利芬芬的适应症和用法

原发性高胆固醇血症或混合血脂异常

Lipofen被指定为减肥的辅助疗法，可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，总胆固醇（total-c），甘油三酸酯（TG）和脂蛋白B（Apo B）并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）成人原发性高胆固醇血症或混合血脂异常患者。

严重高甘油三酯血症

Lipofen还被指定为饮食的辅助疗法，用于治疗患有严重高甘油三酯血症的成年患者。表现出空腹乳糜血症的糖尿病患者改善血糖控制通常可以避免药物干预。

血清甘油三酸酯水平明显升高（例如> 2,000 mg / dL）可能会增加患胰腺炎的风险。非诺贝特治疗降低这种风险的效果尚未得到充分研究。

。

重要使用限制

在2例2型糖尿病患者的大型随机对照试验中，未显示非诺贝特的剂量相当于150毫克Lipofen的剂量可降低冠心病的发病率和死亡率[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

利泊芬剂量和给药

一般注意事项

Lipofen胶囊应随餐一起服用，以优化药物的吸收。

建议患者整个吞服Lipofen胶囊。请勿打开，压碎，溶解或咀嚼胶囊。

患者在接受Lipofen之前应接受适当的降脂饮食，并在用Lipofen治疗期间应继续这种饮食。

血脂异常的初始治疗是针对脂蛋白异常类型的饮食疗法。过多的体重和过量的酒精摄入可能是高甘油三酯血症的重要因素，应在任何药物治疗之前加以解决。体育锻炼可以是重要的辅助措施。应寻找并充分治疗导致高脂血症的疾病，例如甲状腺功能减退症或糖尿病。雌激素治疗，噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂有时与血浆甘油三酸酯的大量升高有关，尤其是在家族性高甘油三酸酯血症的受试者中。在这种情况下，特殊病因药物的停用可以消除对高甘油三酯血症的特殊药物治疗的需要。

在初次治疗期间应定期测定血清脂质，以建立最低的Lipofen有效剂量。对于治疗两个月后仍无足够反应的患者，应撤消治疗，建议最大剂量为每天150 mg。

如果脂质水平明显低于目标范围，则应考虑减少Lipofen的剂量。

原发性高胆固醇血症或混合血脂异常：

立普芬的剂量为每天一次150毫克。

严重高甘油三酯血症：

初始剂量为每天50到150毫克。剂量应根据患者的反应进行个性化设置，如有必要，应在4至8周的间隔内重复进行脂质测定后进行调整。

Lipofen的最大剂量为每天一次150毫克。

肾功能受损

对于轻度至中度肾功能不全的患者，应以每天50 mg的剂量开始使用Lipofen进行治疗，并且只有在评估该剂量对肾功能和血脂水平的影响后才开始使用Lipofen。对于严重肾功能不全的患者，应避免使用立普芬[请参阅在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

老年患者

老年人的剂量选择应基于肾功能[参见《特定人群的使用》（ 8.5 ）和《临床药理学》（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

• 50 mg：3号白色不透明明胶胶囊，在黑色墨水上印有“ G 246”和“ 50”。
• 150 mg：1号白色不透明明胶胶囊，在绿色墨水上印有“ G 248”和“ 150”。

禁忌症

利波芬禁忌症：

• 严重肾功能不全的患者，包括接受透析的患者[参见临床药理学（ 12.3 ）]。
• 患有活动性肝病的患者，包括原发性胆汁性肝硬化和无法解释的持续肝功能异常的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。
• 先前患有胆囊疾病的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。
• 对非诺贝特或非诺贝特酸过敏的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]。
• 哺乳期的母亲[见在特定人群中使用（ 8.2 ）] 。

警告和注意事项

冠心病的发病率和死亡率

立普芬对冠心病的发病率和死亡率以及非心血管死亡率的影响尚未确定。

《控制糖尿病脂质中心血管风险的措施》（ACCORD脂质）试验是一项随机安慰剂对照研究，研究了5518例2型糖尿病患者接受非诺贝特治疗后的他汀类药物背景治疗。平均随访时间为4。7年。非诺贝特联合他汀类药物联合治疗在主要不良心血管事件（MACE），非致命性心肌梗死，非致命性中风和心血管疾病死亡的综合结果中显示，相对危险度降低了8％，无统计学意义（危险比[ HR] 0.92，95％CI 0.79-1.08）（p = 0.32），与他汀类单一疗法相比。在性别亚组分析中，接受联合治疗与他汀单药治疗的男性MACE危险比为0.82（95％CI 0.69-0.99），接受联合治疗与他汀单药治疗的女性MACE危险比为1.38（95％CI 0.98-1.94）（相互作用p = 0.01）。该亚组发现的临床意义尚不清楚。

