莱斯科尔XL

适应症和用途

对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，用脂质改变剂进行治疗应只是多种危险因素干预措施的一项内容。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及仅其他非药理措施的反应不足时，则表明药物治疗可作为饮食的辅助手段。

高胆固醇血症（家族性和非家族性杂合子）和混合血脂异常

指示Lescol XL

• 作为饮食的辅助手段，以降低总胆固醇（Total-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），甘油三酸酯（TG）和载脂蛋白B（Apo B）的水平，并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL） -C）原发性高胆固醇血症和混合血脂异常（Fredrickson IIa和IIb型）的患者。
• 作为饮食的辅助手段，可降低初潮后至少一年，10-16岁，患有杂合性家族性高胆固醇血症的青春期男孩和少女的Total-C，LDL-C和Apo B水平存在：
  • LDL-C保持≥190 mg / dL或
    
  • LDL-C保持≥160 mg / dL，并且：
    • 有过早的心血管疾病的阳性家族史或
      
    • 存在两个或多个其他心血管疾病危险因素

家族史为高胆固醇血症或过早CVD的小儿患者的胆固醇水平的NCEP分类总结如下。

应当重新评估青春期接受氟伐他汀治疗的儿童的成年期，并适当降低其降胆固醇方案以实现成人治疗目标。

心血管疾病的二级预防

在临床上有明显冠心病（CHD）的患者中，Lescol XL被指出：

• 降低进行冠状动脉血运重建手术的风险
  
• 减慢冠状动脉粥样硬化的进展

使用限制

在主要异常是乳糜微粒，VLDL或IDL（即I，III，IV或V型高脂蛋白血症）升高的情况下，尚未对Lescol XL进行过研究。

剂量和给药

一般剂量信息

剂量范围：20毫克至80毫克/天。

Lescol XL可以单剂量口服，带或不带食物。

服用前请勿破碎，压碎或咀嚼Lescol XL片剂。

由于在4周内即可看到给定剂量的最大效果，因此应在此时进行定期的脂质测定，并根据患者对治疗的反应和既定的治疗指南调整剂量。

对于需要将LDL-C降低至≥25％的目标的患者，建议的起始剂量为80毫克，在一天中的任何时间单剂一次服用Lescol XL片剂。对于需要将LDL-C降低至目标<25％的患者，可以使用20 mg的起始剂量。

高胆固醇血症（杂合家族和非家族性）和混合血脂异常的成年患者

Lescol XL的建议起始剂量是在一天中的任何时间以单剂形式服用80毫克片剂。

杂合子家族性高胆固醇血症的小儿患者（10至16岁）

推荐的起始剂量是一个20毫克氟伐他汀胶囊。剂量调整，每天最多一次，每天一次，一次，每6周间隔一次，每次80毫克Lescol XL 80毫克。剂量应根据治疗目标进行个性化[参见NCEP小儿科指南和临床研究（14）] 1 。

1国家胆固醇教育计划（NCEP）：儿童和青少年血液中胆固醇水平专家小组报告的重点。儿科。 89（3）：495-501。 1992年。

与环孢菌素一起使用

服用环孢霉素的患者，每日两次氟伐他汀胶囊的剂量不要超过20 mg [见药物相互作用（7.1）] 。

与氟康唑一起使用

服用氟康唑的患者，每日两次氟伐他汀胶囊的剂量不得超过20毫克[参见药物相互作用（7.2）] 。

剂量形式和强度

Lescol XL 80毫克片剂为黄色，圆形，略微双凸的薄膜包衣片剂，其斜边在一侧带有“ Lescol XL”，另一侧带有“ 80”。

禁忌症

对本药物任何成分的超敏反应

Lescol XL禁用于对该药物任何成分过敏的患者。

活动性肝病

患有活动性肝病或无法解释的持续性血清转氨酶升高的患者禁用Lescol XL [见警告和注意事项（5.3） ]。

怀孕

Lescol XL在孕妇或可能怀孕的妇女中禁用。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。对孕妇使用Lescol XL可能会造成胎儿伤害。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药对原发性高胆固醇血症的长期治疗结果影响不大。

仅当育龄妇女极不可能受孕并且已被告知潜在危害时，才应向育龄妇女服用Lescol XL。如果患者在服药期间怀孕，应停止使用Lescol XL，并应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

护理母亲

氟伐他汀被分泌到动物的母乳中，并且由于HMG-CoA还原酶抑制剂有可能在哺乳期婴儿中引起严重的不良反应，因此，建议接受Lescol XL治疗的妇女不要母乳喂养婴儿[请参见在特定人群中使用（ 8.3） ]。

