Novolog注射剂的适应症和用法

NOVOLOG是一种速效人胰岛素类似物，可改善成年人和糖尿病儿童的血糖控制。

Novolog注射剂量和给药

重要管理说明

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给药前务必检查胰岛素标签[见警告和注意事项（5.4）] 。

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使用前，请目视检查NOVOLOG。它应该看起来清晰无色。如果看到颗粒物或颜色，请勿使用NOVOLOG。

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使用NOVOLOG FLEXPEN和NOVOLOG FlexTouch与患者的视力受损谁可以依靠咔嗒声拨打他们的剂量谨慎。

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使用注射剂盒与患者的视力障碍者慎用。

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使用连续皮下输液泵给药时，请勿将NOVOLOG与其他胰岛素混合。

行政途径

皮下注射

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饭前5-10分钟内将NOVOLOG皮下注射到腹部，大腿，臀部或上臂。

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从一次注射到下一同一区域内旋转注射部位，以减少脂肪代谢障碍的风险和局部皮肤淀粉样变。不要注入脂肪代谢障碍或局部皮肤淀粉样变领域[见警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.1,6.3）。

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期间改变患者的胰岛素治疗，增加的血糖监测的频率[见警告和注意事项（5.2）]。

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的NOVOLOG FLEXPEN和FlexTouch拨号以1单位增量。

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通过皮下注射给药的NOVOLOG通常应在中效或长效胰岛素的治疗方案中使用。

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NOVOLOG可用胰岛素稀释介质稀释，用于皮下注射。将一份NOVOLOG稀释为九份稀释剂将产生浓度为NOVOLOG浓度的十分之一（相当于U-10）。将一份NOVOLOG稀释到一份稀释剂中，将得到NOVOLOG浓度的一半（相当于U-50）。

连续皮下输注（胰岛素泵）

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使用NOVOLOG泵系统中专门为胰岛素输注表示。

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培训使用连续皮下胰岛素融合泵疗法的患者，以通过注射方式注射胰岛素，并在泵失效的情况下提供备用胰岛素疗法。

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辖NOVOLOG通过在区域连续的皮下输注建议在从泵生产商的说明进行操作。同一区域内旋转输注位点，以减少脂肪代谢障碍或局部皮肤淀粉样变的风险[见警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.1，6.3）]。

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期间改变患者的胰岛素治疗，增加的血糖监测的频率[见警告和注意事项（5.2）]。

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设置基础和进餐时间输注速度时，请遵循医疗保健提供者的建议。

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在水库更改NOVOLOG至少每6天。请遵循NOVOLOG特定信息的使用时间，因为NOVOLOG特定信息可能与一般泵手册中的说明有所不同。

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更换输液器和输液器具插入位点至少每3天。

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不要稀释或通过连续的皮下输注给药时混合NOVOLOG。

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请勿将泵内的NOVOLOG暴露在高于98.6°F（37°C）的温度下。

静脉给药

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在使用聚丙烯输液袋的输液系统中，将NOVOLOG稀释至门冬胰岛素浓度为0.05单位/毫升至1单位/毫升。 NOVOLOG在输注液（如0.9％氯化钠）中稳定。

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仅在医学监督下静脉内施用NOVOLOG并密切监测血糖和钾水平，以避免低血糖和低钾血症[请参阅警告和注意事项（5.3，5.6）以及如何提供/存储和处置（16.2）] 。

剂量信息

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根据给药途径，个体的代谢需要，血糖监测结果和血糖控制目标，个性化和调整NOVOLOG的剂量。

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可能需要根据身体活动的变化，进餐方式的变化（即，大量营养成分或进食时间的变化），肾脏或肝功能的变化或在急性疾病期间进行剂量调整[请参阅警告和注意事项（5.2、5.3）和在特定人群（8.6，8.7）] 。

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从另一种胰岛素切换至NOVOLOG时，可能需要调整剂量[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

药物相互作用引起的剂量调整

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当NOVOLOG与某些药物合用时，可能需要调整剂量[见药物相互作用（7）] 。