非诺贝特干预和降低糖尿病事件（FIELD）研究是一项为期5年的随机安慰剂对照研究，研究了9795名接受非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。非诺贝特显示，冠心病事件的主要结局相对减少11％（危险比[HR] 0.89，95％CI 0.75-1.05，p = 0.16），而次要结局显着减少11％心血管疾病事件（HR 0.89 [0.80-0.99]，p = 0.04）。非诺贝特组的总死亡率和冠心病死亡率分别增加11％（HR 1.11 [0.95，1.29]，p = 0.18）和19％（HR 1.19 [0.90，1.57]，p = 0.22），但均无统计学意义。与安慰剂相比。 1个

由于非诺贝特，氯贝贝特和吉非贝齐之间在化学，药理学和临床上相似，因此，在4项大型，随机，安慰剂对照的临床研究中，与这些其他贝特类药物的不良反应也可能适用于Lipofen。

在冠状动脉药物项目中，一项使用氯贝特治疗5年的心肌梗死后患者的大型研究表明，氯贝贝组和安慰剂组之间的死亡率无差异。但是，两组之间需要手术的胆石症和胆囊炎的发生率存在差异（3.0％vs. 1.8％）。

在世界卫生组织（WHO）进行的一项研究中，对5000名无已知冠状动脉疾病的受试者进行了安慰剂或氯贝特治疗5年，然后再随访一年。与安慰剂组相比，氯贝贝特组的经年龄校正的全因死亡率具有统计学意义（5.70％比3.96％，p = <0.01）。死亡率过高是由于非心血管原因（包括恶性肿瘤，胆囊切除术后并发症和胰腺炎）增加了33％。这似乎证实了在冠状动脉药物项目中研究的接受氯贝特治疗的患者胆囊疾病的风险更高。

赫尔辛基心脏研究是一项大型（n = 4081）研究，研究对象是没有冠心病史的中年男子。受试者接受安慰剂或吉非贝齐治疗5年，之后延长开放期3.5年。吉非贝齐随机分组的总死亡率在数值上较高，但未达到统计学显着性（p = 0.19，相对风险G：P = 0.91-1.64的置信区间为95％）。尽管吉非贝齐组的癌症死亡趋势更高（p = 0.11），但在两个研究组中，癌症（不包括基底细胞癌）的诊断频率均相等。由于研究的规模有限，因此未显示任何原因导致的相对死亡风险与WHO研究的9年随访数据（RR = 1.29）没有差异。

赫尔辛基心脏研究的二级预防成分是因已知或疑似冠心病而被排除在一级预防研究之外的中年男性。受试者接受吉非贝齐或安慰剂治疗5年。尽管吉非贝齐组心源性死亡的趋势更高，但这在统计学上并不显着（危险比2.2，95％置信区间：0.94-5.05）。

骨骼肌

纤维蛋白会增加肌病的风险，并与横纹肌溶解有关。老年患者以及患有糖尿病，肾功能不全或甲状腺功能减退的患者中，出现严重肌肉毒性的风险似乎增加了。

观察性研究的数据表明，当贝特类药物（特别是吉非贝齐尔）与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）共同使用时，横纹肌溶解的风险会增加。除非避免血脂水平进一步改变的益处可能超过该药物组合的增加的风险，否则应避免该组合[见临床药理学（ 12.3 ）]。

任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或肌无力和/或肌酸磷酸激酶（CPK）水平明显升高的患者均应考虑肌病。

建议患者及时报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧时。报告这些症状的患者应评估肌酸磷酸激酶（CPK）的水平，如果发生明显的CPK水平升高或诊断出肌病，应停止Lipofen治疗。