警告和注意事项

骨骼肌

Lescol XL和该类其他药物已报道了横纹肌溶解症伴发继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭。

对于患有肌病易感因素的患者，应谨慎使用Lescol XL。这些因素包括高龄（> 65岁），肾功能不全和未充分治疗的甲状腺功能减退症。

他汀类药物引起的肌病和/或横纹肌溶解的风险随着同时使用环孢素，红霉素，贝特类或烟酸治疗而增加。在一项临床试验中，在74例患者中未观察到肌病，这些患者接受过Lescol XL和烟酸治疗。在上市后的经验中，Lescol XL和秋水仙碱的同时给药已报告了个别的肌病病例。没有有关Lescol XL和秋水仙碱之间药代动力学相互作用的信息。

在氟伐他汀治疗的患者中也报告了无并发症的肌痛[见不良反应（6） ]。在临床试验中，很少有人在用氟伐他汀治疗的患者中观察到无并发症的肌痛，其发生率与安慰剂没有区别。在氟伐他汀临床试验中，肌病定义为肌肉酸痛或肌无力以及CPK值增加至正常上限的10倍以上，＜0.1％。任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或无力和/或CPK明显升高的患者都应考虑肌病。

建议所有患者立即向医生报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是在伴有不适或发烧的情况下，或在停服Lescol XL后如果肌肉体征和症状持续存在。

如果CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，应停止Lescol XL治疗。对于因急性横纹肌溶解引起继发性肾功能衰竭（例如败血症）而患有急性或严重疾病的任何患者，也应暂时停用Lescol XL治疗。低血压大手术;外伤;严重的代谢，内分泌或电解质紊乱；或不受控制的癫痫病。

免疫介导的坏死性肌病

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）（与他汀类药物相关的自身免疫性肌病）的报道。 IMNM的特征是近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高，尽管他汀类药物治疗停药后这种情况仍然存在。抗HMG CoA还原酶阳性抗体;肌肉活检显示坏死性肌病；和免疫抑制剂的改善。可能需要其他神经肌肉和血清学检查。可能需要用免疫抑制剂治疗。在开始使用其他他汀类药物之前，请仔细考虑IMNM的风险。如果使用其他他汀类药物开始治疗，请监测IMNM的体征和症状。

肝酵素

据报道，HMG-CoA还原酶抑制剂（包括Lescol XL）可提高血清转氨酶（天冬氨酸氨基转移酶[AST] /血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶或丙氨酸氨基转移酶[ALT] /血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶）的水平。在大多数情况下，升高是短暂的，在继续治疗或短暂中断治疗后即可缓解或改善。

在世界范围内的试验中，约有1.1％的接受氟伐他汀胶囊治疗的患者出现了剂量相关的血清转氨酶水平持续升高，超过正常上限（ULN）的3倍以上。这些患者中有十四名（0.6％）停止治疗。在所有临床试验中，共有33/2969名患者（1.1％）持续出现转氨酶升高，氟伐他汀的平均暴露时间约为71.2周。这些患者中有19名（0.6％）被停药。具有这些异常生化检查结果的大多数患者无症状。

在所有使用LESCOL胶囊的安慰剂对照研究的汇总分析中，每天服用0.2mg，1.5％和2.7％的患者每天持续服用LESCOL胶囊的持续转氨酶升高（连续两次每周测量均大于ULN的3倍）。氟伐他汀胶囊分别为20、40和80毫克（每天两次滴定至40毫克）。持续性肝功能检查异常病例中的百分之九十一（22名患者中的20例）在治疗后12周内发生，在所有持续性肝功能检查异常患者中，基线或第8周时均出现肝功能检查异常。

在为期24周的对照试验的汇总分析中，分别每天两次用Lescol XL 80毫克，氟伐他汀胶囊40毫克和氟伐他汀胶囊40毫克治疗的患者，分别有1.9％，1.8％和4.9％发生持续转氨酶升高。在使用Lescol XL治疗的16位患者中，有13位患者的异常发生在开始使用Lescol XL 80 mg治疗的12周内。

建议在开始使用Lescol XL之前以及是否发生肝损伤的迹象或症状之前进行肝酶检查。

很少有上市后报道服用他汀类药物（包括氟伐他汀）的患者致命和非致命性肝功能衰竭。如果在使用Lescol XL治疗期间出现严重的肝损伤并出现临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，应立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重新启动Lescol XL。