与其他胰岛素混合的说明

剂型和优势

NOVOLOG 100单位/ mL（U-100）可作为透明无色的溶液用于进样：

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10 mL多剂量小瓶

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3mL的单个患者使用注射剂盒用于与NovoFine 3毫升注射剂筒递送装置®一次性针头

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3 mL一次性使用NOVOLOG FlexPen

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3 mL一次性使用NOVOLOG FlexTouch

禁忌症

禁止使用NOVOLOG：

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低血糖发作期间[请参阅警告和注意事项（5.3）]

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对于对NOVOLOG或其一种赋形剂过敏的患者， [请参阅警告和注意事项（5.5）]

警告和注意事项

切勿在患者之间共享NOVOLOG FlexPen，NOVOLOG FlexTouch，PenFill墨盒或PenFill墨盒设备

即使更换了针头，也不应在患者之间共享NOVOLOG FlexPen，NOVOLOG FlexTouch，PenFill墨盒和PenFill墨盒设备。使用NOVOLOG小瓶的患者切勿与他人共用针头或注射器。共享存在传播血源性病原体的风险。

高血糖或低血糖与胰岛素治疗方案的改变

胰岛素治疗方案的改变（例如，胰岛素强度，制造商，类型，注射部位或给药方法）可能会影响血糖控制，并容易发生低血糖[见警告和注意事项（ 5.3 ）]或高血糖症。据报道，向脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病区域反复注射胰岛素会导致高血糖症。和在注射部位的突然变化（到未受影响的区域）已被报告导致低血糖[见不良反应（6.1，6.3）]。

在密切的医学监督下，对患者的胰岛素治疗方案进行任何更改，并增加血糖监测的频率。建议反复注射入脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病区域的患者，将注射部位改变为未受影响的区域，并密切监测低血糖症。对于2型糖尿病患者，可能需要调整相应的抗糖尿病药物的剂量。

低血糖症

低血糖症是所有胰岛素疗法（包括NOVOLOG）中最常见的不良反应。严重的低血糖症可能引起癫痫发作，可能导致意识丧失，可能危及生命或导致死亡。低血糖会损害集中能力和反应时间；在这些能力很重要的情况下（例如，驾驶或操作其他机器），这可能会使个人和其他人处于危险之中。

低血糖症可能突然发生，每个人的症状可能有所不同，并且同一人随时间的推移会发生变化。对于患有长期糖尿病的糖尿病患者，糖尿病神经疾病患者，使用阻断交感神经系统的药物（例如，β受体阻滞剂）的患者[参见药物相互作用（7）]或经历反复的低血糖症。

低血糖的危险因素

注射后发生低血糖的风险与胰岛素的作用时间有关，通常，当胰岛素的降糖作用最大时，其风险最高。与所有胰岛素制剂一样，NOVOLOG的降糖作用时间过程在不同个体或同一个体的不同时间可能会有所不同，并且取决于许多条件，包括注射面积以及注射部位的血液供应和温度[请参见临床药理学（12.2）] 。可能增加低血糖风险的其他因素包括进餐方式的变化（例如，大量营养素含量或进餐时间），体育活动水平的变化或共同用药的变化[参见药物相互作用（7） ]。肾或肝功能不全的低血糖风险可能更高[请参阅“在特定人群中使用（8.6，8.7）”]。

低血糖的风险缓解策略

必须对患者和护理人员进行教育，以识别和管理低血糖症。血糖自我监测在预防和控制低血糖中起着至关重要的作用。建议增加血糖监测频率。低血糖风险较高的患者以及低血糖症状意识降低的患者；建议增加血糖监测频率。

因用药错误引起的低血糖

据报道，NOVOLOG与其他胰岛素产品之间偶然混合。为避免NOVOLOG与其他胰岛素之间出现用药错误，请指导患者在每次注射前始终检查胰岛素标签。

超敏反应和过敏反应

包括NOVOLOG在内的胰岛素产品可能会发生严重，危及生命的全身性过敏反应，包括过敏反应。如果发生超敏反应，请中断NOVOLOG；按照护理标准进行治疗，并监测直至症状和体征消失[参见不良反应（6）]。 NOVOLOG禁用于对门冬胰岛素或一种赋形剂有超敏反应的患者[见禁忌症（4）]。