已报道将女性纤维蛋白与秋水仙碱并用时，包括横纹肌溶解症在内的肌病病例，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应谨慎[见药物相互作用（ 7.4 ）] 。

肝功能

非诺贝特的剂量相当于每天100 mg至150 mg Lipofen的剂量与血清转氨酶[AST（SGOT）或ALT（SGPT）]的增加有关。在一项10项非诺贝特安慰剂对照试验的汇总分析中，服用非诺贝特的患者中5.3％的患者ALT升高至正常ALT上限的3倍，而接受安慰剂的患者为1.1％。用非诺贝特治疗观察到的转氨酶升高的发生率可能与剂量有关。在停止治疗后或继续治疗期间进行转氨酶测定时，通常会观察到恢复正常水平。

据报道，暴露数周至数年后，与非诺贝特治疗相关的慢性活动性肝细胞和胆汁淤积性肝炎。在极少数情况下，据报道肝硬化与慢性活动性肝炎有关。

在使用Lipofen治疗期间，应进行基线和常规肝检查（包括ALT）监测，如果酶水平持续超过正常极限的三倍，则应停止治疗。

血清肌酐

非诺贝特组患者血清肌酐升高已有报道。非诺贝特停用后，这些升高趋势倾向于恢复至基线。这些观察的临床意义尚不清楚。监测服用立普芬的肾功能不全患者的肾功能。对于服用立普芬且有肾功能不全风险的患者，例如老年人和糖尿病患者，也应考虑进行肾脏监测。

胆石症

非诺贝特，如氯贝贝特和吉非贝齐，可能会增加胆汁中胆固醇的排泄，导致胆石症。如果怀疑是胆石症，则应进行胆囊检查。如果发现胆结石，应停止脂蛋白治疗。

香豆素抗凝剂

利泊芬与香豆素类抗凝剂联合使用时应格外小心。 Lipofen可能会增强这些药物的抗凝作用，从而延长凝血酶原时间/国际标准化比率（PT / INR）。为防止出血并发症，建议对PT / INR进行定期监测并调整抗凝剂的剂量，直到PT / INR稳定为止[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

胰腺炎

服用非诺贝特，吉非贝齐和氯贝贝特的患者有胰腺炎的报道。这种情况可能表示患有严重高甘油三酯血症的患者疗效不佳，直接的药物作用或通过胆道结石或淤泥形成并阻塞胆总管而引起的继发现象。

血液学改变

非诺贝特治疗开始后，患者血红蛋白，血细胞比容和白细胞减少程度轻度至中度减少。但是，这些水平在长期给药期间稳定。非诺贝特治疗的个体有血小板减少和粒细胞缺乏症的报道。建议在Lipofen给药的前12个月内定期监测红细胞和白细胞计数。

过敏反应

急性超敏反应

已有非诺贝特上市后出现过敏反应和血管性水肿的报道。在某些情况下，反应会危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现急性超敏反应的体征或症状，建议他们立即就医，并停用非诺贝特。

迟发型超敏反应

非诺贝特开始后数天至数周，据报道严重的皮肤不良药物反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒表皮坏死症以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。 DRESS的病例与皮肤反应（如皮疹或剥脱性皮炎）以及嗜酸性粒细胞增多，发烧，全身器官受累（肾脏，肝脏或呼吸道）有关。如果怀疑存在SCAR，请停用非诺贝特并适当治疗患者。

静脉血栓栓塞性疾病

在FIELD试验中，非诺贝特组的肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）的发生率高于安慰剂组。在FIELD登记的9,795名患者中，安慰剂组为4,900名患者，非诺贝特组为4,895名。对于DVT，安慰剂组有48个事件（1％），非诺贝特组有67个事件（1％）（p = 0.074）；对于PE，安慰剂组发生32例（0.7％），非诺贝特组发生53例（1％）（p = 0.022）。

在冠心病药物项目中，与安慰剂组相比，氯贝贝特组有明确或可疑的致命或非致命性肺栓塞或血栓性静脉炎的比例高于安慰剂组（5.2％比5年时的3.3％； p <0.01）。

