Actemra的适应症和用法

类风湿关节炎（RA）

的Actemra®（托珠单抗）是适用于治疗成年患者的中度至重度活动性类风湿性关节炎谁曾到一个或多个疾病的抗风湿药物（DMARDs）充分反应。

巨细胞动脉炎（GCA）

的Actemra®（托珠单抗）的适应症为成人患者巨细胞动脉炎（GCA）的治疗。

多关节青少年特发性关节炎（PJIA）

的Actemra®（托珠单抗）的适应症为患者2岁及以上治疗活动性多关节幼年特发性关节炎。

系统性幼年特发性关节炎（SJIA）

的Actemra®（托珠单抗）的适应症为患者2岁及以上的治疗活动全身型幼年特发性关节炎的。

细胞因子释放综合征（CRS）

的Actemra®（托珠单抗）的适应症为成人和儿童患者2岁及以上的治疗嵌合抗原受体（CAR）T细胞引起的严重或危及生命的细胞因子释放综合征。

Actemra剂量与管理

类风湿关节炎

Actemra可作为单一疗法或与氨甲蝶呤或其他非生物DMARDs一起静脉内输注或皮下注射使用。

推荐的静脉给药方案：

对于成年患者，Actemra的推荐剂量为60分钟单次静脉滴注，每4周每公斤4 mg，然后根据临床反应增加至每4周每公斤8 mg。

• 建议将剂量从8 mg / kg降低到4 mg / kg，以管理某些与剂量相关的实验室变化，包括升高的肝酶，中性粒细胞减少症和血小板减少症[请参阅剂量和用法（2.9） ，警告和注意事项（ 5.3，5.4）和不良反应（6.1） ] 。
• 不建议RA患者每次输注剂量超过800毫克[请参见临床药理学（12.3） ] 。

推荐的皮下剂量方案：

当从Actemra静脉疗法过渡到皮下给药时，应施用第一个皮下剂量而不是下一个计划的静脉内剂量。

对于某些与剂量相关的实验室变化，包括升高的肝酶，中性粒细胞减少症和血小板减少症，建议中断剂量或减少每周一次至每隔一周的皮下剂量给药频率[见剂量和给药方法（2.9） ，警告和注意事项（ 5.3，5.4）和不良反应（6.2） ]。

巨细胞动脉炎

对于成年GCA患者，Actemra的推荐剂量为162 mg，每周一次，皮下注射与逐渐缩小的糖皮质激素组合使用。

可以根据临床考虑，每两周一次皮下注射162毫克剂量的糖皮质激素，并逐渐加药。

糖皮质激素停用后，Actemra可单独使用。

• 对于与剂量相关的实验室异常，包括肝酶升高，中性粒细胞减少和血小板减少症的管理，可能需要中断给药[见剂量和给药方法（2.9） ] 。
• 不允许GCA静脉注射。

多关节青少年特发性关节炎

Actemra可用作静脉输注或单独或与甲氨蝶呤联用作皮下注射。请勿仅根据单次体重测量来更改剂量，因为体重可能会波动。

推荐的静脉给药方案：

对于PJIA患者，建议每4周以60分钟单次静脉滴注输注的Actemra剂量为：

推荐的皮下剂量方案：

从Actemra静脉疗法过渡到皮下给药时，应施用第一个皮下剂量，而不是下一个预定的静脉内剂量。

对于与剂量相关的实验室异常，包括肝酶升高，中性粒细胞减少和血小板减少症的管理，可能需要中断给药[见剂量和给药方法（2.9） ] 。

系统性少年特发性关节炎

Actemra可用作静脉输注或单独或与甲氨蝶呤联用作皮下注射。请勿仅根据单次体重测量来更改剂量，因为体重可能会发生波动。

推荐的静脉给药方案：

对于SJIA患者，建议每2周以60分钟的单次静脉滴注输注Actemra的剂量为：

推荐的皮下剂量方案：

从Actemra静脉疗法过渡到皮下给药时，应在下一个预定的静脉内剂量到期时施用第一个皮下剂量。

对于与剂量相关的实验室异常，包括肝酶升高，中性粒细胞减少和血小板减少症的管理，可能需要中断给药[见剂量和给药方法（2.9） ] 。

细胞因子释放综合征（CRS）

仅使用静脉途径治疗CRS。 60分钟静脉输注给予Actemra治疗CRS的推荐剂量为：

• 如果在第一剂后CRS的体征和症状没有临床改善，则可以再服用多达3剂Actemra。连续两次给药之间的间隔至少应为8小时。
• CRS患者不建议每次输注剂量超过800毫克。
• 皮下给药不适用于CRS

