Lofibra胶囊说明

LOFIBRA®[非诺贝特胶囊（微粉化）]可作为胶囊用于口服施用的脂质调节剂。非诺贝特的化学名称为2- [4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基] -2-甲基-丙酸1-甲基乙基酯，具有以下结构式：

经验式为C 20 H 21 O 4 Cl，分子量为360.83。非诺贝特不溶于水。熔点为79至82℃。非诺贝特是白色固体，在通常条件下稳定。

每67毫克LOFIBRA®包含下列非活性成分：羧甲基纤维素钠，交聚维酮，乳糖一水合物，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，预胶化淀粉，十二烷基硫酸钠，滑石，d＆amp; C红＃28，FD＆C蓝＃1，FD＆C红＃40，二氧化钛和明胶。

每134毫克LOFIBRA®包含下列非活性成分：羧甲基纤维素钠，交聚维酮，乳糖一水合物，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，预胶化淀粉，十二烷基硫酸钠，滑石，d＆amp; C红＃28，FD＆C蓝＃1，二氧化钛和明胶。

每200毫克LOFIBRA®包含下列非活性成分：羧甲基纤维素钠，交聚维酮，乳糖一水合物，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，预胶化淀粉，十二烷基硫酸钠，滑石，FD＆C红＃40，d＆amp; C红＃28，FDA / E172黄色氧化铁，二氧化钛和明胶。

Lofibra胶囊-临床药理学

各种临床研究表明，总胆固醇（总C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（载脂蛋白B）（一种LDL膜复合物）水平升高与人类动脉粥样硬化有关。同样，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及其转运复合物载脂蛋白A（载脂蛋白AI和载脂蛋白AII）水平降低与动脉粥样硬化的发展有关。流行病学调查已经确定，心血管疾病的发病率和死亡率直接随总C，LDL-C和甘油三酸酯的水平而变化，而与HDL-C的水平成反比。尚未确定升高HDL-C或降低甘油三酸酯（TG）对心血管疾病发病率和死亡率的独立影响。

非诺贝特的活性代谢产物非诺贝特酸可降低治疗患者的总胆固醇，LDL胆固醇，载脂蛋白B，总甘油三酸酯和富含甘油三酸酯的脂蛋白（VLDL）。另外，用非诺贝特治疗导致高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白apo AI和apo AII增加。

已通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的活化，在转基因小鼠体内和体外在人肝细胞培养物中解释了在临床实践中观察到的非诺贝酸的作用。通过这种机制，非诺贝特可通过激活脂蛋白脂肪酶并减少载脂蛋白C-III（脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂）来增加脂解作用，并从血浆中消除富含甘油三酸酯的颗粒。最终甘油三酸酯的下降会导致LDL的大小和组成发生变化，从小的致密颗粒（由于易受氧化而被认为具有致动脉粥样硬化性）到大的浮力颗粒。这些较大的颗粒对胆固醇受体具有更大的亲和力，并迅速分解代谢。 PPARα的活化还诱导脱辅基蛋白AI，A-II和HDL-胆固醇的合成增加。

非诺贝特还可以通过增加尿酸的排泄量来降低高尿酸血症患者和正常人的血清尿酸水平。

药代动力学/代谢

使用非诺贝特的两种不同制剂获得了临床经验：“微粉化”和“非微粉化”制剂已被证明具有生物等效性。在健康志愿者中口服两种制剂后的血药水平比较表明，含有67毫克“微粉化”制剂的单个胶囊与100毫克“非微粉化”制剂具有生物等效性。含67毫克LOFIBRA®三个胶囊是生物等效的单一200毫克LOFIBRA®胶囊。

非诺贝特的绝对生物利用度无法确定，因为该化合物实际上不溶于适合注射的水性介质。但是，非诺贝特从胃肠道吸收良好。在健康志愿者中口服后，单剂量放射性标记的非诺贝特约有60％出现在尿液中，主要是非诺贝特酸及其葡萄糖醛酸酯结合物，而25％排泄在粪便中。非诺贝酸的血浆峰值水平在给药后6至8小时内出现。

