Lofibra的适应症和用法

原发性高胆固醇血症或混合血脂异常

Lofibra®被指示为辅助治疗饮食减少升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），总胆固醇（总-C），甘油三酯和载脂蛋白B（载脂蛋白B），并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL -C）在原发性高胆固醇血症或混合血脂异常的成人患者中。

严重高甘油三酯血症

Lofibra®也表示为辅助治疗饮食治疗的成年患者的严重高甘油三酯血症。表现出空腹乳糜血症的糖尿病患者改善血糖控制通常可以避免药物干预。

血清甘油三酸酯水平明显升高（例如> 2,000 mg / dL）可能会增加患胰腺炎的风险。非诺贝特治疗降低这种风险的效果尚未得到充分研究。

重要使用限制

非诺贝特的剂量相当于145毫克Lofibra®的未示出，以减少在一个大的冠状动脉心脏疾病的发病率和死亡率，随机对照患者试用与2型糖尿病[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

Lofibra剂量和给药

一般注意事项

患者应放在一个适当的降脂减肥接收Lofibra®之前，并与Lofibra®治疗期间应继续这种饮食。 Lofibra®片可以不考虑进食给出。

血脂异常的初始治疗是针对脂蛋白异常类型的饮食疗法。过多的体重和过量的酒精摄入可能是高甘油三酯血症的重要因素，应在任何药物治疗之前加以解决。体育锻炼可以是重要的辅助措施。应寻找并充分治疗导致高脂血症的疾病，例如甲状腺功能减退症或糖尿病。雌激素治疗，噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂有时与血浆甘油三酸酯的大量升高有关，尤其是在家族性高甘油三酸酯血症的受试者中。在这种情况下，特殊病因药物的停用可以消除对高甘油三酯血症的特殊药物治疗的需要。

血脂水平应定期监测，并应考虑减少Lofibra的剂量®如果血脂水平下降显著低于目标范围。

对于治疗两个月后仍无足够反应的患者，应撤消治疗，最大建议剂量为每天一次160 mg。

原发性高胆固醇血症或混合血脂异常

Lofibra®的初始剂量是每天一次160毫克。

严重高甘油三酯血症

初始剂量为每天54至160 mg。剂量应根据患者的反应进行个性化设置，如有必要，应在4至8周的间隔内重复进行血脂测定后进行调整。最大剂量为每天一次160毫克。

肾功能受损

治疗Lofibra®应剂量为每天54毫克为轻度肾功能中度受损的患者发起的，只有对肾功能和在这个剂量血脂水平的影响评估后增加。使用Lofibra®应在患有严重肾损伤来避免[见特殊人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

老年患者

老年人的剂量应根据肾功能进行选择[见特定人群的使用（ 8.5 ） ] 。

剂型和优势

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54毫克：黄色，圆形，薄膜包衣的未刻刻片剂，一侧刻有“ 93”，另一侧刻有“ 7330”。

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160毫克：白色至灰白色，椭圆形，薄膜包衣，无痕片剂，一侧凹陷有“ 93”，另一侧凹陷了“ 7331”。

禁忌症

Lofibra®禁用于：

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严重肾功能不全的患者，包括接受透析的患者[请参见临床药理学（ 12.3 ） ] 。

•

患有活动性肝病的患者，包括原发性胆汁性肝硬化和无法解释的持续肝功能异常的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ] 。

•

患有胆囊疾病的患者[见警告和注意事项（ 5.5 ） ] 。

•

哺乳母亲[请参阅在特定人群中使用（ 8.3 ） ]