低钾血症

所有胰岛素产品，包括NOVOLOG，都可能导致钾从细胞外空间转移到细胞内空间，可能导致低血钾症。未经治疗的低钾血症可能导致呼吸麻痹，室性心律失常和死亡。如果有指示，则监测有低血钾风险的患者的钾水平（例如，使用降钾药物的患者，服用对血清钾浓度敏感的药物的患者）。

伴有PPAR-γ激动剂的液体tention留和心力衰竭

噻唑烷二酮（TZD）是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ激动剂，可引起剂量相关的液体滞留，尤其是与胰岛素联合使用时。体液retention留可能导致或加重心力衰竭。应观察接受胰岛素治疗的患者（包括NOVOLOG和PPAR-γ激动剂）的心衰迹象和症状。如果发生心力衰竭，应根据当前的护理标准进行管理，并且必须考虑停药或降低PPAR-γ激动剂的剂量。

胰岛素泵设备故障导致的高血糖和酮症酸中毒

胰岛素泵或胰岛素输注器故障或胰岛素降解会迅速导致高血糖症和酮症酸中毒。必须迅速识别和纠正高血糖或酮症的病因。可能需要使用NOVOLOG进行皮下注射。使用连续皮下胰岛素输注泵疗法的患者必须经过培训以通过注射方式注射胰岛素，并在泵出现故障的情况下可以使用替代胰岛素疗法[请参阅供应/储存和处理方式（16.2）和患者咨询信息（17）] 。

不良反应

在其他地方也讨论了以下不良反应：

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低血糖[请参阅警告和注意事项（5.3）]

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超敏反应和过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.5）]

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低钾血症[见警告和注意事项（5.6）]

临床试验经验

由于临床试验是在各种各样的设计下进行的，因此一个临床试验中报告的不良反应发生率可能难以与另一临床试验中报告的不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中实际观察到的发生率。在1型糖尿病或2型糖尿病患者中进行的两项为期6个月的治疗至目标试验中，评估了NOVOLOG的安全性[参见临床研究（14）]。

表1中的数据反映了一项临床试验中596例1型糖尿病患者的NOVOLOG暴露情况，平均暴露时间为24周。平均年龄为38.9岁。男性占51％，白人占94％，黑人占2％，其他种族占4％。平均体重指数（BMI）为25.6 kg / m 2 。糖尿病的平均持续时间为15.7年，基线时的平均HbA 1c为7.9％。

表2中的数据反映了一项临床试验中91名2型糖尿病患者的NOVOLOG暴露，平均暴露时间为24周。平均年龄为56.6岁。男性为63％，白人为76％，黑人为9％，其他种族为15％。平均BMI为29.7 kg / m 2 。糖尿病的平均持续时间为12.7年，基线时的平均HbA 1c为8.1％。

常见的不良反应定义为研究人群中发生≥5％（低血糖除外）的事件。表1和表2列出了1型糖尿病和2型糖尿病（低血糖除外）患者在临床试验中，NOVOLOG治疗的受试者发生的常见不良事件的发生率与比较受试者治疗的受试者相同或更高。分别。

表1：在接受NOVOLOG治疗的1型糖尿病成年患者中≥5 ％发生不良反应，并且在NOVOLOG上发生的不良反应发生率高于或高于比较者

表2：在接受NOVOLOG治疗的2型糖尿病成年患者中≥5 ％发生不良反应，并且在NOVOLOG上发生的不良反应发生率高于或高于比较者

严重低血糖

低血糖症是使用胰岛素的患者中最常见的不良反应，包括NOVOLOG [请参阅警告和注意事项（5.3）]。报告的低血糖发生率取决于所用低血糖的定义，糖尿病类型，胰岛素剂量，血糖控制强度，背景疗法以及其他内在和外在的患者因素。由于这些原因，将NOVOLOG的临床试验中的低血糖发生率与其他产品的低血糖发生率进行比较可能会产生误导，也可能无法代表临床实践中发生的低血糖发生率。