与食物一起服用时，非诺贝特的吸收增加。使用微粉非诺贝特，与禁食相比，进食时吸收增加了约35％。

在健康志愿者中，非诺贝特酸的稳态血浆水平已显示在给药后5天内达到相当于67 mg非诺贝特的单次口服剂量，并且在多次给药后未显示出随时间的积累。正常和高脂血症受试者的血清蛋白结合率约为99％。

口服后，非诺贝特被酯酶迅速水解成活性代谢产物非诺贝特酸；在血浆中未检测到未改变的非诺贝特。

非诺贝酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后从尿中排泄。少量的非诺贝特酸在羰基部分还原为苯甲醇代谢物，然后与葡萄糖醛酸结合并排泄到尿液中。

体内代谢数据表明非诺贝特和非诺贝特酸均未在很大程度上进行氧化代谢（例如，细胞色素P450）。

吸收后，非诺贝特主要以代谢产物的形式排泄在尿液中，主要是非诺贝特酸和非诺贝特酸葡糖醛酸。施用放射性标记的非诺贝特后，约60％的剂量出现在尿液中，而25％的剂量排泄在粪便中。

非诺贝特酸的半衰期为20小时，因此在临床环境中每天可给药一次。

特殊人群

在77至87岁的老年志愿者中，单次口服非诺贝特后的非诺贝特酸口服清除率为1.2 L / h，而年轻人为1.1 L / h。这表明老年人可以使用类似的剂量方案，而不会增加药物或代谢产物的积累。

非诺贝特尚未在儿童患者的充分对照研究中进行过研究。

非诺贝特在男性和女性之间均未观察到药代动力学差异。

种族对非诺贝特药代动力学的影响尚未研究，但是非诺贝特不会被显示种族间差异的酶代谢。因此，种族间的药代动力学差异是非常不可能的。

在患有轻度，中度和重度肾功能不全的患者中检查了非诺贝特酸的药代动力学。与健康受试者相比，严重肾功能不全（肌酐清除率[CrCl]≤30 mL / min）的患者在慢性给药期间非诺贝特酸的暴露量增加了2.7倍，非诺贝特酸的累积量增加了。与健康受试者相比，轻度至中度肾功能不全（CrCl 30至80 mL / min）的患者具有相似的暴露水平，但非诺贝特酸的半衰期增加。基于这些发现，严重肾功能不全的患者应避免使用非诺贝特，轻度至中度肾功能不全的患者应减少剂量。

尚无肝功能不全患者的药代动力学研究。

药物相互作用

使用人肝微粒体的体外研究表明，非诺贝特和非诺贝特酸不是细胞色素（CYP）P450亚型CYP3A4，CYP2D6，CYP2E1或CYP1A2的抑制剂。在治疗浓度下，它们是CYP2C8，CYP2C19和CYP2A6的弱抑制剂，是CYP2C9的轻至中度抑制剂。

随着凝血酶原时间/ INR的延长，已经观察到香豆素型抗凝剂的增强。

胆汁酸螯合剂已显示可以与其他同时给药的药物结合。因此，非诺贝特应在胆汁酸结合树脂之前至少1小时或之后4至6小时服用，以避免阻碍其吸收。 （请参阅警告和注意事项）。

在23名健康受试者中，单剂非诺贝特（3×67毫克非诺贝特微粉化胶囊）与单剂普伐他汀（40毫克）的同时使用可使普伐他汀的平均C max和平均AUC升高13％。普伐他汀治疗后，非诺贝特的C max和AUC分别降低2％和1％。 3α-羟基-异普伐他汀的平均C max和AUC分别增加了29％和26％。

单一剂量的非诺贝特（相当于145 mg非诺贝特）和单一剂量的氟伐他汀（40 mg）的同时给药导致（+）3R，5S-氟伐他汀，氟伐他汀的活性对映体。

普伐他汀或氟伐他汀的单剂量对非诺贝特酸的药代动力学没有临床重要影响。

每天一次非诺贝特（相当于非诺贝特200 mg）与阿托伐他汀（20 mg）的同时给药，持续10天，导致22名健康男性的阿托伐他汀AUC值降低约17％（从67％降低到44％升高）。非诺贝特对阿托伐他汀C max值无显着影响。阿托伐他汀对非诺贝酸的药代动力学没有显着影响。