在极少数情况下，观察到可能与药物有关的肝炎在治疗中断后消失。 1活动性肝病或无法解释的血清转氨酶升高是使用Lescol XL的禁忌症[参见禁忌症（4.2）和警告和注意事项（5.3） ]。有肝病史或重度饮酒史的患者服用氟伐他汀时应谨慎[见临床药理学（12.3） ]。此类患者应严密监视。

内分泌作用

据报道，包括Lescol XL在内的HMG-CoA还原酶抑制剂可导致HbA1c升高和空腹血清葡萄糖水平升高。

他汀类药物会干扰胆固醇的合成并降低循环胆固醇的水平，因此理论上可能会抑制肾上腺或性腺类固醇激素的产生。

Lescol XL对非刺激性皮质醇水平无影响，对甲状腺代谢无影响，通过测量甲状腺刺激激素（TSH）进行评估。在治疗组中，总血清睾丸激素有少量下降，但LH没有相应升高，表明该观察并非由于对睾丸激素产生的直接影响。男性对FSH没有影响。由于迄今研究的绝经前女性数量有限，因此无法得出有关Lescol XL对女性性激素作用的结论。

接受氟伐他汀每日剂量高达80毫克的患者进行的两项临床研究持续24至28周，结果表明治疗对肾上腺皮质激素对ACTH刺激的反应没有影响。一项临床研究评估了在对HCG刺激的性腺反应后，氟伐他汀每天最多80毫克的剂量持续28周的效果。尽管相对于基线，在80 mg组中平均总睾丸激素反应显着降低（p <0.05），但与接受40 mg氟伐他汀或安慰剂的组所观察到的变化相比，该变化并不显着。

对于具有内分泌功能障碍临床证据的Lescol XL治疗的患者，应进行适当评估。如果对接受其他药物（例如酮康唑，螺内酯，西咪替丁）使用可能会降低内源性类固醇激素水平的患者使用他汀类药物或其他降低胆固醇水平的药物，应谨慎行事。

中枢神经系统毒性

在以下动物研究中发现了中枢神经系统（CNS）的作用，如活动减少，共济失调，失去正向反射和上睑下垂：18个月小鼠致癌性研究，剂量为50 mg / kg / day，6个月以36 mg / kg / day进行狗研究，以40 mg / kg / day进行6个月仓鼠研究，以及在大鼠和仓鼠（50 mg / kg），兔子（300 mg / kg）中进行的急性高剂量研究和小鼠（1,500 mg / kg）。在急性高剂量研究中，CNS的毒性（在小鼠中）的特征是在剂量为5,000 mg / kg的脊髓腹侧白色柱中出现明显的空泡，而在大鼠中则是通过水肿并分离出腹侧的有髓纤维脊髓和坐骨神经的剂量为1,500 mg / kg。在以48 mg / kg /天治疗5周后死亡的狗的髓质中观察到CNS毒性，其特征为轴突周围空泡。当剂量水平降至36 mg / kg / day时，在其余的狗中未观察到该发现。在用这种药物的其他成员治疗的狗中，观察到CNS血管病变，其特征是血管周出血，水肿和血管周间隙的单核细胞浸润。氟伐他汀在小鼠（最高剂量为350 mg / kg /天），大鼠（最高剂量为24 mg / kg /天），长达2年的慢性治疗后，未观察到CNS病变。毫克/千克/天）。

在用1、8和16 mg / kg /天治疗2年的狗中，在眼晶状体中观察到了突出的双侧后Y缝合线。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 横纹肌溶解伴肌红蛋白尿和急性肾衰竭和肌病（包括肌炎） [见警告和注意事项（5.1） ]。
• 肝酶异常[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

成年患者的临床研究经验

由于在不同的研究人群和研究设计中进行了氟伐他汀胶囊/ Lescol XL的临床研究，因此在氟伐他汀胶囊/ Lescol XL的临床研究中观察到的不良反应发生率无法与其他他汀类药物的临床研究进行直接比较，并且可能不能反映临床实践中观察到的不良反应的频率。

在氟伐他汀胶囊安慰剂对照的临床试验数据库中，共有2326名接受氟伐他汀1治疗的患者（年龄在18至75岁之间，女性为44％，白种人为94％，黑人为4％，其他种族为2％），中位治疗时间为24周，无论是否有因果关系，因不良反应而停用氟伐他汀胶囊的患者占3.4％，而使用安慰剂的患者占2.3％。导致治疗中断且发生率高于安慰剂的最常见不良反应是：转氨酶升高（0.8％），上腹痛（0.3％），消化不良（0.3％），疲劳（0.2％）和腹泻（ 0.2％）。