一般管理注意事项

• 由于可能增加免疫抑制和增加感染的可能性，尚未对Actemra与生物DMARD（例如TNF拮抗剂，IL-1R拮抗剂，抗CD20单克隆抗体和选择性共刺激调节剂）组合进行研究。避免将Actemra与生物DMARD一起使用。
• 对于绝对中性粒细胞计数（ANC）低于2000 / mm 3 ，血小板计数低于100,000 / mm 3或ALT或AST高于正常上限（ULN）1.5倍的患者，建议不要启动Actemra。

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  患有严重或危及生命的CRS的患者经常因淋巴结吞噬化疗或CRS而出现血细胞减少或ALT或AST升高。服用Actemra的决定应考虑到治疗CRS的潜在利益以及Actemra短期治疗的风险。

静脉输注的制备和给药说明

静脉输注Actemra应由医疗专业人员使用无菌技术稀释，如下所示：

• 体重不足30公斤的患者：使用50毫升输液袋或0.9％或0.45％氯化钠注射液瓶，USP，然后按照下面的步骤1和2进行操作。
• 体重30公斤或以上的患者：使用100毫升输液袋或瓶子，然后按照下面的步骤1和2进行操作。

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步骤1.撤回的0.9％或0.45％氯化钠注射液的体积，USP，等于从输液袋或瓶[见病人的剂量所需要的的Actemra注射的体积剂量和给药（2.1 ， 2.3 ， 2.4 ， 2.5 ） ] 。

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步骤2.从小瓶中抽出一定量的Actemra进行静脉输注，然后缓慢加入0.9％或0.45％的氯化钠注射液，USP输液袋或瓶中。要混合溶液，请轻轻翻转袋子以避免起泡。

• 使用0.9％氯化钠注射液（USP）完全稀释的Actemra溶液用于输注，可在2°至8°C（36°至46°F）或室温下保存长达24小时，应避光。
• 使用0.45％氯化钠注射液（USP）完全稀释的Actemra溶液进行输注，可在2°至8°C（36°至46°F）的温度下保存24小时，或在室温下保存4小时，应加以保护从光。
• Actemra溶液不含防腐剂。因此，不应使用小瓶中剩余的未使用产品。
• 输注前，让完全稀释的Actemra溶液达到室温。
• 输液应在60分钟内进行，并且必须与输液器一起使用。请勿静脉推注或推注。
• Actemra不应与其他药物一起在同一静脉内输注。尚未进行任何物理或生物化学相容性研究来评估Actemra与其他药物的共同给药。
• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果发现有颗粒和变色，则不应使用该产品。
• 完全稀释的Actemra解决方案与聚丙烯，聚乙烯和聚氯乙烯输液袋以及聚丙烯，聚乙烯和玻璃输液瓶兼容。

皮下注射的制备和给药说明

• 用于皮下注射的Actemra不适用于静脉滴注。
• 如果患者出现任何过敏反应症状，请评估患者是否适合皮下家用，并指导患者在下一次给药之前告知医疗保健专业人员。如果患者出现严重的过敏反应症状，应立即就医。 Actemra皮下注射旨在在医疗保健从业人员的指导下使用。在经过皮下注射技术的适当培训后，如果医疗保健从业者确定适当，则患者可以自行注射Actemra或患者的护理人员可以使用Actemra。 PJIA和SJIA患者可能与的Actemra自注射预充式注射器或ACTPen®自动注射器，或病人的护理者可以管理的Actemra如果医疗从业者和父母/法定监护人确定它是适当既[见特殊人群中使用（8.4） ] 。应指导患者或患者护理人员遵循使用说明（IFU）中提供的指导，以获取有关药物管理的更多详细信息。
• 给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。不要使用的Actemra预充式注射器（PFS）或预装ACTPen®自动注射器参展颗粒物，混浊或变色。皮下给药的Actemra应透明无色至浅黄色。如果PFS或ACTPen®自动进样器出现的任何部分被损坏，请勿使用。
• 使用的Actemra用于皮下给药的患者应指示注入的注射器（0.9毫升）或全量在ACTPen®自动注射器（0.9mL）中，其提供162毫克的Actemra的全部量，根据在IFU提供的方向。
• 每次注射时，注射部位应旋转，切勿进入痣，疤痕或皮肤嫩，淤青，发红，坚硬或不完整的区域。