在健康受试者中，每天一次单剂量非诺贝特（相当于非诺贝特200 mg）与格列美脲（1 mg片）单剂同时与最后剂量非诺贝特同时给药，会导致格列美脲的平均AUC升高35％。非诺贝特共同给药对格列美脲C max没有明显影响。在健康志愿者中服用格列美脲后，以基线葡萄糖浓度作为协变量，多剂量非诺贝特对血糖最低值或AUC无统计学意义。但是，非诺贝特预处理后24小时的葡萄糖浓度在统计学上仍显着低于单独使用格列美脲。格列美脲对非诺贝特酸的药代动力学无明显影响。

与在健康受试者中单独给药的两种药物相比，每天三次非诺贝特（54 mg）和二甲双胍（850 mg）并用10天，导致非诺贝特酸和二甲双胍的药代动力学无明显变化。

从第10天到第14天，每天一次，连续5天，每天一次联合使用非诺贝特（相当于非诺贝特200 mg）和罗格列酮片剂（马来酸罗格列酮）（共8 mg），共14天，导致非诺贝特酸的药代动力学无明显变化与在健康受试者中单独服用的两种药物相比，罗格列酮和罗格列酮。

临床试验

从四项随机，安慰剂对照，双盲，平行组研究中评估了相当于每天200 mg非诺贝特剂量的非诺贝特的作用，这些研究包括具有以下平均基线血脂值的患者：总C 306.9 mg / dL； LDL-C 213.8 mg / dL； HDL-C 52.3毫克/分升;和甘油三酸酯191.0 mg / dL。非诺贝特治疗可降低LDL-C，总C和LDL-C / HDL-C比率。非诺贝特治疗还可以降低甘油三酸酯和升高HDL-C（见表1）。

在受试者的一个子集中，进行了载脂蛋白B的测量。与安慰剂相比，非诺贝特治疗从基线到终点显着降低了载脂蛋白B（-25.1％vs. 2.4％，p <0.0001，n = 213和143）。

在147名高甘油三酸酯血症患者（Fredrickson IV型和V型）的两项随机，双盲，安慰剂对照临床试验1中研究了非诺贝特对血清甘油三酸酯的影响。根据协议对患者进行了八周的治疗，区别仅在于：一名进入患者的基线甘油三酸酯（TG）水平为500至1500 mg / dL，另一位TG水平为350至500 mg / dL。在患有高甘油三酯血症和正常胆固醇血症且有或没有高乳糜微粒血症（IV / V型高血脂症）的患者中，以相当于每天200 mg非诺贝特剂量的非诺贝特治疗主要降低了极低密度脂蛋白（VLDL）甘油三酸酯和VLDL胆固醇。 IV型高脂蛋白血症和甘油三酯升高的患者的治疗通常会导致低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的增加（见表2）。

非诺贝特对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。

Lofibra胶囊的适应症和用法

高胆固醇血症的治疗

非诺贝特胶囊（微粉化）可作为饮食的辅助疗法，用于降低原发性高胆固醇血症或混合血脂异常的成年患者（Fredrickson IIa和IIb型）中的LDL-C，total-C，甘油三酯和apo B的降低。应使用脂质改变剂当仅对饮食和非药物干预措施的反应不足时，除了限制饱和脂肪和胆固醇的饮食外（请参阅下面的国家胆固醇教育计划[NCEP]治疗指南）。

高甘油三酯血症的治疗

非诺贝特胶囊（微粉化）也被认为是饮食的辅助疗法，用于治疗成年高甘油三酯血症（弗雷德里克森IV型和V型高脂血症）患者。表现出空腹乳糜血症的糖尿病患者改善血糖控制通常可减少空腹甘油三酯并消除乳糜血症，从而无需进行药物干预。

血清甘油三酸酯水平明显升高（例如> 2,000 mg / dL）可能会增加患胰腺炎的风险。非诺贝特治疗降低这种风险的效果尚未得到充分研究。

I型高脂蛋白血症患者的乳糜微粒和血浆甘油三酯升高，但正常水平的超低密度脂蛋白（VLDL）水平正常，因此未建议药物治疗。冷藏14小时的血浆检查有助于区分I，IV和V型高脂蛋白血症2 。