高密度脂蛋白胆固醇水平的反常下降

上市后和临床试验报告表明，在开始使用贝贝特治疗的糖尿病和非糖尿病患者中，HDL胆固醇水平严重降低（低至2 mg / dL）。 HDL-C的降低反映出载脂蛋白A1的降低。据报道，这种减少发生在开始贝特类药物治疗后2周至数年之内。 HDL-C水平一直保持低下，直到停止纤维蛋白治疗为止。停用贝特类药物治疗的反应迅速而持续。 HDL-C降低的临床意义尚不清楚。建议在开始贝特类药物治疗后的头几个月内检查HDL-C水平。如果检测到严重降低的HDL-C水平，则应撤消纤维蛋白治疗，并监测HDL-C水平，直到其恢复到基线水平，并且不应重新开始纤维蛋白治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

下表1列出了在双盲，安慰剂对照试验中有2％或更多接受非诺贝特治疗（且大于安慰剂）的患者发生的不良反应，无论其是否因果关系。不良事件导致5.0％的非诺贝特治疗患者和3.0％的安慰剂治疗患者中止治疗。肝功能检查增加是最常见的事件，在双盲试验中导致1.6％的患者停用非诺贝特治疗。

上市后经验

在非诺贝特批准后使用期间已确定以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自不明大小的人群，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：肌痛，横纹肌溶解，胰腺炎，急性肾衰竭，肌肉痉挛，肝炎，肝硬化，贫血，关节痛，血红蛋白减少，血细胞比容减少，白细胞减少，乏力，HDL-胆固醇水平严重降低和间质性肺疾病。引发后几天到几个月发生光敏反应；在某些情况下，患者报告先前对酮洛芬有光敏反应。

药物相互作用

香豆素抗凝剂

随着PT / INR的延长，已经观察到香豆素型抗凝作用的增强。

当将立泊芬与香豆素抗凝剂联合使用时应格外小心。立普芬可能会增强这些药物的抗凝作用，导致PT / INR延长。为防止出血并发症，建议定期监测PT / INR并调整口服抗凝剂的剂量，直到PT / INR稳定为止[参见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

免疫抑制剂

诸如环孢霉素和他克莫司之类的免疫抑制剂会损害肾功能，并且由于肾排泄是包括Lipofen在内的贝特类药物的主要清除途径，因此存在相互作用会导致肾功能恶化的风险。当免疫抑制剂和其他潜在的肾毒性药物与Lipofen并用时，应使用最低有效剂量的Lipofen，并应监测肾功能。

胆汁酸结合树脂

由于胆汁酸结合树脂可能会与其他同时给药的药物结合，因此患者应在胆汁酸结合树脂之前至少1小时或之后4至6小时服用Lipofen，以避免阻碍其吸收。

秋水仙碱

已报道将女性纤维蛋白与秋水仙碱并用时，包括横纹肌溶解症在内的肌病病例，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应格外小心。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用非诺贝特的可用数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，在大鼠和兔子中口服非诺贝特剂量小于或等于每日最大建议临床剂量150 mg（基于体表面积，mg / mg），未观察到胚胎-胎儿毒性的证据。 m 2 ）。在有母体毒性的情况下，较高剂量会产生不利的生殖结果（见数据）。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用立芬芬。

在对照试验中，分别出现非诺贝特和安慰剂的荨麻疹患者分别为1.1％和0％，皮疹分别为1.4％和0.8％。

数据

动物资料

在器官形成期间，从妊娠第6-15天开始口服给予日粮14、127和361 mg / kg / day的怀孕大鼠，在14 mg / kg / day时未观察到不利的发育发现（少于临床暴露量）根据人体表面积比较，建议的最大人类剂量[MRHD]为每天300 mg非诺贝特，相当于每天150 mg Lipofen）。在具有母体毒性的剂量（361 mg / kg /天，相当于MRHD的临床暴露量的12倍）下观察到胎儿骨骼畸形增加，从而显着抑制了母体体重增加。

在器官发生期间，从妊娠第6-18天开始给予管饲剂量分别为15、150和300 mg / kg / day的怀孕兔子，并允许分娩，在15 mg / kg / day时未观察到不利的发育发现（a根据体表面积比较，估算接近MRHD临床暴露的剂量）。观察到以母体毒性剂量（≥150 mg / kg /天，相当于MRHD临床暴露量的≥10倍）抑制了产妇体重增加。