在Lescol XL对照临床试验数据库中，对912名接受Lescol XL治疗的患者（年龄21至87岁，女性52％，白种人91％，黑人4％，其他种族5％）进行了治疗，中位治疗时间为24周，不论是否因果关系，有3.9％的Lescol XL患者因不良反应而停药。导致治疗中断的最常见不良反应是腹痛（0.7％），腹泻（0.5％），恶心（0.4％），消化不良（0.4％）和胸痛（0.3％）。

氟伐他汀胶囊和Lescol XL对照研究中发生的与临床相关的不良反应的发生率≥2％，无论是否有因果关系，包括以下内容：

LESCOL干预预防研究

在LESCOL预防干预研究（LIPS）中，在1677名接受了经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的CHD患者中，评估了每天两次给药40 mg LESCOL（氟伐他汀胶囊）对复发性心脏事件风险的影响。这是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，患者接受饮食/生活方式咨询，氟伐他汀胶囊40 mg（n = 844）或安慰剂（n = 833）每天两次，中位数为3.9年[见临床研究（14.3） ]。

小儿患者的临床研究经验

在年龄小于18岁的患者中，尚未对超过两年的治疗时间进行疗效和安全性研究。

在两项无标签的非对照研究中，对杂合性家族性高胆固醇血症（9至16岁，80％的白种人，19％的其他族裔，1％的亚洲人），杂合性家族性高胆固醇血症的男性和女性进行了氟伐他汀钠作为氟伐他汀胶囊治疗每天两次，每次20 mg至40 mg，或Lescol XL 80 mg缓释片[请参阅临床研究（14.2）和在特定人群中使用（8.4） ]。

上市后经验

由于自发报告的不良反应是自愿报告的，人口规模不确定，因此通常无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。据报道，该类药物具有以下作用。并非下面列出的所有作用都一定与氟伐他汀钠疗法有关。

肌肉骨骼：肌肉痉挛，肌痛，肌病，横纹肌溶解，关节痛，肌肉痉挛，肌无力，肌炎。

很少有关于他汀类药物使用引起的免疫介导性坏死性肌病的报道[见警告和注意事项（5.2） ]。

神经系统：某些颅神经功能障碍（包括味觉改变，眼外运动受损，面部轻瘫），震颤，头晕，眩晕，感觉异常，感觉不足，感觉异常，周围神经病变，周围神经麻痹。

很少有上市后关于他汀类药物使用引起的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道。已经报道了所有他汀类药物的这些认知问题。该报告一般不严重，在他汀类药物停用后是可逆的，症状发作的时间（1天至数年）和症状缓解的时间（中位数为3周）不同。

精神科：焦虑症，失眠症，抑郁症，精神障碍

呼吸道：间质性肺疾病

超敏反应：很少报告明显的超敏综合征，包括以下一种或多种特征：过敏，血管性水肿，红斑狼疮样综合征，风湿性多肌痛，脉管炎，紫癜，血小板减少症，白细胞减少症，溶血性贫血，ANA，ESR阳性（红细胞沉降率）增加，嗜酸性粒细胞增多，关节炎，关节痛，荨麻疹，乏力，光敏反应，发烧，发冷，潮红，不适，呼吸困难，中毒性表皮坏死，多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合症。

胃肠道：胰腺炎，肝炎，包括慢性活动性肝炎，胆汁淤积性黄疸，肝脏脂肪改变，肝硬化，暴发性肝坏死，肝癌，厌食，呕吐，致命和非致命性肝衰竭

皮肤：皮疹，皮炎，包括大疱性皮炎，湿疹，脱发，瘙痒，各种皮肤变化（例如，结节，变色，皮肤/粘膜干燥，头发/指甲变干）

生殖：男性乳房发育症，性欲减退，勃起功能障碍

眼睛：白内障进展（晶状体混浊），眼肌麻痹

实验室异常：转氨酶升高，碱性磷酸酶，γ-谷氨酰转肽酶和胆红素升高；甲状腺功能异常

药物相互作用

环孢菌素

环孢霉素的共同给药会增加氟伐他汀的暴露量。因此，在服用环孢霉素的患者中，应限制使用氟伐他汀20 mg每天两次[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

氟康唑

将氟伐他汀40 mg单剂量给予经过fluconazole预处理4天的健康志愿者会导致fluvastatin暴露增加。因此，在服用氟康唑的患者中，治疗应仅限于氟伐他汀20 mg每天两次[见临床药理学（12.3） ]。