•

对非诺贝特或非诺贝特酸过敏的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ） ]。

警告和注意事项

死亡率和冠心病发病率

尚未建立Lofibra®对冠状动脉心脏疾病的发病率和死亡率以及非心血管疾病死亡率的影响。

《控制糖尿病脂质中心血管风险的措施》（ACCORD脂质）试验是一项随机安慰剂对照研究，研究了5518例2型糖尿病患者接受非诺贝特治疗后的他汀类药物背景治疗。平均随访时间为4。7年。非诺贝特联合他汀类药物联合治疗在主要不良心血管事件（MACE），非致命性心肌梗死，非致命性中风和心血管疾病死亡的综合结果中显示，相对危险度降低了8％，无显着意义（危险比[ HR] 0.92，与他汀单药治疗相比，95％CI为0.79至1.08（p = 0.32）。在性别亚组分析中，接受联合治疗与他汀类单一疗法的男性发生MACE的危险比为0.82（95％CI为0.69至0.99），接受联合治疗与他汀类单一疗法的女性发生MACE的危险比为1.38（95％CI 0.98至1.94）（互动p = 0.01）。该亚组发现的临床意义尚不清楚。

非诺贝特干预和降低糖尿病事件（FIELD）研究是一项为期5年的随机安慰剂对照研究，研究了9795例接受非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。非诺贝特显示冠心病事件的主要结局相对减少11％（危险比[HR] 0.89，95％CI 0.75至1.05，p = 0.16），而次要结局显着减少11％心血管疾病事件（HR 0.89 [0.80至0.99]，p = 0.04）。非诺贝特组的总死亡率和冠心病死亡率分别增加11％（HR 1.11 [0.95，1.29]，p = 0.18）和19％（HR 1.19 [0.90，1.57]，p = 0.22），但均无统计学意义。与安慰剂相比。

因为化学，药理学，并且Lofibra®（非诺贝特片剂），氯贝丁酯，吉非贝齐和临床之间的相似性，在4个大的随机，安慰剂对照的临床与这些其他贝特类药物的研究的不利结果也可以适用于Lofibra®。

在冠心病药物项目中，一项对使用氯洛贝特治疗5年的患者进行的心肌梗死后的一项大型研究表明，氯洛贝特组与安慰剂组之间的死亡率无差异。但是，两组之间需要手术的胆石症和胆囊炎的发生率存在差异（3％vs. 1.8％）。

在世界卫生组织（WHO）进行的一项研究中，对5000名无已知冠状动脉疾病的受试者进行了安慰剂或氯贝贝特治疗5年，然后再随访一年。与安慰剂组相比，cLofibrate组的经年龄校正的全因死亡率具有统计学意义（5.70％比3.96％，p = <0.01）。死亡率过高是由于非心血管原因（包括恶性肿瘤，胆囊切除术后并发症和胰腺炎）增加了33％。这似乎证实了在冠心病药物计划研究的经氯贝特治疗的患者中发现胆囊疾病的风险较高。

赫尔辛基心脏研究是一项大型（n = 4081）研究，涉及没有冠心病史的中年男性。受试者接受安慰剂或吉非贝齐治疗5年，之后延长开放期3.5年。吉非贝齐随机分组的总死亡率在数值上更高，但未达到统计学显着性（p = 0.19，相对危险度G：P = 0.91至1.64的置信区间为95％）。尽管吉非贝齐组的癌症死亡趋势更高（p = 0.11），但在两个研究组中，癌症（不包括基底细胞癌）的诊断频率均相等。由于研究规模有限，因此未显示任何原因导致的相对死亡风险与世界卫生组织研究的9年随访数据（RR = 1.29）没有差异。

赫尔辛基心脏研究的二级预防成分是因已知或疑似冠心病而被排除在一级预防研究之外的中年男性。受试者接受吉非贝齐或安慰剂治疗5年。尽管吉非贝齐组的心源性死亡趋势更高，但这在统计学上并不显着（危险比2.2，95％置信区间：0.94至5.05）。研究组之间胆囊手术的发生率在统计学上没有统计学意义，但吉非贝齐组却有更高的趋势（1.9％vs. 0.3％，p = 0.07）。

骨骼肌

纤维蛋白会增加肌病的风险，并与横纹肌溶解有关。老年患者以及患有糖尿病，肾功能不全或甲状腺功能减退的患者中，出现严重肌肉毒性的风险似乎增加了。

任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或肌无力和/或肌酸磷酸激酶（CPK）水平明显升高的患者均应考虑肌病。