血脂异常的初始治疗是针对脂蛋白异常类型的饮食疗法。过多的体重和过量的酒精摄入可能是高甘油三酯血症的重要因素，应在任何药物治疗之前加以解决。体育锻炼可以是重要的辅助措施。应寻找并充分治疗导致高脂血症的疾病，例如甲状腺功能减退症或糖尿病。像噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂一样，雌激素疗法有时与血浆甘油三酸酯的大量升高有关，尤其是在家族性高甘油三酯血症患者中。在这种情况下，特殊病因药物的停用可以消除对高甘油三酯血症的特殊药物治疗的需要。

仅当已经做出合理尝试以非药物方法获得满意结果时，才应考虑使用药物。如果决定使用药物，则应指示患者不要降低坚持饮食的重要性（请参阅警告和注意事项）。

禁忌症

LOFIBRA®是谁表现出过敏的患者非诺贝特禁忌。

LOFIBRA®是患者肝或严重肾功能不全，包括原发性胆汁性肝硬化，以及不明原因持续肝功能异常禁忌。

LOFIBRA®的患者预先存在胆囊疾病禁忌（见警告）。

警告事项

肝功能

LOFIBRA®在剂量相当于134毫克至200毫克的非诺贝特每天已与血清转氨酶增加相关[AST（SGOT）ALT或（SGPT）]。在一项10项安慰剂对照试验的汇总分析中，服用非诺贝特的患者中有5.3％的人与安慰剂组的1.1％相比，增加到正常上限的3倍以上。

在停止治疗后或继续治疗期间进行转氨酶测定时，通常会观察到恢复正常水平。与非诺贝特治疗有关的转氨酶升高的发生率似乎与剂量有关。在为期8周的剂量范围研究中，每天接受134 mg至200 mg非诺贝特剂量的患者中ALT或AST升高至正常上限上限的至少三倍的发生率是13％，而接受非诺贝特治疗的患者则为0％剂量相当于每天或安慰剂非诺贝特34毫克或67毫克。据报道，暴露数周至数年后，与非诺贝特治疗相关的肝细胞性，慢性活动性和胆汁淤积性肝炎。在极少数情况下，据报道肝硬化与慢性活动性肝炎有关。

非诺贝特治疗期间应定期定期监测肝功能，包括血清ALT（SGPT），如果酶水平持续超过正常极限的三倍，则应停止治疗。

胆石症

非诺贝特，如氯贝贝特和吉非贝齐，可能会增加胆汁中胆固醇的排泄，导致胆石症。如果怀疑是胆石症，则应进行胆囊检查。如果发现胆结石，则应停止非诺贝特治疗。

口服抗凝药

将抗凝剂与非诺贝特联用时应谨慎，因为香豆素类抗凝剂可延长凝血酶原时间/ INR。应降低抗凝剂的剂量，以将凝血酶原时间/ lNR维持在所需水平，以防止出血并发症。建议经常确定凝血酶原时间/ INR，直到明确确定凝血酶原时间/ INR稳定为止。

伴随的HMG-CoA还原酶抑制剂

除非避免进一步改变血脂水平带来的益处超过该药物联合治疗的风险，否则应避免将非诺贝特和HMG-CoA还原酶抑制剂并用。

每天一次非诺贝特（相当于非诺贝特200 mg）和普伐他汀（40 mg）连续给药10天，普伐他汀的平均C max和AUC值分别提高36％（从69％降低到321％升高）和28％（ 3α-羟基-异普伐他汀分别从54％降低到128％增幅和55％（从32％降低到314％增幅）和39％（从24％降低到261％增幅） ， 分别。 （另请参见临床药理学，药物相互作用）。

在许多病例报告中，在缺乏明显药代动力学相互作用的情况下，纤维酸衍生物和HMG-CoA还原酶抑制剂的联合使用与横纹肌溶解，肌酸激酶（CK）水平和肌红蛋白尿显着升高有关，急性肾功能衰竭的病例。

单独使用贝特类药物，包括非诺贝特胶囊（微粉化），有时可能与肌炎，肌病或横纹肌溶解有关。接受非诺贝特治疗并抱怨肌肉疼痛，压痛或无力的患者应立即就肌病进行医学评估，包括确定血清肌酸激酶水平。如果怀疑或诊断出肌病/肌炎，应停止非诺贝特治疗。