吉非罗齐

当HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非贝齐同时使用时，由于肌病/横纹肌溶解的风险增加，应避免同时使用Lescol XL和吉非贝齐。

其他贝特类

因为已知同时施用其他贝特类药物会增加使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间肌病的风险，所以与其他贝特类药物同时使用时，应谨慎使用Lescol XL [请参阅警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

烟酸

当氟伐他汀与脂质调节剂量（≥1 g /天）的烟酸联合使用时，可能会增加骨骼肌效应的风险。在这种情况下，应考虑减少氟伐他汀的剂量[见警告和注意事项（5.1） ]。

格列本脲

氟伐他汀和格列本脲的同时给药增加了格列本脲的暴露。格列本脲和氟伐他汀联合治疗的患者应继续接受适当监测[见临床药理学（12.3） ]。

苯妥英

氟伐他汀和苯妥英钠的同时给药会增加苯妥英钠的暴露。当开始氟伐他汀治疗或改变氟伐他汀剂量时，应继续对患者进行适当的监测[参见临床药理学（12.3） ]。

华法林

据报道，在与其他HMG-CoA还原酶抑制剂同时服用香豆素抗凝剂的患者中，出血和/或凝血酶原时间增加。因此，当开始使用氟伐他汀钠或改变氟伐他汀钠的剂量时，接受华法令类抗凝剂的患者应密切监测凝血酶原时间。

秋水仙碱

氟伐他汀与秋水仙碱并用时，已经报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方氟伐他汀和秋水仙碱时应格外小心。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别X

Lescol XL在怀孕或可能怀孕的妇女中禁用[见禁忌症（4.3） ]。

怀孕期间禁用降脂药物，因为正常胎儿发育需要胆固醇和胆固醇衍生物。正常妊娠期间血清胆固醇和甘油三酸酯升高。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症治疗的长期结果影响不大。

在怀孕期间，尚无充分和良好对照的研究来使用Lescol XL。宫内暴露于其他他汀类药物后，很少收到先天性异常的报告。在接受其他他汀类药物治疗的妇女中，约有100例因预期怀孕而进行的评论2中，先天性异常，自然流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期比率。病例数仅足以排除先天性异常比本底发病率增加3到4倍。在89％的预期随访孕妇中，药物治疗是在怀孕前开始的，并且在确定怀孕后的头三个月中的某个时候中断了治疗。

用氟伐他汀对大鼠和家兔进行的致畸研究表明，高剂量时母体具有毒性，但没有证据表明具有胚胎毒性或致畸潜力[见非临床毒理学（13） ]。

仅当具有生育潜力的妇女极不可能受孕并且已被告知潜在危害时，才应对这些妇女进行Lescol XL治疗。如果妇女在服用Lescol XL时怀孕，则应停止使用该药物，并再次建议患者注意对胎儿的潜在危害。

护理母亲

根据动物数据，氟伐他汀在母乳中的比例为2：1（牛奶：血浆）。由于哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此哺乳妇女不应服用Lescol XL [见禁忌症（4.4） ]。

儿科用

Lescol XL在9至16岁的杂合子家族性高胆固醇血症的儿童和青少年患者中的安全性和有效性已在一项为期两年的开放性非对照临床试验中进行了评估。观察到的最常见不良事件是流感和感染。在这些有限的非对照研究中，对青春期男孩的生长或性成熟或对女孩的月经周期长度没有可检测到的影响[见临床研究（14.2），不良反应（6.3），剂量和给药方法（2.2） ]。在使用氟伐他汀治疗时，应向青春期女性建议适当的避孕方法[见禁忌症（4） ]。

老人用

非老年人和老年人（≥65岁）的氟伐他汀暴露无显着差异[见临床药理学（12.3） ]。由于高龄（ > 65岁）是肌病的诱发因素，因此在老年人中应谨慎使用Lescol XL。

肝功能不全

患有活动性肝病或无法解释的血清转氨酶持续升高的患者禁用Lescol XL [参见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

轻度至中度肾功能不全的剂量调整是不必要的。尚未对重度肾功能不全患者中大于40 mg的氟伐他汀进行研究；因此，在以较高剂量治疗此类患者时应谨慎[见临床药理学（12.3） ]。

过量

迄今为止，氟伐他汀过量的经验有限。如果发生过量，应通过实验室监测对症治疗，并根据需要采取支持措施。目前尚不知道氟伐他汀钠及其代谢产物在人体内的透析性[参见警告和注意事项（5） ]。

