Miacalcin的适应症和用法

佩吉特氏骨病的治疗

Miacalcin注射剂可用于中度至重度疾病患者的骨症状性Paget病的治疗，这些患者的特征是多发性伴有血清碱性磷酸酶升高和尿中羟脯氨酸排泄。没有证据表明预防性使用降钙素鲑鱼对无症状患者有益。 Miacalcin注射剂仅可用于对替代疗法无反应或不适合此类疗法的患者（例如，禁忌其他疗法的患者或不耐受或不愿使用其他疗法的患者）。

高钙血症的治疗

当需要快速降低血清钙水平，直到可以对潜在疾病进行更具体的治疗之前，兆钙蛋白注射剂可与其他合适的药物一起用于高钙血症紧急情况的早期治疗。也可以将其添加到高钙血症的现有治疗方案中，例如静脉输液和速尿，口服磷酸盐或皮质类固醇或其他药物。

绝经后骨质疏松症的治疗

Miacalcin注射剂可用于治疗绝经后5年以上的女性绝经后骨质疏松症。降钙素鲑鱼注射液功效的证据是基于临床试验中观察到的体内总钙增加。降低骨折的功效尚未得到证实。 Miacalcin注射剂应保留给不适合替代治疗的患者（例如，禁忌其他疗法的患者或不耐受或不愿使用其他疗法的患者）。

重要使用限制

由于恶性肿瘤与降钙素鲑鱼的使用之间可能存在关联，应定期重新评估持续治疗的必要性[见警告和注意事项（5.3） ] 。

Miacalcin剂量和给药

佩吉特氏骨病

皮下注射或肌内注射的Miacalcin注射剂的建议剂量为每天100 USP单位（0.5 mL），用于治疗有症状的骨佩吉特氏病。

高钙血症

对于皮下注射或肌内注射，用于早期治疗高钙血症的Miacalcin注射剂的建议起始剂量为每12小时4 USP单位/ kg体重。如果在一两天后对此剂量的反应不满意，则可以每12小时将剂量增加到8 USP单位/ kg。如果在两天后反应仍不令人满意，则可以每6小时将剂量进一步增加至最大8 USP单位/ kg。

绝经后骨质疏松

绝经后5年以上女性绝经后骨质疏松症的Miacalcin注射推荐剂量为每天100 USP单位（0.5 mL）皮下或肌内注射。尚未确定用于预防椎骨矿物质密度损失的最小剂量的Miacalcin注射剂。

准备和管理

目视检查Miacalcin小瓶。 Miacalcin注射液是澄清无色的溶液。如果溶液不透明和无色，或包含任何颗粒，或如果小瓶损坏，请勿使用溶液。

如果要注射的Miacalcin注射液的体积超过2 mL，则优选肌肉注射，总剂量应分布在多个注射部位。

指导患者在进行米钙素注射剂时使用无菌注射技术，并正确处置针头。

补充钙和维生素D的建议

使用Miacalcin注射液治疗绝经后骨质疏松症的患者应接受足够的钙（每天至少1000 mg元素钙）和维生素D（每天至少400国际单位）。

剂型和优势

Miacalcin注射液可作为合成降钙素鲑鱼（USP）的透明，无色无菌溶液，装入每毫升含200 USP单位的2 mL多剂量小瓶中。

禁忌症

对降钙素鲑鱼或任何赋形剂过敏。反应包括过敏反应，死亡，支气管痉挛和舌头或喉咙肿胀[见警告和注意事项（5.1） ] 。

警告和注意事项

过敏反应

已报告接受Miacalcin注射的患者出现严重的超敏反应，例如支气管痉挛，舌头或喉咙肿胀，过敏性休克和因过敏反应而死亡。注射Miacalcin时应立即提供适当的医疗支持和监测措施。如果发生过敏反应或其他严重的超敏/过敏反应，请开始适当的治疗[见禁忌症（4） ] 。

对于怀疑对降钙素鲑鱼过敏的患者，在治疗前应考虑使用稀释，无菌的Miacalcin注射液进行皮肤测试。医疗保健提供者可能希望将需要皮肤测试的患者转诊至过敏科。可从Mylan Pharmaceuticals Inc.产品安全部门获得详细的皮肤测试协议。