严重低血糖症的定义为与中枢神经系统症状相关的低血糖症，需要他人干预或住院治疗。

接受皮下NOVOLOG合并1型糖尿病的成年和小儿患者严重低血糖的发生率分别在24周时为17％和24周时为6％ [参见临床研究（14）] 。

成年患者接受皮下注射NOVOLOG并伴有2型糖尿病的成年患者在24周时的严重低血糖发生率为10％。

在通过外部泵连续皮下胰岛素输注接受NOVOLOG的成年和小儿1型糖尿病患者中，严重低血糖的发生率分别在16周时为2％和16周时为10％。

在16周时，未通过外部泵通过连续皮下胰岛素输注接受NOVOLOG的2型糖尿病成年患者中，未见严重的降血糖发作。

过敏反应

一些接受胰岛素治疗的患者，包括NOVOLOG，在注射部位出现红斑，局部水肿和瘙痒。这些条件通常是自限性的。据报道有严重的全身过敏（过敏反应）严重病例[见警告和注意事项（5.5）]。

胰岛素引发和血糖控制增强

血糖控制的加强或快速改善与暂时性，可逆性眼科屈光障碍，糖尿病性视网膜病恶化和急性疼痛性周围神经病变有关。但是，长期的血糖控制可降低糖尿病性视网膜病变和神经病变的风险。

脂肪营养不良

皮下和通过外部泵皮下注射胰岛素的方式，包括NOVOLOG在内的胰岛素给药，在某些患者中导致了脂肪萎缩（皮肤凹陷）或脂肪肥大（组织增大或增厚） [参见剂量和用法（2.2）]。

周围水肿

包括NOVOLOG在内的胰岛素产品可能会导致钠retention留和水肿，特别是如果以前通过强化胰岛素治疗改善了不良的代谢控制。

体重增加

包括NOVOLOG在内的某些胰岛素疗法已使体重增加，这归因于胰岛素的合成代谢作用和糖尿减少。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的NOVOLOG抗体发生率与其他研究或其他产品中抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在为期1个月的成年1型糖尿病患者中进行的为期6个月的研究，延长了6个月，在研究期间，接受NOVOLOG的患者中抗胰岛素抗体（AIA）至少一次为阳性，占99.8％，其中97.2％呈阳性在基线。在研究期间，总共有92.1％的接受NOVOLOG的患者抗药物抗体（ADA）阳性至少一次，其中64.6％的基线阳性。

在NOVOLOG的3期1型糖尿病临床试验中，在普通人胰岛素和门冬胰岛素治疗组中观察到了胰岛素抗体效价的初始升高，然后降至基线值。这些抗体不会引起血糖控制的恶化或胰岛素剂量的增加。

营销经验

在NOVOLOG的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些不良反应是由人数不确定的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

已经报道了用药错误，其中其他胰岛素被意外地替代了NOVOLOG [见警告和注意事项（5.4）] 。

门冬胰岛素会在注射部位发生局部皮肤淀粉样变性。据报道，在局部皮肤淀粉样变性病区域反复注射胰岛素会引起高血糖。据报道低血糖症突然发生变化，未改变注射部位。

药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

从已发表的妊娠中期妊娠中使用门冬胰岛素的随机对照试验获得的可用信息尚未报告与门冬胰岛素和主要的出生缺陷或不良的母体或胎儿结局相关[见数据] 。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项] 。

在动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕的大鼠和兔子皮下注射门冬胰岛素并没有引起不良的发育影响，其暴露量分别为8次和等于人皮下剂量1单位/ kg /天。较高的暴露量会导致植入前和植入后损失以及内脏/骨骼异常，这被认为是继发于母体低血糖症的继发因素。这些作用类似于在服用普通人胰岛素的大鼠中观察到的作用[见数据] 。