死亡

非诺贝特对冠心病的发病率和死亡率以及非心血管死亡率的影响尚未确定。

其他注意事项

非诺贝特干预和降低糖尿病事件（FIELD）研究是一项为期5年的随机安慰剂对照研究，研究了9795例接受非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。

非诺贝特显示冠心病事件的主要结局相对减少11％（危险比[HR] 0.89，95％CI 0.75-1.05，p = 0.16），而次要结局显着减少11％心血管疾病事件（HR 0.89 [0.89-0.99]，p = 0.04）。非诺贝特组的总死亡率和冠心病死亡率分别增加11％（HR 1.11 [0.95，1.29]，p = 0.18）和19％（HR 1.19 [0.90，1.57]，p = 0.22），但均无统计学意义。与安慰剂相比。

在冠状动脉药物项目中，一项对使用氯贝贝特治疗5年的患者的心肌梗塞后的一项大型研究表明，氯贝贝特组与安慰剂组的死亡率无差异。但是，两组之间需要手术的胆石症和胆囊炎的发生率存在差异（3.0％vs. 1.8％）。

由于非诺贝特，克洛贝贝特和吉非贝齐之间在化学，药理学和临床上相似，因此，在4项大型，随机，安慰剂对照的临床研究中，这些其他贝特类药物的不良发现也可能适用于非诺贝特。

在世界卫生组织（WHO）进行的一项研究中，对5000名无已知冠状动脉疾病的受试者进行了安慰剂或氯贝特治疗5年，然后再随访一年。与安慰剂组相比，氯贝贝特组的经年龄校正的全因死亡率具有统计学意义（5.70％比3.96％，p = <0.01）。死亡率过高是由于非心血管原因（包括恶性肿瘤，胆囊切除术后并发症和胰腺炎）增加了33％。这似乎证实了在冠状动脉药物项目中研究的接受氯贝贝特治疗的患者中胆囊疾病的风险更高。

赫尔辛基心脏研究是一项大型（n = 4081）研究，涉及没有冠心病史的中年男性。受试者接受安慰剂或吉非贝齐治疗5年，之后延长开放期3.5年。吉非贝齐随机分组的总死亡率在数值上较高，但未达到统计学显着性（p = 0.19，相对风险G：P = .91-1.64的置信区间为95％）。尽管吉非贝齐组的癌症死亡趋势更高（p = 0.11），但在两个研究组中，癌症（不包括基底细胞癌）的诊断频率均相等。由于研究规模有限，因此未显示任何原因导致的相对死亡风险与世界卫生组织研究的9年随访数据（RR = 1.29）没有差异。同样，吉非贝齐组胆囊手术的数量过多与WHO研究中观察到的无统计学差异。

赫尔辛基心脏研究的二级预防成分是因已知或疑似冠心病而被排除在一级预防研究之外的中年男性。受试者接受吉非贝齐或安慰剂治疗5年。尽管吉非贝齐组心源性死亡的趋势更高，但这在统计学上并不显着（危险比2.2，95％置信区间：0.94-5.05）。研究组之间胆囊手术的发生率在统计学上无统计学意义，但吉非贝齐组却有更高的趋势（1.9％vs. 0.3％，p = 0.07）。

吉非贝齐组的阑尾切除术数量有统计学上的显着差异（6/311 vs. 0/317，p = 0.029）。

预防措施

初始疗法

在进行非诺贝特治疗之前，应进行实验室研究以确定脂质水平始终异常。应尽一切努力通过适当的饮食，运动，肥胖患者的体重减轻来控制血脂，并控制可能导致血脂异常的任何医学问题，例如糖尿病和甲状腺功能减退。在考虑降低甘油三酸酯药物治疗之前，如果可能的话，应终止或改变已知会加剧高甘油三酸酯血症的药物（β受体阻滞剂，噻嗪类，雌激素类）。

持续治疗

应初始治疗期间，以建立LOFIBRA的最低有效剂量®获得血清脂质定期测定[非诺贝特胶囊（微粉化）。对于治疗两个月后仍未产生足够反应的患者，应撤消治疗，最大建议剂量为每天200 mg。