由于严重感染或实验室异常而导致的剂量修改

如果患者发展为严重感染，请进行Actemra治疗，直到感染得到控制。

类风湿关节炎和巨细胞动脉炎

多关节和全身性青少年特发性关节炎：

尚未在PJIA和SJIA人群中研究Actemra的剂量减少。对于患有PJIA和SJIA的患者，建议中断Actemra的剂量以治疗肝酶异常，中性粒细胞计数低和血小板计数低，其水平与上述RA和GCA患者的水平相似。如果合适，调整剂量或停止服用甲氨蝶呤和/或其他药物，并维持Actemra剂量，直到对临床情况进行评估为止。在PJIA和SJIA中，因实验室异常而终止Actemra的决定应基于对单个患者的医学评估。

剂型和优势

静脉输液

注射：80 mg / 4 mL，200 mg / 10 mL，400 mg / 20 mL为澄清，无色至浅黄色溶液，溶于20 mg / mL单剂量小瓶中，用于进一步稀释，然后静脉内输注。

皮下注射

注射剂：162毫克/毫升0.9澄清，无色至淡黄色溶液在单剂量预充式注射器或单剂量预填充ACTPen®自动注射器。

禁忌症

Actemra对已知对Actemra过敏的患者禁用[见警告和注意事项（5.6） ]。

警告和注意事项

严重感染

据报道，在接受包括Actemra在内的免疫抑制剂的患者中，由于细菌，分枝杆菌，侵入性真菌，病毒，原生动物或其他机会病原体引起的严重甚至致命的感染。最常见的严重感染包括肺炎，尿路感染，蜂窝织炎，带状疱疹，肠胃炎，憩室炎，败血症和细菌性关节炎[见不良反应（6.1） ] 。在机会性感染中，Actemra报道了结核，隐球菌，曲霉菌，念珠菌病和肺囊肿。临床研究中未报告的其他严重感染也可能发生（例如，组织胞浆菌病，球孢子菌病，李斯特菌病）。患者表现为散发性疾病而不是局部疾病，并经常服用甲氨蝶呤或皮质类固醇等免疫抑制剂，除类风湿性关节炎外，还可能使他们易于感染。

对于活动性感染（包括局部感染）的患者，请勿使用Actemra。在患者中开始Actemra之前应考虑治疗的风险和益处：

• 患有慢性或复发性感染；
• 曾患结核病的人；
• 有严重或机会感染的病史；
• 在地方性结核病或地方性真菌病地区居住或旅行的人；要么
• 具有可能使他们容易感染的潜在条件。

在用Actemra治疗期间和之后，密切监测患者的感染症状和体征，因为急性期反应物的抑制可减轻急性发炎的症状和体征[见剂量和给药方法（2.6） ，不良反应（6.1） ） ，以及患者咨询信息（17） 。

如果患者发生严重感染，机会性感染或败血症，请握紧Actemra。在用Actemra治疗期间发生新感染的患者应进行及时而完整的诊断检查，以适合免疫功能低下的患者，并开始适当的抗微生物治疗并密切监测患者。

结核

在启动Actemra之前，应评估患者的结核病危险因素并测试其潜在感染。

对于过去有潜伏性或活动性肺结核病史且无法确定适当治疗方案的患者，以及对于潜伏性结核病呈阴性反应但具有结核病感染危险因素的患者，考虑在Actemra发作前考虑抗结核治疗。建议咨询有结核治疗专业知识的医生，以帮助决定是否开始抗结核治疗适合个别患者。

密切监测患者的结核病体征和症状的发展，包括在开始治疗之前对潜伏性结核感染测试呈阴性的患者。

建议在开始Actemra之前对患者进行潜伏性结核感染的筛查。在全球临床开发计划中，结核病的发生率为0.1％。在开始Actemra之前，应对潜伏性结核患者进行标准抗分枝杆菌治疗。

病毒激活

免疫抑制生物疗法已报道了病毒的再激活，Actemra的临床研究中观察到带状疱疹加重的病例。在试验中未观察到乙肝再激活的病例。但是排除了肝炎筛查阳性的患者。

胃肠道穿孔

临床试验中已经报道了胃肠道穿孔的事件，主要是Actemra治疗的患者憩室炎并发症。对于可能增加胃肠道穿孔风险的患者，请谨慎使用Actemra。及时评估出现新的腹部症状的患者，以及早发现胃肠道穿孔[见不良反应（6.1） ] 。

肝毒性

服用静脉或皮下Actemra的患者已观察到严重的肝损伤病例。其中一些案例导致肝脏移植或死亡。在开始使用托珠单抗治疗后数月至数年不等的发病时间。虽然大多数病例的转氨酶水平明显升高（> ULN的5倍），但有些病例的肝功能障碍的体征或症状仅转氨酶轻度升高。