建议患者及时报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧时。 CPK水平应在患者报告这些症状进行评估，如果出现明显升高CPK水平或肌病/肌炎疑似或确诊Lofibra®治疗应停药。

观察性研究的数据表明，当贝特类药物（特别是吉非贝齐尔）与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）共同使用时，横纹肌溶解的风险会增加。除非避免进一步改变血脂水平，否则可能避免这种组合，除非这种药物组合的风险增加了[见临床药理学（ 12.3 ） ]。

已报道女性纤维蛋白与秋水仙碱并用时，包括横纹肌溶解症在内的肌病病例，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应谨慎[见药物相互作用（ 7.4 ） ]。

肝功能

非诺贝特在剂量相当于96毫克至145毫克Lofibra®每天已与血清转氨酶[AST（SGOT）ALT或（SGPT）]的增加相关联。在一项10项安慰剂对照试验的汇总分析中，服用非诺贝特的患者中有5.3％的人与安慰剂组的1.1％相比，增加到正常上限的3倍以上。

在停止治疗后或继续治疗期间进行转氨酶测定时，通常会观察到恢复正常水平。与非诺贝特治疗有关的转氨酶升高的发生率似乎与剂量有关。在8周的剂量范围研究，ALT或AST升高到至少三倍的正常上限的发生率为13％在接受剂量相当于96毫克至145毫克Lofibra®每天患者和那些为0％接收的剂量相当于每天，或安慰剂48毫克或更少Lofibra®。据报道，暴露数周至数年后，与非诺贝特治疗相关的肝细胞性，慢性活动性和胆汁淤积性肝炎。在极少数情况下，据报道肝硬化与慢性活动性肝炎有关。

基线和定期定期监测肝功能，包括血清ALT（SGPT）应当为治疗与Lofibra®和治疗如果酶水平持续上述三个倍正常极限停止持续时间来执行。

血清肌酐

非诺贝特组患者血清肌酐升高已有报道。非诺贝特停用后，这些升高趋势倾向于恢复至基线。这些观察的临床意义尚不清楚。监测肾功能不全患者服用Lofibra®肾功能。肾功能监测也应考虑患者服用Lofibra®在肾功能不全的风险，如老年人和糖尿病患者。

胆石症

非诺贝特，如克洛贝贝特和吉非贝齐，可能会增加胆固醇向胆汁的排泄，从而导致胆石症。如果怀疑是胆石症，则应进行胆囊检查。如果胆结石发现Lofibra®治疗应停药。

香豆素抗凝剂

当香豆素类抗凝药与Lofibra一起给出®由于在延长凝血酶原时间/国际标准化比值（PT / INR）香豆素类抗凝作用增效的应谨慎。为了防止出血并发症，建议经常监测PT / INR并调整抗凝剂的剂量，直到PT / INR稳定为止[见药物相互作用（ 7.1 ） ]。

胰腺炎

据报道，服用非诺贝特，吉非贝齐和克洛贝特的患者患有胰腺炎。这种情况可能表示患有严重高甘油三酯血症的患者疗效不佳，直接的药物作用或通过胆道结石或淤泥形成并阻塞胆总管而引起的继发现象。

血液学改变

非诺贝特治疗开始后，患者血红蛋白，血细胞比容和白细胞减少轻度至中度。但是，这些水平在长期给药期间稳定。非诺贝特治疗的个体有血小板减少和粒细胞缺乏症的报道。红，白细胞计数定期监测在12个月Lofibra®管理的建议。

过敏反应

据报道，用女性纤维蛋白治疗的患者中有急性超敏反应，例如史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解，需要患者住院治疗并用类固醇治疗。在对照试验中，非诺贝特和安慰剂患者的荨麻疹分别为1.1％和0％，皮疹分别为1.4％和0.8％。