胰腺炎

服用非诺贝特，吉非贝齐和氯贝贝特的患者有胰腺炎的报道。这种情况可能表示患有严重高甘油三酯血症的患者疗效不佳，直接的药物作用或通过胆道结石或淤泥形成并阻塞胆总管而引起的继发现象。

过敏反应

非诺贝特治疗期间很少发生急性超敏反应，包括需要患者住院和使用类固醇治疗的严重皮疹，包括罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征自发报告和中毒性表皮坏死。在对照试验中，非诺贝特和安慰剂患者的荨麻疹分别为1.1％和0％，皮疹分别为1.4％和0.8％。

血液学改变

非诺贝特治疗开始后，患者血红蛋白，血细胞比容和白细胞减少轻度至中度。但是，这些水平在长期给药期间稳定。在美国以外的上市后监测期间，收到了极少的自发性血小板减少和粒细胞缺乏症的报告，建议在非诺贝特给药的头12个月内定期进行血细胞计数。

骨骼肌

单独使用贝非特类药物（包括非诺贝特）可能会引起肌病。在少数情况下，通常在肾功能受损的患者中，使用贝特类药物治疗与横纹肌溶解有关。任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或肌无力和/或肌酸磷酸激酶水平明显升高的患者都应考虑肌病。

建议患者及时报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧时。报告这些症状的患者应评估CPK水平，如果发生的CPK水平明显升高或诊断为肌病，则应停用非诺贝特治疗。

静脉血栓栓塞性疾病

在FIELD试验中，非诺贝特组的肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）的发生率高于安慰剂组。在FIELD的9795名患者中，安慰剂组为4900名患者，非诺贝特组为4895名患者。对于DVT，安慰剂组有48个事件（1％），非诺贝特组有67个事件（1％）（p = 0.074）；对于PE，安慰剂组发生32例（0.7％），非诺贝特组发生53例（1％）（p = 0.022）。

在冠心病药物项目中，与安慰剂组相比，氯贝贝特组有明确或可疑的致命或非致命性肺栓塞或血栓性静脉炎的比例高于安慰剂组（5.2％vs. 3.3％，五年； p <0.01）。

血清肌酐

非诺贝特组患者血清肌酐升高已有报道。非诺贝特停用后，这些升高趋势倾向于恢复至基线。这些观察的临床意义尚不清楚。

药物相互作用

应谨慎WHEN香豆素类抗凝药中给出了与LOFIBRA®一起使用。应减少抗凝剂的剂量，以保持凝血酶原时间/ INR的所需水平，以防止流血并发症。建议确定凝血酶原时间/ INR的频率，直到确定凝血酶原时间/ INR的频率为止。

联合使用非诺贝特和的HMG-CoA还原酶抑制剂，应避免使用，除非进一步改变的血脂水平的益处可能超过这种药物组合的风险增加（见警告）。

由于胆汁酸螯合剂可结合同时给予的其它药物，患者应采取LOFIBRA®至少1小时之前或胆汁酸结合树脂后4至6小时，以避免妨碍其吸收。

由于环孢菌素可产生肾毒性，肌酐清除率降低，血清肌酐升高，并且由于肾脏排泄是包括非诺贝特在内的贝特类药物的主要清除途径，因此存在相互作用会导致病情恶化的风险。应仔细考虑将非诺贝特与免疫抑制剂和其他潜在的肾毒性药物一起使用的益处和风险，并采用最低有效剂量。

致癌，诱变，生育力受损

已在非诺贝特大鼠中进行了两项饮食致癌性研究。在前24个月的研究中，根据体表面积比较（mg），非诺贝特以10、45和200 mg / kg /天的剂量给药，约为最大推荐人剂量（MRHD）的0.3、1、6倍。 / m 2 ）。以200 mg / kg / day的剂量（是MRHD的6倍），男女肝癌的发生率均显着增加。男性的MRHD是MRHD的1倍和6倍，胰腺癌的统计学显着增加。在男性的MRHD的6倍处，观察到胰腺腺瘤和睾丸间质良性细胞瘤增加。在另一项针对不同大鼠的24个月的大鼠致癌性研究中，剂量为10和60 mg / kg /天（是MRHD的0.3和2倍）使男女的胰腺腺泡腺瘤发生率显着增加，睾丸也增加男性间质细胞瘤是MRHD的2倍。