在从妊娠第15天到哺乳第21天（断奶）每天口服饮食剂量分别为15、75和300 mg / kg /天的怀孕大鼠中，在15 mg / kg /天（低于临床暴露量）下未观察到不利的发育影响尽管有母体毒性（体重增加减少），但仍基于MRHD进行了比较。在存在母体毒性（体重增加减少）的情况下，观察到植入后损失≥75 mg / kg /天（≥MRHD临床暴露的2倍）。观察到以300 mg / kg /天的速度降低了幼崽的存活率（是MRHD临床暴露量的10倍），这与孕产妇体重增加减少/孕产妇忽视有关。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中非诺贝特的存在，该药物对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的可用信息。非诺贝特存在于大鼠的乳汁中，因此很可能存在于人乳中。由于母乳喂养的婴儿有可能发生严重的不良反应，例如破坏婴儿的脂质代谢，因此在使用Lipofen治疗期间和最终剂量后的5天内，妇女不应进行母乳喂养[见禁忌症（ 4 ）] 。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

在生育能力研究中，大鼠口服非诺贝特饮食，雄性在交配前61天接受治疗，雌性在交配前15天接受断奶，这对高达300 mg / kg / day的剂量的生育力没有不利影响（约10倍） MRHD，基于mg / m 2表面积比较） [请参阅致癌性，诱变作用，生育力受损（ 13.1 ）] 。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

非诺贝特基本上由肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者肾功能损害的发生率较高，因此应根据肾功能选择老年患者的剂量[见剂量和用法（ 2.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。非诺贝特暴露不受年龄的影响。肾功能正常的老年患者无需调整剂量。考虑对服用立普芬的老年患者进行肾功能监测。

肾功能不全

患有严重肾功能不全的患者应避免使用立普芬[见禁忌症（ 4 ） ]。轻度至中度肾功能不全的患者需要减少剂量[见剂量和用法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。建议监测肾功能不全患者的肾功能。

肝功能不全

肝功能不全患者尚未评估Lipofen的使用[参见禁忌症（ 4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

过量

没有针对Lipofen过量服用的特殊治疗方法。指示患者的一般支持治疗，包括监测生命体征和观察临床状况，以防发生过量。如果有适应症，应通过呕吐或洗胃来消除未吸收的药物。应遵守通常的预防措施以维持呼吸道。由于非诺贝特与血浆蛋白高度结合，因此不应考虑进行血液透析。

Lipofen说明

Lipofen®（非诺贝特胶囊，USP），可作为硬明胶胶囊口服给药的脂质调节剂。每个硬明胶胶囊包含50或150毫克非诺贝特USP。非诺贝特的化学名称为2- [4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基] -2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯，具有以下结构式：

经验式为C 20 H 21 O 4 C 1 ，分子量为360.83。非诺贝特不溶于水。熔点为79-82℃。非诺贝特是白色固体，在通常条件下稳定。

Lipofen（非诺贝特胶囊，USP）符合USP溶出度测试2。

非活性成分：每个硬明胶胶囊均包含Gelucire 44/14（月桂酰聚乙二醇1500型），聚乙二醇20,000，聚乙二醇8000，羟丙基纤维素，淀粉羟乙酸钠，明胶，二氧化钛，虫胶，丙二醇，也可能包含黑色氧化铁，FD＆C蓝色＃1，FD＆C蓝色＃2，FD＆C红色＃40，D＆C黄色＃10。

Lipofen-临床药理学

作用机理

立普芬的活性部分是非诺贝特酸。通过口服非诺贝特已广泛研究了非诺贝特酸在动物和人类中的药理作用。

通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的激活，已在体内在转基因小鼠中和体外在人肝细胞培养物中说明了在临床实践中观察到的非诺贝酸的脂质修饰作用。通过这种机制，非诺贝特可通过激活脂蛋白脂肪酶并减少载脂蛋白C-III（脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂）来增加脂解作用，并从血浆中消除富含甘油三酸酯的颗粒。甘油三酸酯的减少导致LDL的大小和组成发生变化，从小的致密颗粒（由于易受氧化而被认为具有致动脉粥样硬化作用）到大的浮力颗粒。这些较大的颗粒对胆固醇受体具有更大的亲和力，并迅速分解代谢。 PPARα的活化还诱导载脂蛋白AI，AII和HDL胆固醇的合成增加。