在儿科人群中，有报道称氟伐他汀钠在儿童中过量服用，包括2岁和其他3岁的儿童，可能都摄入氟伐他汀钠。可以摄入的氟伐他汀钠的最大量为80毫克（4 x 20毫克胶囊）。吐根在两个孩子中均引起呕吐，呕吐时未观察到胶囊。两个孩子均未出现任何不良症状，且均未从事件中恢复正常。

在售后的经验中，有报道意外地在3岁以下的婴儿中摄入氟伐他汀胶囊。在一种情况下，注意到血清CPK值升高。有报告称，青少年故意用药过量会导致肝酶升高，惊厥和胃肠炎/呕吐/腹泻。一名15岁女性自杀未遂的案例表明，摄入2800毫克Lescol XL会导致肝酶升高。

描述

氟伐他汀钠是一种水溶性胆固醇降低剂，可通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶发挥作用。

氟伐他汀钠为[ R *， S *-（ E ）]-（±）-7- [3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1 H-吲哚-2-基] -3， 5-二羟基-6-庚酸单钠盐。氟伐他汀钠的经验公式为C 24 H 25 FNO 4 •Na，分子量为433.46，结构式为：

该分子实体是第一种完全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，在结构上与该治疗类的真菌衍生物部分不同。

氟伐他汀钠是白色至浅黄色的吸湿性粉末，易溶于水，乙醇和甲醇。 Lescol XL以包含氟伐他汀钠（相当于80毫克氟伐他汀）的缓释片剂形式提供，用于口服。

有效成分：氟伐他汀钠

缓释片剂中的非活性成分：羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇8000，碳酸氢钾，聚维酮，二氧化钛和黄色氧化铁。

临床药理学

作用机理

氟伐他汀是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）转化为甲羟戊酸（一种包括胆固醇在内的固醇的前体）的限速酶。胆固醇生物合成的抑制降低了肝细胞中的胆固醇，从而刺激了LDL受体的合成，从而增加了LDL颗粒的摄取。这些生化过程的最终结果是血浆胆固醇浓度降低。

药代动力学

吸收性

口服胶囊后，氟伐他汀在不到1小时内达到峰值浓度。施用10 mg剂量后，绝对生物利用度为24％（范围为9％至50％）。

在稳定状态下，相比于晚餐后4小时施用与在C最大值，一个11％的减少的AUC，和在t最大一个超过2倍的增加减少了50％的晚餐结果氟伐他汀的给予。在两次给药之间未观察到降脂作用的显着差异。在单次或多次剂量超过20 mg后，氟伐他汀显示出饱和的首过代谢，导致血浆氟伐他汀浓度成比例地超过剂量。

氟伐他汀以Lescol XL 80 mg片剂的形式在禁食条件下，低脂餐后约3小时或低脂餐后2.5小时达到峰值浓度。与在禁食条件下给予的氟伐他汀速释胶囊相比，XL片剂的平均相对生物利用度约为29％（9％至66％）。高脂膳食的施用延迟了吸收（T max 6h），并使XL片剂的生物利用度提高了约50％。但是，高脂餐后所见的Lescol XL的最大浓度小于40 mg氟伐他汀胶囊单次或每日两次后的峰值浓度。

分配

氟伐他汀与血浆蛋白结合率为98％。平均分布体积（VD ss ）估计为0.35 L / kg。在治疗浓度下，氟伐他汀的蛋白结合不受华法林，水杨酸和格列本脲的影响。

代谢

氟伐他汀主要通过5-和6-位吲哚环的羟基化作用在肝脏中代谢。也发生侧链的N-脱烷基和β-氧化。羟基代谢物具有一定的药理活性，但不会在血液中循环。氟伐他汀有两种对映体。氟伐他汀的两种对映异构体以相似的方式代谢。

体外数据表明，氟伐他汀的代谢涉及多种细胞色素P450（CYP）同工酶。 CYP2C9同工酶主要参与氟伐他汀的代谢（约75％），而CYP2C8和CYP3A4同工酶的参与程度则低得多，即分别约为5％和约20％。

排泄

口服后，氟伐他汀主要（约90％）作为代谢产物排泄在粪便中，其中少于2％作为不变药物存在。尿液中回收了约5％的放射性标记口服剂量。氟伐他汀的消除半衰期（t 1/2 ）约为3小时。