主要出生缺陷的估计的背景风险是在妇女与用糖化血红蛋白> 7％的预妊娠糖尿病6-10％和已报道高达在妇女具有的HbA1c> 10％20％-25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

人数据

妊娠后期第二三个月期间，从5日公布的数据随机对照441名孕妇与门冬胰岛素治疗糖尿病的临床试验没有发现与主要出生缺陷或不良孕妇或胎儿的结果门冬胰岛素的关联。但是，由于方法学上的局限性，包括可变的治疗时间和较小的治疗方法，这些研究不能肯定地确定没有任何风险。

大多数试验。

动物资料

已经在大鼠和兔子中使用门冬胰岛素和普通人胰岛素进行了生育力，胚胎-胎儿以及产前和产后发育研究。在一项针对大鼠的生育力和胚胎-胎儿发育的综合研究中，门冬胰岛素在交配前，交配期间和整个怀孕期间进行给药。此外，在产前和产后发育研究中，在整个怀孕期间和哺乳期都给大鼠服用门冬胰岛素。在一项胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生过程中向雌性兔子服用了门冬胰岛素。天门冬胰岛素的作用与皮下常规人胰岛素所观察到的没有区别。天门冬氨酸胰岛素与人胰岛素一样，以200单位/千克/天的剂量（约是人皮下1单位/千克/天的剂量的32倍）引起植入前和植入后损失以及内脏/骨骼异常。人暴露当量）和兔子的剂量为10单位/千克/天（基于人的暴露当量，约为人皮下剂量1单位/千克/天的三倍）。在大鼠以50单位/ kg /天的剂量和在兔子以3单位/ kg /天的剂量观察到没有显着影响。基于人类暴露当量，这些剂量大约是大鼠的1单位/ kg /天的人类皮下剂量的8倍，等于兔子的1单位/ kg /天的人类皮下剂量。这种作用被认为是继发于母亲低血糖症的继发因素。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中NOVOLOG的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。一项发表的小型研究报告说，人乳中存在外源胰岛素，包括门冬胰岛素。但是，没有足够的信息来确定门冬胰岛素对母乳喂养婴儿的影响。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对NOVOLOG的临床需求，以及NOVOLOG或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

NOVOLOG已被批准用于儿童中，每天皮下注射和通过外部胰岛素泵皮下连续输注[见临床研究（14.1，14.2）] 。未对2岁以下的小儿患者进行NOVOLOG的研究。尚未在2型糖尿病小儿患者中研究NOVOLOG。

老人用

在3项对照临床研究中，用NOVOLOG治疗的患者总数（n = 1,375）中，年龄在65岁以上的患者占2.6％（n = 36）。这些患者中有一半患有1型糖尿病（18/1285），另一半患有2型糖尿病（18/90）。与普通人胰岛素相比，对NOVOLOG的HbA 1c反应在年龄上没有差异。

肾功能不全

肾功能不全的患者低血糖的风险可能更高，可能需要更频繁的NOVOLOG剂量调整和更频繁的血糖监测[见警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3）]。

肝功能不全

肝功能不全的患者发生低血糖症的风险可能增加，可能需要更频繁的NOVOLOG剂量调整和更频繁的血糖监测[见警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3）]。

过量

过量注射胰岛素可能导致低血糖和低钾血症[见警告和注意事项（5.3，5.6）] 。轻度低血糖发作通常可以口服葡萄糖治疗。可能需要调整药物剂量，进餐方式或运动。可以使用肌内/皮下胰高血糖素或浓缩静脉内葡萄糖治疗更严重的昏迷，癫痫发作或神经系统损伤发作。持续摄入碳水化合物并进行观察可能是必要的，因为低血糖症可能在明显的临床恢复后复发。低钾血症必须适当纠正。

Novolog注入说明

NOVOLOG（门冬胰岛素注射液）是一种速效人胰岛素类似物，用于降低血糖。 NOVOLOG与普通人胰岛素同源，但B28位氨基酸被天冬氨酸单取代，脯氨酸是通过重组DNA技术利用酿酒酵母（面包酵母）制成的。天冬胰岛素的经验式为C 256 H 381 N 65 0 79 S 6 ，分子量为5825.8。