低钙血症

Miacalcin注射疗法已报道了与手足抽搐相关的低钙血症（即，肌肉痉挛，抽搐）和癫痫发作。开始治疗前必须纠正低钙血症。其他影响矿物质代谢的疾病（例如维生素D缺乏症）也应得到有效治疗。对于有低血钙症风险的患者，降钙素鲑鱼的前几次给药应提供肠胃外钙剂管理，并应监测血清钙和低钙血症症状。推荐同时使用Miacalcin注射液治疗Paget病或绝经后骨质疏松症，同时摄入足够的钙和维生素D [参见剂量和用法（2.5） ] 。

恶性肿瘤

在21项降钙素鲑鱼随机对照临床试验的荟萃分析中（鼻喷雾剂或研究性口服制剂），降钙素鲑鱼治疗的患者（4.1％）报告的恶性肿瘤总发生率高于安慰剂治疗者（2.9 ％）。这表明与安慰剂治疗的患者相比，降钙素鲑鱼治疗的患者发生恶性肿瘤的风险增加。当降钙素鲑鱼长期皮下，肌内或静脉内给药时，不可能排除增加的风险。应仔细考虑为每个患者带来的益处，以防可能出现的风险[见不良反应（6.1） ] 。

抗体形成

用Miacalcin注射已报道了降钙素鲑鱼的循环抗体。任何对Miacalcin注射有初始反应但后来对治疗无反应的患者都应考虑抗体形成的可能性[见不良反应（6.3） ] 。

尿沉渣异常

在卧床休息的年轻成年志愿者中报告了粗粒状铸模和含有肾小管上皮细胞的铸模，他们接受了降钙素鲑鱼注射，以研究固定化对骨质疏松的影响。没有其他肾功能异常的证据，降钙素鲑鱼停药后尿沉渣恢复正常。应考虑定期检查尿沉渣。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

•

过敏反应，包括过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

•

低钙血症[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

•

恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

持续数月至两年的开放标签试验评估了降钙素鲑鱼注射液的安全性。最常见的不良反应在下面讨论。

降钙素鲑鱼治疗的患者中约有10％注意到有或没有呕吐的恶心。最明显的是何时开始治疗，并随着持续给药而趋于减少或消失。

据报道，约有10％的患者在皮下或肌内注射部位出现局部炎症反应。约2％至5％的患者出现脸或手潮红。也有皮疹和耳垂瘙痒的报道。

据报道，降钙素鲑鱼注射剂治疗的患者出现夜尿症，发烧感觉，眼睛疼痛，食欲不振，腹痛，脚蹬浮肿和咸味。

对21项降钙素鲑鱼（鼻喷雾剂或研究性口服制剂）的随机对照临床试验进行了荟萃分析，以评估降钙素鲑鱼治疗的患者与安慰剂治疗的患者发生恶性肿瘤的风险。荟萃分析的研究持续时间为6个月至5年，共包括10883例患者（6151例降钙素鲑鱼治疗和4732例安慰剂治疗）。与安慰剂治疗的患者（137/4732或2.9％）相比，降钙素鲑鱼治疗的患者（254/6151或4.1％）在这21项试验中报告的恶性肿瘤总发生率更高。当分析仅限于18次鼻腔喷雾试验时，结果相似[鲑鱼降钙素122/2712（4.5％）；安慰剂30/1309（2.3％）]。

荟萃分析结果表明，当包括所有21项试验且分析仅限于18项仅喷鼻剂试验时，降钙素鲑鱼治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，其整体恶性肿瘤风险增加（见表1）。当降钙素鲑鱼通过皮下，肌内或静脉内途径给药时，不可能排除增加的风险，因为荟萃分析未研究这些给药途径。荟萃分析发现的增加的恶性肿瘤风险受到一项大型的为期5年的大型试验的影响，该试验的观察到的风险差异为3.4％[95％CI（0.4％，6.5％）]。当分析排除基底细胞癌时，仍观察到风险不平衡（见表1）；数据不足以进一步按恶性肿瘤类型进行分析。这些观察的机制尚未确定。尽管从这项荟萃分析无法确定降钙素鲑鱼使用与恶性肿瘤之间的确切因果关系，但应谨慎评估每个患者的获益以应对所有可能的风险[参见警告和注意事项（5.3） ] 。