非诺贝特还可以通过增加尿酸的排泄量来降低高尿酸血症患者和正常人的血清尿酸水平。

药效学

总c，LDL-C和apo B的水平升高以及HDL-C及其运输复合物，Apo AI和Apo AII的水平降低是动脉粥样硬化的危险因素。流行病学调查已经确定，心血管疾病的发病率和死亡率直接随总c，LDL-C和甘油三酸酯的水平而变化，而与HDL-C的水平成反比。尚未确定升高HDL-C或降低甘油三酸酯（TG）对心血管疾病发病率和死亡率的独立影响。

非诺贝特的活性代谢产物非诺贝特酸可降低治疗患者的总胆固醇，LDL胆固醇，载脂蛋白B，总甘油三酸酯和富含甘油三酸酯的脂蛋白（VLDL）。另外，用非诺贝特治疗导致高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白AI和AII的增加。

药代动力学

的程度和150毫克Lipofen胶囊给药后非诺贝酸的吸收率是等价的下低脂肪和高脂肪喂养条件至160mg诺贝特®片剂。

非诺贝特是非诺贝特酸活性化学部分的前药。非诺贝特通过体内的酯水解作用转化为非诺贝特酸，后者是可在循环中测量的活性成分。在使用200 mg Lipofen胶囊进行的生物利用度研究中，单剂量给药后，母体化合物非诺贝特的血浆浓度（AUC）约为40μg/ mL，而代谢产物非诺贝特酸的血浆浓度为204μg/ mL。在同一项研究中，母体化合物的半衰期为0.91小时，而代谢产物的半衰期为16.76小时。

吸收：非诺贝特的绝对生物利用度无法确定，因为该化合物实际上不溶于适合注射的水性介质。但是，非诺贝特从胃肠道吸收良好。在健康志愿者中口服后，单剂量放射性标记的非诺贝特约有60％出现在尿液中，主要是非诺贝特酸及其葡糖醛酸酯结合物，而25％排泄在粪便中。非诺贝酸的血浆峰值水平在口服后约5小时内出现。

与食物一起服用时，非诺贝特的吸收增加。与禁食相比，使用立普芬，在高脂喂养和低脂喂养条件下，吸收程度分别提高了约58％和25％。

在使用200 mg Lipofen胶囊进行的单剂量和多剂量生物利用度研究中，与单剂量给药相比，非诺贝特的主要代谢产物非诺贝特酸的吸收程度（AUC）在稳态下增加了42％。多次给药后非诺贝酸的吸收率（C max ）比单次给药后高73％。

以非诺贝特酸的AUC值表示的Lipofen的吸收程度以小于比例的方式增加，而以非诺贝特酸的C max值表示的吸收率则与剂量成比例地增加。

分布：非诺贝特多次给药后，非诺贝特酸在5天后达到稳态。稳定状态下的非诺贝酸的血浆浓度比单次给药后的浓度高一倍以上。正常和高脂血症受试者的血清蛋白结合率约为99％。

代谢：口服后，非诺贝特可被酯酶迅速水解为活性代谢产物非诺贝特酸；在大多数单剂量和多次给药期间，与非诺贝特酸相比，血浆中低浓度的非诺贝特含量保持不变。

非诺贝酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后从尿中排泄。少量的非诺贝特酸在羰基部分还原为苯甲醇代谢物，然后与葡萄糖醛酸结合并排泄到尿液中。

体外和体内代谢数据表明非诺贝特和非诺贝特酸均未在很大程度进行氧化代谢（例如，细胞色素P450）。

消除：吸收后，非诺贝特主要以代谢产物的形式排泄在尿液中，主要是非诺贝特酸和非诺贝特酸葡糖醛酸。施用放射性标记的非诺贝特后，约60％的剂量出现在尿液中，而25％的剂量排泄在粪便中。

非诺贝特酸的半衰期约为20小时，可每天给药一次。

Geriatrics: In elderly volunteers 77 to 87 years of age, the apparent oral clearance of fenofibric acid following a single oral dose of fenofibrate was 1.2 L/h, which compares to 1.1 L/h in young adults. This indicates that an equivalent dose of Lipofen can be used in elderly subjects with normal renal function, without increasing accumulation of the drug or metabolites [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.5 )] .

