xcretion :

Following oral administration, fluvastatin is primarily (about 90%) excreted in the feces as metabolites, with less than 2% present as unchanged drug. Approximately 5% of a radiolabeled oral dose were recovered in urine. The elimination half-life (t 1/2 ) of fluvastatin is approximately 3 hours.

特定人群

Renal Impairment :

In patients with moderate to severe renal impairment (CL Cr 10-40 mL/min), AUC and C max increased approximately 1.2-fold after administration of a single dose of 40 mg fluvastatin compared to healthy volunteers. In patients with end-stage renal disease on hemodialysis, the AUC increased by approximately 1.5-fold. Lescol XL was not evaluated in patients with renal impairment. However, systemic exposures after administration of Lescol XL are lower than after the 40 mg immediate release capsule.

Hepatic Impairment :

In patients with hepatic impairment due to liver cirrhosis, fluvastatin AUC and C max increased approximately 2.5- fold compared to healthy subjects after administration of a single 40 mg dose. The enantiomer ratios of the two isomers of fluvastatin in hepatic impairment patients were comparable to those observed in healthy subjects.

Geriatric :

Plasma levels of fluvastatin are not significantly different in patients age > 65 years compared to patients age 21 to 49 years.

Gender:

In a study evaluating the effect of age and gender on fluvastatin pharmacokinetics, there were no significant differences in fluvastatin exposures between males and females, except between younger females and younger males (both ages 21-49 years), where there was an approximate 30% increase in AUC in females. Adjusting for body weight decreases the magnitude of the differences seen. For Lescol XL, the AUC increases 67% and 77% for women compared to men under fasted and high- fat meal fed conditions, respectively.

Pediatric:

Pharmacokinetic data in the pediatric population are not available.

Drug-Drug Interactions:

Data from drug-drug interactions studies involving coadministration of gemfibrozil, niacin, itraconazole, erythromycin, tolbutamide or clopidogrel indicate that the PK disposition of fluvastatin is not significantly altered when fluvastatin is coadministered with any of these drugs.

The below listed drug interaction information is derived from studies using Lescol. Similar studies have not been conducted using the Lescol XL tablet.

*Single dose unless otherwise noted

**Mean ratio (with/without coadministered drug and no change = 1-fold) or % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively.

† Considered clinically significant [see Dosage and Administration (2) and Drug Interactions (7)]

Data from drug-drug interaction studies involving fluvastatin and coadministration of either gemfibrozil, tolbutamide or losartan indicate that the PK disposition of either gemfibrozil, tolbutamide or losartan is not significantly altered when coadministered with fluvastatin.

*Single dose unless otherwise noted

**Mean ratio (with/without coadministered drug and no change = 1-fold) or % change (with/without coadministered drug and no change = 0%); symbols of ↑ and ↓ indicate the exposure increase and decrease, respectively.

† Considered clinically significant [ see Dosage and Administration (2) and Drug Interactions (7) ]

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

A 2-year study was performed in rats at dose levels of 6, 9, and 18-24 (escalated after 1 year) mg/kg/day. These treatment levels represented plasma drug levels of approximately 9, 13, and 26-35 times the mean human plasma drug concentration after a 40 mg oral dose. A low incidence of forestomach squamous papillomas and 1 carcinoma of the forestomach at the 24 mg/kg/day dose level was considered to reflect the prolonged hyperplasia induced by direct contact exposure to fluvastatin sodium rather than to a systemic effect of the drug. In addition, an increased incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas was recorded for males treated with 18-24 mg/kg/day. The increased incidence of thyroid follicular cell neoplasm in male rats with fluvastatin sodium appears to be consistent with findings from other HMG-CoA reductase inhibitors. In contrast to other HMG-CoA reductase inhibitors, no hepatic adenomas or carcinomas were observed.

The carcinogenicity study conducted in mice at dose levels of 0.3, 15 and 30 mg/kg/day revealed, as in rats, a statistically significant increase in forestomach squamous cell papillomas in males and females at 30 mg/kg/day and in females at 15 mg/kg/day. These treatment levels represented plasma drug levels of approximately 0.05, 2, and 7 times the mean human plasma drug concentration after a 40 mg oral dose.

No evidence of mutagenicity was observed in vitro, with or without rat-liver metabolic activation, in the following studies: microbial mutagen tests using mutant strains of Salmonella typhimurium or Escherichia coli ; malignant transformation assay in BALB/3T3 cells; unscheduled DNA synthesis in rat primary hepatocytes; chromosomal aberrations in V79 Chinese Hamster cells; HGPRT V79 Chinese Hamster cells. In addition, there was no evidence of mutagenicity in vivo in either a rat or mouse micronucleus test.

In a study in rats at dose levels for females of 0.6, 2 and 6 mg/kg/day and at dose levels for males of 2, 10 and 20 mg/kg/day, fluvastatin sodium had no adverse effects on the fertility or reproductive performance.