静脉血栓栓塞性疾病

在FIELD试验中，非诺贝特组的肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）的发生率高于安慰剂组。在FIELD的9795名患者中，安慰剂组为4900名患者，非诺贝特组为4895名患者。对于DVT，安慰剂组有48个事件（1％），非诺贝特组有67个事件（1％）（p = 0.074）；对于PE，安慰剂组发生32例（0.7％），非诺贝特组发生53例（1％）（p = 0.022）。

在冠心病药物项目中，与安慰剂组相比，cLofibrate组中发生确定性或疑似致命或非致命性肺栓塞或血栓性静脉炎的比例高于安慰剂组（5.2％比五年时的3.3％； p <0.01）。

高密度脂蛋白胆固醇水平的反常下降

上市后和临床试验报告显示，在开始使用贝贝特治疗的糖尿病和非糖尿病患者中，HDL胆固醇水平严重降低（低至2 mg / dL）。 HDL-C的降低反映出载脂蛋白A1的降低。据报道，这种减少发生在开始贝特类药物治疗后2周至数年之内。 HDL-C水平一直保持低下，直到停止纤维蛋白治疗为止。停用贝特类药物治疗的反应迅速而持续。 HDL-C降低的临床意义尚不清楚。建议在开始贝特类药物治疗后的头几个月内检查HDL-C水平。如果检测到严重降低的HDL-C水平，则应撤消贝特类药物治疗，并监测HDL-C水平，直到其恢复到基线水平，并且不应重新开始贝特类药物治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下表1列出了在双盲，安慰剂对照试验期间，接受非诺贝特治疗（且大于安慰剂）的患者中有2％或更多的不良事件，无论其是否因果关系。不良事件导致非诺贝特治疗的患者中有5％的患者中止治疗，安慰剂治疗的患者中有3％的患者中止了治疗。肝功能检查增加是最常见的事件，在双盲试验中导致1.6％的患者停用非诺贝特治疗。

表1.在双盲，安慰剂对照试验中，使用非诺贝特治疗且大于安慰剂的患者中有2％或更多患者报告不良反应

上市后经验

在非诺贝特的批准后使用期间已发现以下不良反应：肌痛，横纹肌溶解，胰腺炎，急性肾功能衰竭，肌肉痉挛，肝炎，肝硬化，贫血，关节痛，血红蛋白减少，血细胞比容减少，白细胞减少，乏力和HDL-胆固醇水平严重下降。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

药物相互作用

香豆素抗凝剂

随着PT / INR的延长，已经观察到香豆素型抗凝作用的增强。

当香豆素类抗凝药结合给出与Lofibra®应谨慎。应降低抗凝剂的剂量，以将PT / INR维持在所需水平，以防止出血并发症。在确定PT / INR稳定之前，建议经常进行PT / INR的确定[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ） ]。

免疫抑制剂

免疫抑制剂如环孢素和他克莫司能产生肾毒性与肌酐清除率降低，升高血清肌酐，而且由于肾脏排泄的贝特类药物，包括Lofibra初级消除路线®，是有风险的相互作用会导致肾功能恶化。好处与免疫抑制剂及其他潜在的肾毒性药物使用Lofibra®（非诺贝特片剂）的风险，应慎重考虑，而最低有效剂量使用和肾功能监测。

胆汁酸结合树脂

由于胆汁酸结合树脂可以结合同时给予的其它药物，患者应采取Lofibra®至少1小时之前或胆汁酸结合树脂后4至6小时，以避免妨碍其吸收。

秋水仙碱

已报道将女性纤维蛋白与秋水仙碱并用时，包括横纹肌溶解症在内的肌病病例，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应格外小心。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

尚未确定孕妇的安全性。没有针对孕妇的非诺贝特的充分且得到良好控制的研究。非诺贝特仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险时才应在妊娠期间使用。