在随机对照研究，用的Actemra治疗与转氨酶升高的发生率较高有关[见不良反应（6.1 ， 6.2 ， 6.4 ， 6.6） ]。当将潜在的肝毒性药物（例如MTX）与Actemra组合使用时，观察到这些升高的频率和幅度增加。

对于RA和GCA患者，在开始治疗的头6个月后每隔4至8周，应在开始Actemra之前获得肝脏测试组（血清丙氨酸氨基转移酶[ALT]，天冬氨酸氨基转移酶[AST]，碱性磷酸酶和总胆红素）。治疗，此后每3个月进行一次。不建议在转氨酶ALT或AST高于ULN 1.5倍的RA或GCA患者中开始Actemra治疗。在ALT或AST升高超过5倍ULN的患者中，停用Actemra。有关基于转氨酶增加的推荐修饰，请参见剂量和用法（2.9） 。

报告症状可能表明存在肝损伤的患者，应立即进行肝检查，例如疲劳，厌食，右上腹部不适，尿液发黄或黄疸。在这种临床情况下，如果发现患者肝功能检查异常（例如，ALT大于参考范围上限的三倍，血清总胆红素大于参考范围上限的两倍），Actemra治疗应被打断，并进行调查以确定可能的原因。只有在肝检查正常化后对肝检查异常有另一种解释的患者，才应重新启动Actemra。

在PJIA和SJIA人群中，Actemra治疗引起了肝酶升高的类似模式。第二次给药时监测肝脏测试板，此后对PJIA每隔4至8周监测一次，对于SJIA每隔2至4周监测一次肝试验。

实验室参数

类风湿关节炎和巨细胞动脉炎

中性粒细胞减少

用Actemra治疗与中性粒细胞减少症的发生率更高有关。在长期延伸研究和上市后临床经验中，与治疗相关的中性粒细胞减少相关的感染很少见。

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不建议中性粒细胞计数低（即绝对中性粒细胞计数（ANC）小于2000 / mm 3 ）的患者开始Actemra治疗。对于绝对嗜中性粒细胞计数低于500 / mm 3的患者，不建议治疗。

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开始治疗后4至8周以及此后每3个月监测中性粒细胞[见临床药理学（12.2） ] 。有关基于ANC结果的建议修改，请参见剂量和管理（2.9） 。

血小板减少症

用Actemra治疗可减少血小板计数。在临床试验中，与治疗有关的血小板减少与严重的出血事件无关[见不良反应（6.1，6.2 ） ] 。

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不建议血小板计数低于100,000 / mm 3的患者开始Actemra治疗。对于血小板计数少于50,000 / mm 3的患者，不建议治疗。

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开始治疗后4至8周监测血小板，此后每3个月监测一次。有关基于血小板计数的建议修改，请参见剂量和用法（2.9） 。

肝酶升高

请参阅5.3肝毒性。对于建议的修改[请参阅剂量修改2.9 ]

血脂异常

用Actemra治疗与脂质参数增加有关，例如总胆固醇，甘油三酸酯，LDL胆固醇和/或HDL胆固醇[见不良反应（6.1，6.2 ） ] 。

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开始Actemra治疗后约4至8周评估血脂参数。

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随后，根据临床指导原则管理病人[例如，美国国家胆固醇教育计划（NCEP）高脂血症的管理。

多关节和全身性青少年特发性关节炎

在PJIA和SJIA人群中，用Actemra治疗发现肝酶升高，中性粒细胞计数低，血小板计数低和脂质升高类似。第二次给药时监测嗜中性粒细胞，血小板，ALT和AST，之后监测PJIA每4至8周一次，监测SJIA每2至4周一次。如上监测脂质，以确认成人适应症[参见剂量和用法（2.9） ] 。

免疫抑制

用Actemra治疗对恶性肿瘤发展的影响尚不清楚，但在临床研究中观察到恶性肿瘤[见不良反应（6.1） ] 。 Actemra是一种免疫抑制剂，用免疫抑制剂治疗可能会增加恶性肿瘤的风险。