Pediatrics: Pharmacokinetics of Lipofen has not been studied in pediatric patients.

Gender: No pharmacokinetic difference between males and females has been observed for fenofibrate.

Race: The influence of race on the pharmacokinetics of fenofibrate has not been studied, however fenofibrate is not metabolized by enzymes known for exhibiting inter-ethnic variability.

Renal Impairment: The pharmacokinetics of fenofibric acid was examined in patients with mild, moderate and severe renal impairment. Patients with mild (estimated glomerular filtration rate eGFR 60-89 ml/min/1.73m2) to moderate (eGFR 30-59 mL/min/1.73m2) renal impairment had similar exposure but an increase in the half-life for fenofibric acid was observed as compared to that of healthy subjects. Patients with severe renal impairment (eGFR <30 mL/min/1.73m2) showed a 2.7-fold increase in exposure for fenofibric acid and increased accumulation of fenofibric acid during chronic dosing compared to that of healthy subjects. In patients with mild to moderate renal impairment, treatment with Lipofen should be initiated at a dose of 50 mg per day and increased only after evaluation of the effects on renal function and lipid levels at this dose. Based on these findings, the use of Lipofen should be avoided in patients who have severe renal impairment.

Hepatic Impairment: No pharmacokinetic studies have been conducted in patients having hepatic impairment.

Drug-Drug Interactions: In vitro studies using human liver microsomes indicate that fenofibrate and fenofibric acid are not inhibitors of cytochrome P450 (CYP) isoforms CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, or CYP1A2. They are weak inhibitors of CYP2C8, CYP2C19 and CYP2A6, and mild to moderate inhibitors of CYP2C9 at therapeutic concentrations.

Table 2 describes the effects of co-administered drugs on fenofibric acid systemic exposure. Table 3 describes the effects of fenofibrate on coadministered drugs.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Two dietary carcinogenicity studies have been conducted in rats with fenofibrate. In the first 24-month study, Wistar rats were dosed with fenofibrate at 10, 45, and 200 mg/kg/day, approximately 0.3, 1, and 6 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 300 mg fenofibrate daily, equivalent to 150 mg Lipofen daily, based on body surface area comparisons. At a dose of 200 mg/kg/day (at 6 times the MRHD), the incidence of liver carcinomas was significantly increased in both sexes. A statistically significant increase in pancreatic carcinomas was observed in males at 1 and 6 times the MRHD; an increase in pancreatic adenomas and benign testicular interstitial cell tumors was observed at 6 times the MRHD in males. In a second 24-month rat carcinogenicity study in a different strain of rats (Sprague-Dawley), doses of 10 and 60 mg/kg/day (0.3 and 2 times the MRHD) produced significant increases in the incidence of pancreatic acinar adenomas in both sexes and increases in testicular interstitial cell tumors in males at 2 times the MRHD.

A 117-week carcinogenicity study was conducted in rats comparing three drugs: fenofibrate 10 and 60 mg/kg/day (0.3 and 2 times the MRHD, based on body surface area comparisons), clofibrate (400 mg/kg/day; 2 times the human dose), and gemfibrozil (250 mg/kg/day; 2 times the human dose, based on mg/m2 surface area). Fenofibrate increased pancreatic acinar adenomas in both sexes. Clofibrate increased hepatocellular carcinoma and pancreatic acinar adenomas in males and hepatic neoplastic nodules in females. Gemfibrozil increased hepatic neoplastic nodules in males and females, while all three drugs increased testicular interstitial cell tumors in males.

In a 21-month study in CF-1 mice, fenofibrate 10, 45, and 200 mg/kg/day (approximately 0.2, 1, and 3 times the MRHD, based on body surface area comparisons) significantly increased the liver carcinomas in both sexes at 3 times the MRHD. In a second 18-month study at 10, 60, and 200 mg/kg/day, fenofibrate significantly increased the liver carcinomas in male mice and liver adenomas in female mice at 3 times the MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done, but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Fenofibrate has been demonstrated to be devoid of mutagenic potential in the following tests: Ames, mouse lymphoma, chromosomal aberration and unscheduled DNA synthesis in primary rat hepatocytes.