在母鼠交配前至断奶前15天给予15、75和300 mg / kg /天的非诺贝特口服饮食，根据体表面积比较，观察到母体毒性是MRHD的0.3倍；毫克/米2 。

在器官形成期间，从妊娠第6天到第15天，口服饮食的剂量分别为14、127和361 mg / kg /天的怀孕大鼠，未观察到14 mg / kg /天的不良发育发现（小于1 mg / kg / day）。 MRHD，基于体表面积比较； mg / m 2 ）。在较高的人类剂量倍数下，观察到母体毒性的证据。

在器官发生期间的妊娠第6至18天，给予口服强饲剂量分别为15、150和300 mg / kg / day的怀孕兔子，并允许分娩，观察到流产的产仔数为150 mg / kg / day（是胎粪的10倍）。 MRHD，基于体表面积比较：mg / m 2 ）。在15 mg / kg /天（基于体表面积比较，mg / m 2为基础，小于MRHD的1倍）未观察到发育发现。

在从妊娠第15天到哺乳第21天（断奶）每天口服饮食剂量分别为15、75和300 mg / kg / day的怀孕大鼠中，观察到的母体毒性低于最大推荐人剂量（MRHD）的1倍，在身体表面积上的比较；毫克/米2 。

护理母亲

非诺贝特不宜用于哺乳期母亲。考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止护理或停止使用药物。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

已知原纤维酸实际上是由肾脏排泄的，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。非诺贝特酸的暴露不受年龄的影响。由于老年患者肾功能损害的发生率较高，因此应根据肾功能选择老年患者的剂量[见剂量和给药方法（ 2.5 ）和临床药理学（ 12.3 ） ]。肾功能正常的老年患者无需调整剂量。考虑老年患者，服用Lofibra®肾功能监测。

肾功能不全

使用Lofibra®应在谁具有重度肾功能损害的患者要避免[见禁忌证（4）]。轻度至中度肾功能不全的患者需要减少剂量[见剂量和给药方法（ 2.4 ）和临床药理学（12.3 ） ]。建议监测肾功能不全患者的肾功能。

肝功能不全

使用Lofibra的®已不与肝损伤受试者进行评估[见禁忌（ 4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

过量

有没有与Lofibra®过量针对性治疗。指示患者的一般支持治疗，包括监测生命体征和观察临床状况，以防发生过量。如果有适应症，应通过呕吐或洗胃来消除未吸收的药物；应遵守通常的预防措施以维持呼吸道。由于非诺贝酸与血浆蛋白高度结合，因此不应考虑进行血液透析。

Lofibra说明

Lofibra®（非诺贝特片剂USP）是脂质调节用于口服给药的药剂。每片含有54 mg或160 mg非诺贝特（USP）。非诺贝特（USP）的化学名称为2- [4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基] -2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯，具有以下结构式：

C 20 H 21 CIO 4兆瓦360.83

非诺贝特，USP不溶于水。熔点为79至82℃。非诺贝特，USP是一种白色固体，在正常条件下稳定。

每54毫克Lofibra®片剂包含下列非活性成分：胶态二氧化硅，羧甲基纤维素钠，交聚维酮，氧化铁黄，乳糖一水合物，卵磷脂，微晶纤维素，聚乙烯醇，聚维酮，十二烷基硫酸钠，淀粉羟乙酸钠，硬脂酰富马酸钠，滑石粉，二氧化钛，黄原胶和D＆C黄色＃10湖。

每160毫克Lofibra®片剂包含下列非活性成分：胶态二氧化硅，羧甲基纤维素钠，交聚维酮，乳糖一水合物，卵磷脂，微晶纤维素，聚乙烯醇，聚维酮，十二烷基硫酸钠，淀粉羟乙酸钠，硬脂酰富马酸钠，滑石，二氧化钛和黄原胶。