图1.门冬胰岛素的结构式。

NOVOLOG是一种无菌，透明，无色的水性溶液，包含门冬胰岛素100单位/ mL，甘油16 mg / mL，苯酚1.50 mg / mL，间甲酚1.72 mg / mL，锌19.6 mcg / mL，磷酸氢二钠二水合物1.25 mg / mL，氯化钠0.58 mg / mL和注射用水。 NOVOLOG的pH值为7.2-7.6。可以添加10％的盐酸和/或10％的氢氧化钠以调节pH。

Novolog注射液-临床药理学

作用机理

包括NOVOLOG在内的胰岛素的主要活性是葡萄糖代谢的调节。胰岛素及其类似物通过刺激周围的葡萄糖摄取（尤其是骨骼肌和脂肪摄取）以及抑制肝葡萄糖生成来降低血糖。胰岛素抑制脂解和蛋白水解，并增强蛋白质合成。

药效学

皮下给药

图2显示了22例1型糖尿病患者皮下给予NOVOLOG的药效学特征。NOVOLOG的最大降糖作用发生在皮下注射后1-3小时（0.15单位/ kg）。 NOVOLOG的持续时间为3到5个小时。胰岛素和诸如NOVOLOG之类的胰岛素类似物的时间作用过程在不同个体或同一个体内可能有很大不同。图2中指定的NOVOLOG活性参数（发作时间，高峰时间和持续时间）仅应视为一般准则。胰岛素吸收的速率和活动的开始受注射部位，运动部位和其他变量的影响[请参阅警告和注意事项（5.3）] 。

图2.在22例1型糖尿病患者饭后注射单次0.15单位/ kg餐前剂量的NOVOLOG（实线）或常规人胰岛素（阴影线）后，长达6小时收集的系列平均血清葡萄糖。

静脉给药

在16位1型糖尿病患者中进行的双盲，随机，双向交叉研究表明，静脉输注NOVOLOG产生的血糖谱与静脉输注普通人胰岛素后的血糖谱相似。一直注入NOVOLOG或人胰岛素，直到患者血糖降至36 mg / dL为止，或者直到患者表现出低血糖迹象（心率上升和出汗开始），这被定义为自主神经反应时间（R）（见图）。 3）。

图3. 16位1型糖尿病患者的静脉内注射NOVOLOG（阴影线）和常规人胰岛素（实线）后的平均血糖分布。 R代表自主反应的时间。

药代动力学

皮下给药

吸收和生物利用度

在针对健康志愿者（总数n = 107）和1型糖尿病患者（总数n = 40）的研究中，在这些试验中，达到NOVOLOG最大浓度的中位时间为40至50分钟，而普通人胰岛素为80至120分钟分别。

与普通人胰岛素相比，NOVOLOG的相对生物利用度（0.15单位/千克）表明两种胰岛素的吸收程度相似。

在临床试验中患者的1型糖尿病，和NOVOLOG人类胰岛素，无论是在一个剂量的0.15单位/ kg体重皮下给药，达到了82和36 MU / L平均最大浓度，分别。

分配

与正常人胰岛素相似，门冬胰岛素对血浆蛋白的结合亲和力低（<10％）。

图4. 22位1型患者在饭前注射一顿0.15单位/ kg餐前剂量的NOVOLOG（实线）或常规人胰岛素（阴影线）后最多6小时收集的系列平均无血清胰岛素浓度糖尿病。

代谢与消除

在一项随机，双盲，交叉研究中，年龄在18至40岁之间的17位健康的白种人男性受试者接受了静脉注射1.5 mU / kg / min的NOVOLOG或普通人胰岛素120分钟。两组的平均胰岛素清除率相似，NOVOLOG组的平均值为1.2 L / h / kg，普通人胰岛素组的平均值为1.2 L / h / kg。