在大鼠中进行了117周的致癌性研究，比较了三种药物：非诺贝特10和60 mg / kg /天（是MRHD的0.3和2倍），氯贝贝特（400 mg / kg /天；是人类剂量的2倍）和吉非贝齐（ 250 mg / kg /天；以mg / m 2表面积为基础，为人类剂量的2倍）。非诺贝特增加了男女的胰腺腺泡腺瘤。氯贝贝特在男性中增加肝细胞癌和胰腺腺泡腺瘤，在女性中增加肝癌性结节。吉非贝齐增加男性和女性的肝肿瘤结节，而所有三种药物均增加男性的睾丸间质细胞瘤。

在一项为期21个月的小鼠研究中，非诺贝特10、45和200 mg / kg /天（以mg / m 2表面积为基础，约为MRHD的0.2、1、3倍）明显增加了两性肝癌是MRHD的3倍。在第二个18个月的研究中，剂量分别为10、60和200 mg / kg / day，非诺贝特以MRHD的3倍显着增加雄性小鼠的肝癌和雌性小鼠的肝腺瘤。

电子显微镜研究表明非诺贝特对大鼠给药后过氧化物酶体增殖。尚未进行足够的研究以测试人类中的过氧化物酶体增殖，但是当在同一个体中对肝活检进行比较时，在用纤维状其他成员治疗后，人类中的过氧化物酶体形态和数量发生了变化。

非诺贝特已在以下测试中证明没有诱变潜力：原代大鼠肝细胞中的Ames，小鼠淋巴瘤，染色体畸变和计划外的DNA合成。

在生育能力研究中，大鼠口服非诺贝特饮食，雄性在交配前61天接受治疗，雌性在交配前15天接受断奶，这对高达300 mg / kg / day的剂量对生育力没有不利影响（〜10倍） MRHD，基于mg / m 2表面积比较）。

怀孕

怀孕类别C

尚未确定孕妇的安全性。没有针对孕妇的非诺贝特的充分且得到良好控制的研究。非诺贝特仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险时才应在妊娠期间使用。

在母鼠交配前至断奶前15天给予15、75和300 mg / kg /天的非诺贝特口服饮食，根据体表面积比较，观察到母体毒性是MRHD的0.3倍；毫克/米2 。

在器官形成期间，从妊娠第6天到第15天，口服饮食的剂量分别为14、127和361 mg / kg /天的怀孕大鼠，未观察到14 mg / kg /天的不良发育发现（小于1 mg / kg / day）。 MRHD，基于体表面积比较； mg / m 2 ）。在较高的人类剂量倍数下，观察到母体毒性的证据。

在器官发生期间的妊娠第6至18天，给予口服强饲剂量分别为15、150和300 mg / kg / day的怀孕兔子，并允许分娩，观察到流产的产仔数为150 mg / kg / day（是胎粪的10倍）。 MRHD，基于体表面积比较：mg / m 2 ）。在15 mg / kg /天（基于体表面积比较：mg / m 2 ，小于MRHD的1倍）时未观察到发育发现。

从妊娠第15天到哺乳期第21天（断奶），口服，口服饮食剂量为15、75和300 mg / kg /天的怀孕大鼠，根据体表面积比较，观察到母体毒性小于MRHD的1倍：毫克/米2 。

护理母亲

不知道非诺贝特是否会排泄到牛奶中。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于非诺贝特在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对哺乳期妇女的重要性，决定是否停止护理或服用非诺贝特。

儿科用

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

已知原纤维酸实际上是由肾脏排泄的，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。非诺贝特酸的暴露不受年龄的影响。但是，老年患者的肾功能不全发生率较高，因此应根据肾功能选择老年患者的剂量（参见临床药理学，特殊人群，肾功能不全）。肾功能正常的老年患者无需调整剂量。

不良反应

临床

下表列出了在双盲安慰剂对照试验中，接受非诺贝特治疗的患者中有2％或更多的不良事件发生，无论其是否因果关系。不良事件导致5.0％的非诺贝特治疗患者和3.0％的安慰剂治疗患者中止治疗。肝功能检查增加是最常见的事件，在双盲试验中导致1.6％的患者停用非诺贝特治疗。