上市后经验

由于售后不良反应是由人数不确定的人群自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

据报道，在批准使用Miacalcin注射剂后，出现以下不良反应。

过敏/超敏反应：已报道接受降钙素鲑鱼注射的患者出现严重的超敏反应，例如支气管痉挛，舌头或喉咙肿胀，过敏性休克和因过敏反应而死亡。

皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹

低钙血症：有手足抽搐的低钙血症（即肌肉痉挛，抽搐）和癫痫发作。

全身：流感样症状，疲劳，浮肿（面部，周围和全身性）

肌肉骨骼：关节痛，肌肉骨骼疼痛

心血管：高血压

胃肠道：腹痛，腹泻

泌尿系统：多尿

神经系统：头晕，头痛，感觉异常，震颤

视觉：视觉障碍

免疫原性

与含有肽的药物的潜在免疫原性相一致，Miacalcin的给药可能会触发抗降钙素抗体的发展。据报道，在进行了2到18个月的Paget病治疗的患者中，有一半对降钙素鲑鱼进行了循环抗体研究。在某些情况下，发现抗体滴度高；这些患者通常对治疗无反应[见警告和注意事项（5.4） ] 。

抗体形成的发生率高度取决于测定的灵敏度和特异性。另外，抗体检测阳性结果的观察到的发生率可能会受到多种因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品采集时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，不同降钙素鲑鱼产品之间的抗体比较可能会产生误导。

药物相互作用

Miacalcin注射液尚未进行正式的药物相互作用研究。

由于锂的尿清除率增加，降钙素鲑鱼和锂的同时使用可能导致血浆锂浓度降低。锂的剂量可能需要调整。

在特定人群中的使用

怀孕

尚无研究对孕妇注射米草钙素来告知与药物相关的先天缺陷或流产风险。在一项动物繁殖研究中，降钙素鲑鱼在器官发生过程中对怀孕的兔子皮下投予的建议肠胃外人类剂量为4-18倍，导致胎儿出生体重下降。皮下注射降钙素鲑鱼的剂量为人体表面积推荐的人肠胃外剂量的9倍，在大鼠中未观察到不利的发育结果（参见数据）。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

动物资料

降钙素鲑鱼经皮下注射时，建议给人使用的肠胃外剂量为4至18倍（54国际单位/ m 2 ）时，会引起兔子胎儿出生体重的降低。

从妊娠第6天到第15天，大鼠每日皮下注射剂量达80国际单位/千克/天的大鼠，未报告与Miacalcin有关的胚胎/胎儿毒性。

哺乳期

没有关于人乳中降钙素鲑鱼的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。降钙素已被证明能抑制大鼠的泌乳。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Miacalcin注射液的临床需求，以及Miacalcin注射液或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Miacalcin注射剂的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

Miacalcin注射剂的药理作用表明，过量用药可能发生低钙血症性破伤风。因此，应提供肠胃外补钙的规定以治疗过量。

皮下注射1000千单位降钙素鲑鱼可能会产生恶心和呕吐。每天1至2天每天每公斤32国际单位的剂量显示无其他不利影响。长期大剂量给药的数据不足以评估毒性。

Miacalcin说明

降钙素是由哺乳动物的甲状腺的滤泡旁细胞以及鸟类和鱼类的支气管腺分泌的一种多肽激素。

Miacalcin（降钙素鲑鱼，USP）注射剂，合成的，是在鲑鱼降钙素中发现的具有32个氨基酸的相同线性序列的合成多肽。通过以下图形公式显示：

它以无菌溶液形式提供，用于皮下或肌内注射。每毫升包含：降钙素鲑鱼，200 USP单位。

非活性成分（每毫升）：乙酸，USP，2.25毫克；苯酚，USP，5.0毫克;三水合乙酸钠，USP，2.0 mg；氯化钠（USP），7.5毫克;注射用水，USP。

与基于降钙素鲑鱼的国际参考制备用于生物测定的国际参考制剂相比，以生物测定为基础的国际单位对米卡钙素注射液的活性进行了说明。

Miacalcin-临床药理学

作用机理

降钙素鲑鱼是降钙素受体激动剂。降钙素鲑鱼主要作用于骨骼，但也公认直接的肾脏作用和对胃肠道的作用。降钙素鲑鱼似乎具有与哺乳动物降钙素基本相同的作用，但每毫克的效价更高，且作用时间更长。

尽管在破骨细胞和成骨细胞中发现了降钙素受体，但降钙素对骨骼的作用及其在正常人骨骼生理中的作用仍未完全阐明。

药效学

鲑鱼降钙素单次注射对正在进行的骨吸收过程产生了明显的瞬时抑制作用。随着时间的延长，骨吸收率持续降低。从组织学上讲，这与破骨细胞数量减少和其吸收活性明显降低有关。

在骨骼吸收率相对较低的健康成年人中，外源降钙素鲑鱼的使用会导致血清钙水平降低至正常范围内。在健康的儿童和骨吸收更快的患者中，对降钙素鲑鱼的反应中血清钙的降低更为明显。