Seminal vesicles and testes were small in hamsters treated for 3 months at 20 mg/kg/day (approximately three times the 40 mg human daily dose based on surface area, mg/m 2 ). There was tubular degeneration and aspermatogenesis in testes as well as vesiculitis of seminal vesicles. Vesiculitis of seminal vesicles and edema of the testes were also seen in rats treated for 2 years at 18 mg/kg/day (approximately 4 times the human C max achieved with a 40 mg daily dose).

Fluvastatin sodium produced delays in skeletal development in rats at doses of 12 mg/kg/day and in rabbits at doses of 10 mg/kg/day. Malaligned thoracic vertebrae were seen in rats at 36 mg/kg, a dose that produced maternal toxicity. These doses resulted in 2 times (rat at 12 mg/kg) or 5 times (rabbit at 10 mg/kg) the 40 mg human exposure based on mg/m 2 surface area. A study in which female rats were dosed during the third trimester at 12 and 24 mg/kg/day resulted in maternal mortality at or near term and postpartum. In addition, fetal and neonatal lethality were apparent. No effects on the dam or fetus occurred at 2 mg/kg/day. A second study at levels of 2, 6, 12 and 24 mg/kg/day confirmed the findings in the first study with neonatal mortality beginning at 6 mg/kg. A modified Segment III study was performed at dose levels of 12 or 24 mg/kg/day with or without the presence of concurrent supplementation with mevalonic acid, a product of HMG-CoA reductase which is essential for cholesterol biosynthesis. The concurrent administration of mevalonic acid completely prevented the maternal and neonatal mortality but did not prevent low body weights in pups at 24 mg/kg on days 0 and 7 postpartum.

临床研究

Hypercholesterolemia (Heterozygous Familial and Nonfamilial) and Mixed Dyslipidemia

In 12 placebo-controlled studies in patients with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia, Lescol was administered to 1621 patients in daily dose regimens of 20 mg, 40 mg, and 80 mg (40 mg twice daily) for at least 6 weeks duration (Table 5). After 24 weeks of treatment, treatment with Lescol resulted in significantly reduced plasma LDL-C, TC, TG, and Apo B compared to placebo and was associated with variable increases in HDL-C across the dose range.

Lescol XL has been studied in five controlled studies of patients with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Lescol XL was administered to over 900 patients in trials from 4 to 26 weeks in duration. In the three largest of these studies, Lescol XL given as a single daily dose of 80 mg significantly reduced Total-C, LDL-C, TG and Apo B and resulted in increases in HDL-C (Table 5).

In patients with primary mixed dyslipidemia as defined by baseline plasma TG levels ≥200 mg/dL and <400 mg/dL, treatment with Lescol/Lescol XL produced significant decreases in Total-C, LDL-C, TG and Apo B and variable increases in HDL-C (Table 5).

Table 5 Median Percent Change in Lipid Parameters from Baseline to Week 24 Endpoint All Placebo-Controlled Studies (Lescol) and Active Controlled Trials (Lescol XL)

	Total Chol		TG		低密度脂蛋白		Apo B		高密度脂蛋白
Dose	ñ	% ∆	ñ	% ∆	ñ	% ∆	ñ	% ∆	ñ	% ∆
All Patients
Lescol 20 mg 1	747	-17	747	-12	747	-22	114	-19	747	+3
Lescol 40 mg 1	748	-19	748	-14	748	-25	125	-18	748	+4
Lescol 40 mg twice daily 1	257	-27	257	-18	257	-36	232	-28	257	+6
Lescol XL 80 mg 2	750	-25	750	-19	748	-35	745	-27	750	+7
Baseline TG ≥200 mg/dL
Lescol 20 mg 1	药物相互作用（175） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（5） 已知共有175种药物与Lescol（氟伐他汀）相互作用。 13种主要药物相互作用 156种中等程度的药物相互作用 6种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Lescol（氟伐他汀）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Lescol（氟伐他汀）的相互作用。 最常检查的互动 查看Lescol（氟伐他汀）与以下药物的相互作用报告。 别嘌醇 氨氯地平 阿司匹林 Celebrex（塞来昔布） 氯噻酮 氯硝西am 迪奥万（缬沙坦） 非诺贝特 格列吡嗪 葡萄柚 赖诺普利 抒情诗（普瑞巴林） 二甲双胍 美托洛尔琥珀酸酯ER（美托洛尔） 普伐他汀（普伐他汀） 拟甲状腺素（左甲状腺素） 泰诺酚增强剂（对乙酰氨基酚） 维生素B12（氰钴胺） 维生素D3（胆钙化固醇） 维生素E 华法林 Zoloft（舍曲林） 莱斯科（氟伐他汀）的酒精/食物相互作用 莱斯科（氟伐他汀）与酒精/食物有1种相互作用 莱斯科（氟伐他汀）疾病相互作用 与莱斯科尔（氟伐他汀）有5种疾病相互作用，包括： 肝病 横纹肌溶解 认知障碍 糖尿病 肾脏疾病 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA于1993年批准 相关药物 Zetia 阿托伐他汀 辛伐他汀 非诺贝特 pid 罗苏伐他汀 立普妥 克里斯托 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征