正常男性志愿者（n = 24）皮下给药后，NOVOLOG被消除，平均表观半衰期为81分钟。

特定人群

儿科-在18位儿童（6-12岁，n = 9）和青少年（13-17岁[Tanner等级≥2]，n = 9）的单剂量研究中评估了NOVOLOG和常规人胰岛素的药代动力学和药效学性质1糖尿病。 NOVOLOG和普通人胰岛素之间在1型糖尿病儿童和青少年中的药代动力学和药效学的相对差异与健康成人受试者和1型糖尿病成人的相似。

老年病学：在单剂量研究中，对18岁以上65岁以上的2型糖尿病受试者进行了NOVOLOG和普通人胰岛素的药代动力学和药效学特性研究。 NOVOLOG和普通人胰岛素在2型糖尿病老年患者中的药代动力学和药效动力学的相对差异与年轻人相似。

性别：不健康的志愿者在皮下注射NOVOLOG剂量为0.06单位/千克，根据AUC （0-10h）或C max的比较，男女之间未观察到门冬胰岛素水平的差异。

肥胖：在一项针对23位1型糖尿病和广泛体重指数（BMI，22-39 kg / m 2 ）的患者的研究中，皮下注射剂量为0.1单位/千克NOVOLOG。在不同组中，BMI对NOVOLOG的药代动力学参数AUC和C max均无影响-BMI 19-23 kg / m 2 （N = 4）； BMI 23-27 kg / m 2 （N = 7）； BMI 27-32 kg / m 2 （N = 6）和BMI> 32 kg / m 2 （N = 6）。与BMI <23 kg / m 2的患者相比，BMI> 32 kg / m 2的患者的NOVOLOG清除率降低了28％。

肾功能不全：在一项研究中，对肾功能正常（N = 6）肌酐清除率（CLcr）（> 80 ml / min）或轻度（N = 7; CLcr）的受试者皮下注射0.08单位/ kg NOVOLOG = 50-80 ml / min），中度（N = 3; CLcr = 30-50 ml / min）或严重（但不需要血液透析）（N = 2; CLcr = <30​​ ml / min）肾功能不全。在这项研究中，肌酐清除率值对NOVOLOG的AUC和C max没有明显影响。

肝功能不全：在一项开放标签，单剂量研究中，对24名患有轻度，轻度，中度和重度肝功能不全的受试者（儿童）进行单标签皮下注射，剂量为0.06单位/千克NOVOLOG -Pugh评分范围从0（健康志愿者）到12（严重肝功能不全）。在这项研究中，肝功能不全程度与任何NOVOLOG药代动力学参数之间没有相关性。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Standard 2-year carcinogenicity studies in animals have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of NOVOLOG.In 52-week studies, Sprague-Dawley rats were dosed subcutaneously with NOVOLOG at 10, 50, and 200 units/kg/day (approximately 2, 8, and 32 times the human subcutaneous dose of 1.0 units/kg/day, based on units/body surface area, respectively). At a dose of 200 units/kg/day, NOVOLOG increased the incidence of mammary gland tumors in females when compared to untreated controls.这些发现与人类的相关性未知。

NOVOLOG was not genotoxic in the following tests: Ames test, mouse lymphoma cell forward gene mutation test, human peripheral blood lymphocyte chromosome aberration test, in vivo micronucleus test in mice, and in ex vivo UDS test in rat liver hepatocytes.

In fertility studies in male and female rats, at subcutaneous doses up to 200 units/kg/day (approximately 32 times the human subcutaneous dose, based on units/body surface area), no direct adverse effects on male and female fertility, or general reproductive performance of animals was observed.

动物毒理学和/或药理学

In standard biological assays in mice and rabbits, one unit of NOVOLOG has the same glucose-lowering effect as one unit of regular human insulin.

临床研究

Overview of Clinical Studies

The safety and effectiveness of subcutaneous NOVOLOG was compared to regular human insulin in 596 type 1 diabetes adult, 187 pediatric type 1 diabetes, and 91 adult type 2 diabetes patients using NPH as basal insulin (see Tables 3, 4, 5). The reduction in glycated hemoglobin (HbA 1c ) was similar to regular human insulin.