特定人群

肾功能不全

与健康志愿者相比，在中度至重度肾功能不全（CL Cr 10至40 mL / min）的患者中，单剂量40 mg氟伐他汀给药后，AUC和C max增加约1.2倍。在患有血液透析的终末期肾脏疾病的患者中，AUC增加了约1.5倍。肾功能不全患者未评估Lescol XL。但是，Lescol XL给药后的全身暴露低于40 mg速释胶囊后的全身暴露。

肝功能不全

在因肝硬化而导致肝功能不全的患者中，单剂量40 mg服用氟伐他汀AUC和C max与健康受试者相比增加了约2.5倍。肝功能不全患者中氟伐他汀的两种异构体的对映体比率与健康受试者中观察到的相当。

老年医学

年龄大于65岁的患者血浆氟伐他汀的水平与21至49岁的患者无明显差异。

性别

在一项评估年龄和性别对氟伐他汀药代动力学影响的研究中，男性和女性之间氟伐他汀的暴露量无显着差异，但年轻女性和年轻男性之间（年龄在21至49岁之间）除外，其中大约30％女性的AUC增加。调整体重可减少所见差异的大小。对于Lescol XL，在禁食和高脂餐食条件下，男性的AUC分别比男性高67％和77％。

小儿科

尚无儿科人群的药代动力学数据。

药物相互作用

涉及吉非贝齐，烟酸，伊曲康唑，红霉素，甲苯磺丁酰胺或氯吡格雷共同给药的药物-药物相互作用研究的数据表明，将氟伐他汀与这些药物中的任何一种合用时，氟伐他汀的PK分布没有明显改变。

下面列出的药物相互作用信息来自使用氟伐他汀胶囊的研究。使用Lescol XL平板电脑尚未进行类似的研究。

涉及氟伐他汀和吉非贝齐，甲苯磺丁酰胺或氯沙坦共同给药的药物相互作用研究的数据表明，与氟伐他汀共同给药时，吉非贝齐，甲苯磺丁酰胺或氯沙坦的PK分布没有明显改变。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在大鼠中进行了为期2年的研究，剂量水平分别为6、9和18-24 mg / kg /天（1年后逐渐升高）。这些治疗水平代表血浆药物水平约为口服40毫克后人血浆药物平均浓度的9、13和26-35倍。人们认为，在24 mg / kg /天的剂量水平下，前胃癌鳞状乳头状瘤和1个前胃癌的发生率低，反映了直接接触氟伐他汀钠引起的增生时间延长，而不是药物的全身作用。此外，记录了接受18-24 mg / kg /天治疗的男性的甲状腺滤泡细胞腺瘤和癌的发病率增加。氟伐他汀钠使雄性大鼠甲状腺滤泡细胞瘤的发生率增加，似乎与其他HMG-CoA还原酶抑制剂的发现一致。与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相反，未观察到肝腺瘤或癌。

在小鼠中以0.3、15和30 mg / kg / day的剂量水平进行的致癌性研究表明，与大鼠一样，雄性和雌性在30 mg / kg / day时雌性和前者在雌性中的前胃鳞状细胞乳头状瘤的统计学显着增加。 15 mg / kg /天。这些治疗水平代表血浆药物水平约为口服40毫克后人血浆药物平均浓度的0.05、2和7倍。

在以下研究中，没有观察到在有或没有大鼠肝脏代谢活化的情况下的致突变性证据：使用鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌的突变菌株进行微生物诱变试验； BALB / 3T3细胞的恶性转化检测；大鼠原代肝细胞中计划外的DNA合成; V79中国仓鼠细胞中的染色体畸变； HGPRT V79中国仓鼠细胞。此外，在大鼠染色体畸变研究或小鼠微核试验中，都没有体内遗传毒性的证据。

在一项针对大鼠的雌性剂量水平分别为0.6、2和6 mg / kg /天，对雄性的剂量水平为2、10和20 mg / kg /天的大鼠中，氟伐他汀钠对生育力或生殖没有不利影响性能。

精囊和睾丸很小，以20 mg / kg /天（按表面积mg / m 2计，是人类日剂量40 mg的三倍）处理3个月的仓鼠。睾丸以及精囊水泡炎有肾小管变性和生精作用。在以18 mg / kg /天治疗2年的大鼠中，也观察到了精囊炎和睾丸水肿（大约是每天40 mg所达到的人C max的4倍）。