Lofibra®符合美国药典溶出试验2。

Lofibra-临床药理学

作用机理

Lofibra®的活性部分是非诺贝酸。通过口服非诺贝特已广泛研究了非诺贝特酸在动物和人类中的药理作用。

通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的激活，已在体内在转基因小鼠中和体外在人肝细胞培养物中说明了在临床实践中观察到的非诺贝酸的脂质修饰作用。通过这种机制，非诺贝特可通过激活脂蛋白脂肪酶并减少载脂蛋白C-III（脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂）来增加脂解作用，并从血浆中消除富含甘油三酸酯的颗粒。

TG的降低导致LDL的大小和组成发生变化，从小的致密颗粒（由于易受氧化而被认为是致动脉粥样硬化的），变为大的浮力颗粒。这些较大的颗粒对胆固醇受体具有更大的亲和力，并迅速分解代谢。 PPARα的活化还诱导载脂蛋白AI，A-II和HDL-胆固醇的合成增加。

非诺贝特还可以通过增加尿酸的排泄量来降低高尿酸血症患者和正常人的血清尿酸水平。

药效学

各种临床研究表明，总C，LDL-C和apo B（一种LDL膜复合物）水平升高与人类动脉粥样硬化有关。同样，HDL-C及其转运复合物载脂蛋白A（载脂蛋白AI和载脂蛋白AII）水平降低与动脉粥样硬化的发展有关。流行病学调查已经确定，心血管疾病的发病率和死亡率直接随总C，LDL-C和TG的水平而变化，而与HDL-C的水平成反比。尚未确定升高HDL-C或降低甘油三酸酯（TG）对心血管疾病发病率和死亡率的独立影响。

非诺贝特的活性代谢产物非诺贝特酸可降低治疗患者的总胆固醇，LDL胆固醇，载脂蛋白B，总甘油三酸酯和富含甘油三酸酯的脂蛋白（VLDL）。另外，用非诺贝特治疗导致高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白apoAI和apoAII的增加。

药代动力学

服用三片48毫克或一片145毫克片剂后，非诺贝酸的血浆浓度在进食条件下相当于一剂200毫克微粉化非诺贝特胶囊。

非诺贝特是非诺贝特酸活性化学部分的前药。非诺贝特通过体内的酯水解作用转化为非诺贝特酸，后者是可在循环中测量的活性成分。

吸收性

非诺贝特的绝对生物利用度无法确定，因为该化合物实际上不溶于适合注射的水性介质。但是，非诺贝特从胃肠道吸收良好。在健康志愿者中口服后，单剂量放射性标记的非诺贝特约有60％出现在尿液中，主要是非诺贝特酸及其葡萄糖醛酸酯结合物，而25％排泄在粪便中。非诺贝酸的血浆峰值水平在给药后6至8小时内出现。

当在禁食或非禁食条件下单次服用145 mg非诺贝特时，血浆中非诺贝特酸的暴露（以C max和AUC衡量）没有显着差异。

分配

非诺贝特多次给药后，非诺贝特酸在9天内达到稳态。稳态时非诺贝酸的血浆浓度约为单次服用后的浓度的两倍。正常和高脂血症受试者的血清蛋白结合率约为99％。

代谢

口服后，非诺贝特被酯酶迅速水解成活性代谢产物非诺贝特酸；在血浆中未检测到未改变的非诺贝特。

非诺贝酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后从尿中排泄。少量的非诺贝特酸在羰基部分还原为苯甲醇代谢物，然后与葡萄糖醛酸结合并排泄到尿液中。

体内代谢数据表明非诺贝特和非诺贝特酸均未在很大程度上进行氧化代谢（例如，细胞色素P450）。

消除

吸收后，非诺贝特主要以代谢产物的形式排泄在尿液中，主要是非诺贝特酸和非诺贝特酸葡糖醛酸。施用放射性标记的非诺贝特后，约60％的剂量出现在尿液中，而25％的剂量排泄在粪便中。

非诺贝酸的半衰期为20小时，可消除每日一次给药。

特殊人群

老年医学

在77至87岁的老年志愿者中，单次口服非诺贝特后的非诺贝特酸口服清除率为1.2 L / h，而年轻人为1.1 L / h。这表明在肾功能正常的老年人中可以使用类似的剂量方案，而不会增加药物或代谢物的积累[见剂量和用法（ 2.5 ）和在特定人群中的使用（ 8.5 ） ]。