注射用降钙素鲑鱼的研究表明，通过减少其管状重吸收，过滤后的磷酸盐，钙和钠的排泄量增加。

注射剂研究的一些证据表明降钙素鲑鱼可能对胃肠道有影响。短期注射鲑鱼降钙素会导致胃液的体积和酸度以及胰液的胰蛋白酶和淀粉酶含量显着暂时下降。尚未研究在慢性治疗期间每次注射降钙素鲑鱼后是否继续引起这些作用。

药代动力学

肌肉注射或皮下注射后，降钙素鲑鱼的绝对生物利用度分别约为66％和71％。皮下给药后，血浆血浆水平在约23分钟内达到峰值。肌肉内给药的终末半衰期约为58分钟，皮下给药的终末半衰期约为59至64分钟。表观分布体积为0.15至0.3L / kg。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

皮下暴露于合成降钙素鲑鱼一年和两年后，大鼠垂体腺瘤的发生率增加。这一发现对人类的意义尚不明确，因为垂体腺瘤随着年龄的增长在大鼠中非常普遍，垂体腺瘤并未转化为转移性肿瘤，没有其他与治疗相关的明确肿瘤，也未观察到人工合成的降钙素鲑鱼相关肿瘤。在服药两年后的小鼠中。

大鼠发现

皮下注射降钙素鲑鱼的大鼠中唯一清楚的肿瘤发现是给药一年和雄性Sprague Dawley大鼠给药一年和两年后，雄性Fisher 344大鼠和雌性Sprague Dawley大鼠垂体腺瘤的发生率增加。在雌性Sprague Dawley大鼠中，所有治疗组两年后垂体腺瘤的发生率都很高（包括对照组在内的80％至92％之间），因此与治疗相关的作用无法与自然本底发生率区分开。两年服药后出现垂体腺瘤发生率增加的雄性Sprague Dawley大鼠的最低剂量（1.7国际单位/千克/天）约为人体最大推荐皮下剂量（100国际单位/天）的1/6。基于大鼠和人类之间的体表面积转换。研究结果表明降钙素鲑鱼减少了无功能的垂体腺瘤发展的潜伏期。

鼠标发现

在皮下注射合成降钙素鲑鱼的剂量不超过800国际单位/千克/天的雄性或雌性小鼠中，两年都没有明显的致癌性。根据小鼠和人之间的体表面积换算，800国际单位/千克/天的剂量约为人建议最大皮下剂量（100国际单位/天）的39倍。

使用鼠伤寒沙门氏菌（5株）和大肠杆菌（2株），无论是否具有大鼠肝代谢活化，合成降钙素鲑鱼的致突变性均为阴性，并且在中国仓鼠V79细胞的染色体畸变测试中没有致死性。没有证据表明降钙素三文鱼在体内小鼠微核试验中具有致死性。

尚未在动物中评估降钙素鲑鱼对生育力的影响。

临床研究

佩吉特氏骨病

以降钙素鲑鱼注射液治疗骨Paget病的批准为基础的试验是在中度至重度疾病的患者中进行的，这些患者的特征是多发性伴有血清碱性磷酸酶升高和尿中羟脯氨酸排泄。在历时数月至两年的开放性临床试验中，有历史对照的患者中，大约2/3的患者的生化异常得到了显着改善（减少了30％以上），并且骨痛得到了类似的改善。少数文献记载了神经功能缺损的逆转，包括基底压迫综合征的改善以及脊髓和脊髓神经病变的改善。经验不足，无法预测任何给定神经病变改善的可能性。听力损失很少改善（通过听力测定研究的29例患者中有4例）。由于广泛的佩吉特氏骨病而导致心排血量增加的患者，在接受降钙素鲑鱼治疗时，心排血量有所减少。此类别中接受治疗的患者人数太少，无法预测这种结果的可能性。