氟伐他汀钠在大鼠（剂量为12 mg / kg / day）和兔子（剂量为10 mg / kg / day）时会延迟骨骼发育。在大鼠中观察到36 mg / kg的胸椎畸形，该剂量会产生母体毒性。这些剂量是基于mg / m 2表面积的40 mg人暴露的2倍（大鼠为12 mg / kg）或5倍（兔子为10 mg / kg）。一项在妊娠中期以12和24 mg / kg /天的剂量给雌性大鼠给药的研究导致了足月和产后或产后的产妇死亡率。此外，胎儿和新生儿的致死率也很明显。 2 mg / kg /天对大坝或胎儿没有影响。第二项研究的水平分别为2、6、12和24 mg / kg / day，证实了第一项研究的发现，新生儿死亡率从6 mg / kg开始。修改后的III期研究以12或24 mg / kg /天的剂量水平进行，有或没有同时补充甲戊酸，甲戊酸是HMG-CoA还原酶的产物，对胆固醇的生物合成至关重要。并用甲羟戊酸完全可以预防孕产妇和新生儿死亡，但是在产后第0天和第7天并不能防止其体重低至24 mg / kg的幼仔低体重。

临床研究

高胆固醇血症（家族性和非家族性杂合子）和混合血脂异常

在对原发性高胆固醇血症和混合血脂异常患者的五项对照研究中，对Lescol XL进行了研究。在4到26周的试验中，Lescol XL被给予900多名患者。在这三项最大的研究中，Lescol XL每日单次剂量为80 mg，可显着降低Total-C，LDL-C，TG和Apo B，并导致HDL-C升高（表5）。

在基线血浆TG水平≥200 mg / dL和<400 mg / dL定义的原发性混合血脂异常患者中，Lescol XL治疗导致Total-C，LDL-C，TG和Apo B显着降低，而HDL升高-C（表5）。

小儿杂合子家族性高胆固醇血症

氟伐他汀钠在两项开放标签的，不受控制的剂量滴定研究中进行了研究。第一项研究招募了29名9至12岁的青春期前男孩，他们的LDL-C水平大于年龄的90％，并且一位父母患有原发性高胆固醇血症，并且有过早发缺血性心脏病的家族史或腱黄瘤。平均基线LDL-C为226 mg / dL（范围137-354 mg / dL）。所有患者均开始使用氟伐他汀胶囊，每日20 mg，每6周调整剂量至每天40 mg，然后每天调整80 mg（每天40 mg，每天两次），以达到96.7至123.7 mg / dL的LDL-C目标。在第2年进行了终点分析。氟伐他汀钠可使Total-C和LDL-C的血浆水平分别降低21％和27％。平均达到的LDL-C为161 mg / dL（范围74-336 mg / dL）。

第二项研究招募了85名年龄在10至16岁之间的LDL-C> 190 mg / dL或LDL-C> 160 mg / dL且有一个或多个冠心病或LDL危险因素的男性和女性患者-C> 160 mg / dL和经证实的LDL受体缺陷。 The mean baseline LDL-C was 225 mg/dL (range 148-343 mg/dL). All patients were started on fluvastatin capsules 20 mg daily with dose adjustments every 6 weeks to 40 mg daily then 80 mg daily (LESCOL 80 mg XL tablet) to achieve an LDL-C goal of < 130 mg/dL. Endpoint analyses were performed at Week 114. Fluvastatin sodium decreased plasma levels of Total-C and LDL-C by 22% and 28%, respectively. The mean achieved LDL-C was 159 mg/dL (range 90 to 295 mg/dL).

The majority of patients in both studies (83% in the first study and 89% in the second study) were titrated to the maximum daily dose of 80 mg. At study endpoint, 26% to 30% of patients in both studies achieved a targeted LDL-C goal of < 130 mg/dL. The long-term efficacy of fluvastatin sodium therapy in childhood to reduce morbidity and mortality in adulthood has not been established.

心血管疾病的二级预防

In the LESCOL Intervention Prevention Study (LIPS), the effect of fluvastatin capsules 40 mg administered twice daily on the risk of recurrent cardiac events (time to first occurrence of cardiac death, nonfatal myocardial infarction, or revascularization) was assessed in 1677 patients with CHD who had undergone a percutaneous coronary intervention (PCI) procedure (mean time from PCI to randomization = 3 days). In this multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study, patients were treated with dietary/lifestyle counseling and either fluvastatin 40 mg (n = 844) or placebo (n = 833) given twice daily for a median of 3.9 years. The study population was 84% male, 98% Caucasian, with 37% > 65 years of age. Mean baseline lipid concentrations were: total cholesterol 201 mg/dL, LDL-C 132 mg/dL, triglycerides 70 mg/dL and HDL-C 39 mg/dL.

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