In fertility studies rats were given oral dietary doses of fenofibrate, males received 61 days prior to mating and females 15 days prior to mating through weaning which resulted in no adverse effect on fertility at doses up to 300 mg/kg/day (10 times the MRHD, based on body surface area comparisons)

临床研究

Clinical trials have not been conducted with Lipofen.

Primary Hypercholesterolemia (Heterozygous Familial and Nonfamilial) and Mixed Dyslipidemia

The effects of fenofibrate at a dose equivalent to 150 mg per day of Lipofen were assessed from four randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel-group studies including patients with the following mean baseline lipid values: total-c 306.9 mg/dL; LDL-C 213.8 mg/dL; HDL-C 52.3 mg/dL; and triglycerides 191.0 mg/dL. Fenofibrate therapy lowered LDL-C, total-c, and the LDL-C/HDL-C ratio. Fenofibrate therapy also lowered triglycerides and raised HDL-C (see Table 4 ).

Severe Hypertriglyceridemia

The effects of fenofibrate on serum triglycerides were studied in two randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials of 147 hypertriglyceridemic patients. Patients were treated for eight weeks under protocols that differed only in that one entered patients with baseline TG levels of 500 to 1500 mg/dL, and the other TG levels of 350 to 500 mg/dL. In patients with hypertriglyceridemia and normal cholesterolemia with or without hyperchylomicronemia, treatment with fenofibrate at dosages equivalent to 150 mg Lipofen per day decreased primarily very low density lipoprotein (VLDL), triglycerides and VLDL cholesterol. Treatment of some with elevated triglycerides often results in an increase of LDL-C (see Table 5 ).

Table 5. Effects in Patients With Severe Hypertriglyceridemia

* = P<0.05 vs. Placebo
研究1	安慰剂				<s 药物相互作用（129） 酒精/食物相互作用（2） 疾病相互作用（7） 已知共有129种药物与Lipofen（非诺贝特）相互作用。 19种主要药物相互作用 110种中等程度的药物相互作用 在数据库中显示可能与Lipofen（fenofibrate）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Lipofen（fenofibrate）的相互作用。 最常检查的互动 查看立普芬（非诺贝特）与以下药物的相互作用报告。 氨氯地平 阿司匹林 阿司匹林低强度（阿司匹林） 阿托伐他汀 Crestor（瑞舒伐他汀） mb（度洛西汀） 鱼油（omega-3多不饱和脂肪酸） 氢氯噻嗪 左甲状腺素 立普妥（阿托伐他汀） 赖诺普利 Lovaza（omega-3多不饱和脂肪酸） 抒情诗（普瑞巴林） 二甲双胍 Nexium（艾美拉唑） 奥美拉唑 辛伐他汀 拟甲状腺素（左甲状腺素） 曲马多 维生素D3（胆钙化固醇） 立泊芬（非诺贝特）酒精/食物相互作用 Lipofen（fenofibrate）与酒精/食物有2种相互作用 Lipofen（非诺贝特）疾病相互作用 与Lipofen（非诺贝特）有7种疾病相互作用，包括： 胆汁性肝硬化 胆石症 高密度脂蛋白胆固醇 肝病 肾功能不全 横纹肌溶解 血液学改变 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 阿托伐他汀 辛伐他汀 非诺贝特 pid 罗苏伐他汀 立普妥 克里斯托 瓦塞帕 鱼油 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 紧急通用手术的抗凝治疗 健康志愿者中FX-5A的安全性，耐受性，药代动力学和药效学 阿托伐他汀如何影响肠道菌群和代谢组学？ 前瞻性研究抗性高血压中原发性醛固酮主义（准备） 遗传途径导致脂肪肝和动脉粥样异常血症（Varkin） FES改善CP（CP FES步行）的蹲伏步态 招聘操作对功能剩余容量的影响 低剂量ticagrelor对稳定冠状动脉疾病患者（扭曲）患者血小板功能测试的影响 快速，半自动化的混合成像平台的开发和验证，以评估冠状动脉粥样硬化斑块形态，内皮剪切应力和动脉炎症：主要研究证明（有效PET-CT）（有效PET-CT） 中风卡长期随访