儿科

Lofibra®的药代动力学尚未研究在儿童人群。

性别

非诺贝特在男性和女性之间均未观察到药代动力学差异。

种族

种族对非诺贝特药代动力学的影响尚未研究，但是非诺贝特不会被显示种族间变异性的酶代谢。

肾功能不全

在患有轻度，中度和重度肾功能不全的患者中检查了非诺贝特酸的药代动力学。与健康受试者相比，严重肾功能不全（估计肾小球滤过率[eGFR] <30 mL / min / 1.73m 2 ）的患者在长期服药期间非诺贝酸的暴露量增加了2.7倍，非诺贝酸的累积量增加了。与健康受试者相比，轻至中度肾功能不全（eGFR 30-59 mL / min / 1.73m 2 ）的患者具有相似的暴露水平，但非诺贝特酸的半衰期有所增加。基于这些发现，使用Lofibra®应在谁具有重度肾损伤和减少剂量以具有轻度至中度肾功能不全的患者需要患者避免[见剂量和给药方法（ 2.4 ）]。

肝功能不全

尚无肝功能不全患者的药代动力学研究。

药物相互作用

使用人肝微粒体的体外研究表明，非诺贝特和非诺贝特酸不是细胞色素（CYP）P450亚型CYP3A4，CYP2D6，CYP2E1或CYP1A2的抑制剂。在治疗浓度下，它们是CYP2C8，CYP2C19和CYP2A6的弱抑制剂，是CYP2C9的轻至中度抑制剂。

表2描述了共同给药药物对非诺贝酸全身暴露的影响。表3描述了非诺贝特或非诺贝特酸共同给药对其他药物的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

已在非诺贝特大鼠中进行了两项饮食致癌性研究。在头24个月的研究中，根据体表面积比较，以10、45和200 mg / kg /天的剂量给Wistar大鼠服用非诺贝特，约为最大推荐人剂量（MRHD）的0.3、1、6倍（毫克/米2 ）。以200 mg / kg / day的剂量（是MRHD的6倍），男女肝癌的发生率均显着增加。男性的MRHD是MRHD的1倍和6倍，胰腺癌的统计学显着增加。在男性的MRHD的6倍处，观察到胰腺腺瘤和睾丸间质良性细胞瘤增加。在另一只大鼠（Sprague-Dawley）的24个月的第二次大鼠致癌性研究中，剂量为10和60 mg / kg /天（是MRHD的0.3和2倍）使两种小鼠胰腺腺泡腺瘤的发生率显着增加男性和男性的睾丸间质细胞瘤的增加是MRHD的2倍。

在大鼠中进行了117周的致癌性研究，比较了三种药物：非诺贝特10和60 mg / kg /天（是MRHD的0.3和2倍），氯贝贝特（400 mg / kg /天；是人类剂量的2倍）和吉非贝齐（ 250 mg / kg /天；以mg / m 2表面积为基础，为人类剂量的2倍）。非诺贝特增加了男女的胰腺腺泡腺瘤。 CLofibrate增加了男性的肝细胞癌和胰腺腺泡腺瘤以及女性的肝肿瘤结节。吉非贝齐增加男性和女性的肝肿瘤结节，而所有三种药物均增加男性的睾丸间质细胞瘤。

在一项针对CF-1小鼠的21个月研究中，非诺贝特10、45和200 mg / kg /天（以mg / m 2表面积计约为MRHD的0.2、1、3倍）显着增加了肝癌两性均为MRHD的3倍。在第二个18个月的研究中，剂量分别为10、60和200 mg / kg / day，非诺贝特以MRHD的3倍显着增加雄性小鼠的肝癌和雌性小鼠的肝腺瘤。