没有证据表明预防性使用降钙素鲑鱼对无症状患者有益。

高钙血症

在4项招募53名患者的开放性临床试验中，降钙素鲑鱼可降低患有癌症（有或无转移），多发性骨髓瘤和原发性甲状旁腺功能亢进（反应较轻）的患者的血清钙水平升高。仅在其他降低血清钙的方法（水合，口服磷酸盐，皮质类固醇）不成功或不合适时，才用降钙素鲑鱼治疗这些患者。以患者治疗前的血清钙水平为对照，在给药后1至2小时内血清钙明显降低。峰值效应发生在注射后24至48小时内，降钙素鲑鱼每12小时给药约5至8天，维持降血钙作用，这是临床试验中大多数患者评估的时间段。注射后8小时血清钙的平均减少量约为9％（2至3 mg / dL）。血清钙含量较高的患者在降钙素鲑鱼治疗期间倾向于表现出更大的降低。

绝经后骨质疏松

批准降钙素鲑鱼注射液用于治疗绝经后骨质疏松症的试验是两项针对年龄在50至74岁，总钙＜预期正常值的85％的绝经后妇女的随机，开放标签，为期2年的研究。椎体骨质减少（根据X射线标准）和/或至少一个无创伤性压迫性骨折。主要功效终点是通过中子活化分析测得的体内总钙。患者在就寝时间或对照组，每天（皮下或肌内）随机分配降钙素鲑鱼注射剂100国际单位。所有受试者均每日补充1200毫克碳酸钙和400国际单位的维生素D。

在这两项研究中，降钙素鲑鱼疗法在1年时体内总钙均较基线升高，然后在2年时出现了总钙降低的趋势（仍高于基线）。

每年获取胸椎和腰椎X线照片（AP /外侧）。对于两项综合研究（34例降钙素鲑鱼和35例对照受试者），降钙素鲑鱼组第一年共发生6例新的椎体压缩性骨折，而对照组则为5例。第二年，每组中有7个新的骨折。

目前尚无证据表明注射米加钙素是否可以降低骨质疏松性骨折的风险。一项过早中断的对照研究未能证明降钙素鲑鱼对骨折率有任何益处。

没有足够的对照试验检查了降钙素鲑鱼注射液对治疗1年以上后椎骨矿物质密度的影响。因此，尚未确定用于预防椎骨矿物质密度损失的最小剂量的米卡他汀注射液。

在绝经后骨质疏松症的临床研究中，基线和每日注射26个月降钙素鲑鱼后的骨活检和radial骨骨量评估表明，降钙素治疗可导致正常骨骼的形成。

供应/存储和处理方式

供应方式

Miacalcin（降钙素鲑鱼，USP）注射液，合成溶液可在2 mL多剂量小瓶中制成无菌溶液，每瓶含200 USP单位/ mL。

NDC 67457-675-02
装有1 x 2 mL多剂量小瓶的纸箱

储存和处理

存放在2°至8°C（36°至46°F）的冰箱中。

防止冻结。

病人咨询信息

•

指导患者和其他可能采用无菌注射技术进行米钙解毒注射的人。还要指导患者正确处置针头[参见剂量和用法（2.4） ] 。

•

告知患者发生恶性肿瘤的风险可能增加[参见警告和注意事项（5.3） ] 。

•

建议患有绝经后骨质疏松症或佩吉特氏骨病的患者保持足够的钙（每天至少1000 mg元素钙）和维生素D（每天至少400国际单位）的摄入量[参见剂量和用法（2.5） ] 。

•

如果患者出现严重过敏反应的任何体征或症状，请指导他们寻求紧急医疗救助或立即去最近的医院急诊室[见警告和注意事项（5.1） ] 。

制造用于：
迈兰机构有限责任公司
罗克福德，IL 61103美国

由制造：
阿尔卡米公司
查尔斯顿，SC 29405美国

MI：MIACIJ：R3

PC4898B

主要显示面板– 400 USP单位/ 2 mL

NDC 67457-675-02

Miacalcin®
（降钙素鲑鱼，USP）
合成注射
400 USP单位/ 2毫升
（200 USP单位/ mL）

对于肌内
或皮下
注射

Rx仅2 mL多剂量瓶

用于肌内或皮下
注射

每1毫升含有：降钙素鲑鱼，200 USP单位

非活性成分：
乙酸，USP。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 2.25毫克
苯酚，USP。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 5.0毫克
三水合乙酸钠，USP。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 2.0毫克
氯化钠，美国药典。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 7.5毫克
注射用水，USP，qs至。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 1.0毫升

剂量：有关剂量信息，请参阅包装说明书。

存放在2°至8°C的冰箱中
（36°至46°F）。防止冻结。

生产厂商： Mylan Institutional LLC
罗克福德，IL 61103美国

美国制造

MI：675：1C：R2

Mylan.com