The safety and effectiveness of NOVOLOG administered by continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) by external pump was compared to buffered regular human insulin (administered by CSII), to lispro (administered by CSII) and compared to Novolog Injections and NPH injection. Overall, the reduction in HbA 1c was similar to the comparator.

Clinical Studies in Adult and Pediatric Patients with Type 1 Diabetes and Subcutaneous Daily Injections

Type 1 Diabetes – Adults (see Table 3)

Two 24 week, open‑label, active-controlled studies were conducted to compare the safety and efficacy of NOVOLOG to regular human insulin injection in adult patients with type 1 diabetes. Because the two study designs and results were similar, data are shown for only one study (see Table 3).

The mean age of the trial population was 38.9 years and mean duration of diabetes was 15.7 years. Fifty-one percent were male. Ninety-four percent were Caucasian, 2% were Black and 4% were Other. The mean BMI was approximately 25.6 kg/m 2 .

NOVOLOG was administered by subcutaneous injection immediately prior to meals and regular human insulin was administered by subcutaneous injection 30 minutes before meals. NPH insulin was administered as the basal insulin in either single or divided daily doses. Changes in HbA 1c were comparable for the two treatment regimens in this study (Table 3).

Table 3. Type 1 Diabetes Mellitus – Adult (NOVOLOG plus NPH insulin vs. regular human insulin plus NPH insulin)

*Values are Mean ± SD

Type 1 Diabetes – Pediatric ( see Table 4)

The efficacy of NOVOLOG to improve glycemic control in pediatric patients with type 1 diabetes mellitus is based on an adequate and well-controlled trial of regular human insulin in pediatric patients with type 1 diabetes mellitus (Table 4). This 24-week, parallel-group study of children and adolescents with type 1 diabetes (n = 283), aged 6 to 18 years, compared two subcutaneous multiple-dose treatment regimens: NOVOLOG (n=187) or regular human insulin (n=96). NPH insulin was administered as the basal insulin. Similar effects on HbA 1c were observed in both treatment groups (Table 4).

Subcutaneous administration of NOVOLOG and regular human insulin have also been compared in children with type 1 diabetes (n=26) aged 2 to 6 years with similar effects on HbA 1c .

Table 4. Pediatric Subcutaneous Administration of NOVOLOG in Type 1 Diabetes (24 weeks; n=283)

*Values are Mean ± SD

Clinical Studies in Adults with Type 2 Diabetes and Subcutaneous Daily Injections

Type 2 Diabetes - Adults ( see Table 5)

Onesix-month, open-label, active-controlled study was conducted to compare the safety and efficacy of NOVOLOG to regular human insulin in patients with type 2 diabetes (Table 5).

The mean age of the trial population was 56.6 years and mean duration of diabetes was 12.7 years. Sixty-three percent were male. Seventy-six percent were Caucasian, 9% were Black and 15% were Other. The mean BMI was approximately 29.7 kg/m 2 .

NOVOLOG was administered by subcutaneous injection immediately prior to meals and regular human insulin was administered by subcutaneous injection30 minutes before meals. NPH insulin was administered as the basal insulin in either single or divided daily doses. Changes in HbA 1c were comparable for the two treatment regimens.

Table 5. Subcutaneous NOVOLOG Administration in Type 2 Diabetes (6 months; n=176)

*Values are Mean ± SD

Clinical Studies in Adults and Pediatrics with Type 1 Diabetes Using Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) by External Pump

Type 1 Diabetes – Adult ( see Table 6)

Two open-label, parallel design studies (6 weeks [n=29] and 16 weeks [n=118]) compared NOVOLOG to buffered regular human insulin (Velosulin) in adults with type 1 diabetes receiving a subcutaneous infusion with an external insulin pump.

The mean age of the trial population was 42.3 years. Thirty-nine percent were male. Ninety-eight percent were Caucasian and 2% were Black.

The two treatment regimens had comparable changes in HbA 1c .

Table 6. Adult Insulin Pump Study in Type 1 Diabetes (16 weeks; n=118)