电子显微镜研究表明非诺贝特对大鼠给药后过氧化物酶体增殖。尚未进行足够的研究以测试人类中的过氧化物酶体增殖，但是当在同一个体中对肝活检进行比较时，在用纤维状其他成员治疗后，人类中的过氧化物酶体形态和数量发生了变化。

诱变：非诺贝特在以下测试中被证明没有诱变潜力：原代大鼠肝细胞中的Ames，小鼠淋巴瘤，染色体畸变和计划外的DNA合成。

生育能力受损：在生育能力研究中，大鼠口服非诺贝特饮食，雄性在交配前61天接受治疗，雌性在交配前15天接受断奶，这对高达300 mg / kg / day的生育力没有不利影响（约10倍于MRHD，基于mg / m 2表面积比较）。

临床研究

原发性高胆固醇血症（杂合家族和非家族性）和混合血脂异常

总-C：非诺贝特在剂量相当于每天145毫克Lofibra®（非诺贝特片剂）一的影响进行了从四个随机，安慰剂对照，双盲，平行组研究，包括患者的下列平均基线脂质值评估306.9毫克/分升; LDL-C 213.8 mg / dL； HDL-C 52.3毫克/分升;和甘油三酸酯191 mg / dL。 Lofibra®疗法降低LDL-C，总-C，并且LDL-C / HDL-C比。 Lofibra®疗法也降低甘油三酯和升高HDL-C（见表4）。

* 研究治疗的持续时间为3到6个月。 † p = <0.05 vs.安慰剂

表4.脂质平均变化百分比 药物相互作用（129） 酒精/食物相互作用（2） 疾病相互作用（7） 已知共有129种药物与Lofibra（非诺贝特）相互作用。 19种主要药物相互作用 110种中等程度的药物相互作用 在数据库中显示可能与Lofibra（非诺贝特）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Lofibra（fenofibrate）的相互作用。 最常检查的互动 查看Lofibra（非诺贝特）与以下药物的相互作用报告。 阿司匹林 Cozaar（氯沙坦） Crestor（瑞舒伐他汀） mb（度洛西汀） Flexeril（环苯扎林） 加巴喷丁 Lasix（速尿） 立普妥（阿托伐他汀） 赖诺普利 二甲双胍 神经元（加巴喷丁） Norco（对乙酰氨基酚/氢可酮） Plavix（氯吡格雷） 普伐他汀 Prilosec（奥美拉唑） Protonix（pan托拉唑） 辛伐他汀 拟甲状腺素（左甲状腺素） 维生素D3（胆钙化固醇） Zocor（辛伐他汀） Zoloft（舍曲林） Lofibra（非诺贝特）酒精/食物相互作用 Lofibra（非诺贝特）与酒精/食物有2种相互作用 Lofibra（非诺贝特）疾病相互作用 与Lofibra（非诺贝特）有7种疾病相互作用，包括： 胆汁性肝硬化 胆石症 高密度脂蛋白胆固醇 肝病 肾功能不全 横纹肌溶解 血液学改变 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 相关药物 阿托伐他汀 辛伐他汀 非诺贝特 pid 罗苏伐他汀 立普妥 克里斯托 瓦塞帕 鱼油 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 用于用一线osimertinib（LAT-Flosi）处理的少殖民NSCLC的LAT 针对口腔癌患者的个性化幸存者护理计划 - 对身体心理功能和重返工作 使用Tritanium®C前颈笼进行一或两层的前颈椎切除术和融合（Stryker） 躯干稳定练习对脑瘫生活质量和沟通的影响 食管测量和CT扫描测量的比较 可口的利多卡因凝胶对接受胃肠道上镜检查的患者的GAG反射作用 口咽运动和中风后阻塞性睡眠呼吸暂停 幽门螺杆菌幽门螺杆菌消除了不同的二氮四核治疗疗法 对青少年和成年人中的lanadelumab的研究，以防止与正常C1抑制剂（C1-INH）对非高 - 抗敏力血管性水肿的急性攻击 TY-9591在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR阳性突变患者中的研究