过敏反应，包括过敏反应

已经报道了与Actemra相关的过敏反应，包括过敏反应[见不良反应（6） ]，并且已经报道了静脉内注射Actemra会导致致命后果的过敏反应。在为期6个月的静脉Actemra对照试验中，有0.1％（2644名患者中的3名）发生了需要停止治疗的过敏反应和其他超敏反应，在静脉全暴露RA中有0.2％（4009名患者中的8名）发生了过敏反应在皮下6个月对照RA试验中，有0.7％（1068人中有8人），在全皮下人群中有0.7％（1465人中有10人）。在SJIA静脉Actemra对照试验中，112名患者中有1名（0.9％）出现超敏反应，需要停止治疗。在接受静脉注射Actemra的PJIA对照试验中，Actemra全暴露人群中188例患者中有0例（0％）出现超敏反应，需要停止治疗。需要中止治疗的反应包括全身性红斑，皮疹和荨麻疹。注射部位的反应可单独分类[不良反应（6） ]。

在上市后的环境中，在使用一定剂量的静脉Actemra并伴有或不伴有联合疗法的患者中，发生了过敏反应，包括过敏反应和死亡。发生过服药的患者中发生了事件。超敏反应，包括过敏反应事件，在有或没有以前的超敏反应的情况下都发生过，早在第一次输注Actemra时就已发生[见不良反应（6.6） ] 。静脉使用Actemra只能由医疗专业人员注入适当的医疗支持以控制过敏反应。对于Actemra皮下注射，如果患者出现任何超敏反应症状，建议他们立即寻求医疗护理。如果发生过敏反应或其他超敏反应，请立即停止对Actemra的给药，并永久终止Actemra。不要对已知对Actemra过敏的患者服用Actemra [请参阅禁忌症（4）和不良反应（6） ] 。

脱髓鞘疾病

尚不知道Actemra治疗对脱髓鞘疾病的影响，但RA临床研究中很少报道多发性硬化症和慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病。监视患者是否有可能指示脱髓鞘疾病的体征和症状。开处方者应谨慎考虑在已有或近期发病的脱髓鞘疾病患者中使用Actemra。

活动性肝病和肝功能不全

不建议在活动性肝病或肝功能不全的患者中使用Actemra进行治疗[请参阅不良反应（6.1） ，在特定人群中使用（8.6） ] 。

预防接种

由于尚未确定临床安全性，因此避免与Actemra同时使用活疫苗。没有关于从接受活疫苗的人到接受Actemra的患者的二次感染传播的数据。

没有关于接受Actemra的患者接种疫苗有效性的数据。由于IL-6抑制作用可能会干扰对新抗原的正常免疫反应，因此建议在启动Actemra之前，使所有患者（尤其是儿科或老年患者）尽可能接受最新的所有免疫接种，并与当前的免疫指南保持一致治疗。活疫苗接种与Actemra治疗开始之间的时间间隔应符合有关免疫抑制剂的现行疫苗接种指南。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 严重感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 实验室参数[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 免疫抑制[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 过敏反应，包括过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 脱髓鞘疾病[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 活动性肝病和肝功能不全[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法预测在临床实践中在更广泛的患者群体中观察到的不良反应率。

静脉注射Actemra（Actemra-IV）治疗类风湿关节炎患者的临床试验经验

类风湿关节炎（RA）的Actemra-IV数据包括5项双盲，对照，多中心研究。在这些研究中，患者接受单剂量Actemra-IV 8 mg / kg（288例患者），Actemra-IV 8 mg / kg联合DMARDs（包括甲氨蝶呤）（1582例）或Actemra-IV 4 mg / kg与甲氨蝶呤合用（774例）。

全部接触人群包括登记研究中接受至少一剂Actemra-IV的所有患者。在该人群的4009名患者中，有3577名接受了至少6个月的治疗，3309名接受了至少一年的治疗； 2954年接受了至少2年的治疗，而2189年接受了3年的治疗。

这些研究中的所有患者均患有中度至重度活动性类风湿关节炎。研究人群的平均年龄为52岁，女性为82％，白种人为74％。

最常见的严重不良反应是严重感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。在长达24周的对照研究中（至少5％接受Actemra-IV单药治疗或与DMARDs结合治疗的患者发生），最常见的不良反应是上呼吸道感染，鼻咽炎，头痛，高血压和ALT升高。

服用Actemra-IV的双盲，安慰剂对照研究中，由于任何不良反应而中止治疗的患者比例为5％，接受安慰剂治疗的患者为3％。需要终止Actemra-IV的最常见不良反应是肝转氨酶值升高（按照方案要求）和严重感染。

整体感染

在为期24周的对照临床研究中，Actemra-IV单药治疗组的感染率为每100名患者-年119次，与甲氨蝶呤单药治疗组相似。 Actemra-IV + DMARD组每公斤4 mg和8 mg / kg的感染率分别为每100个病人年133和127个事件，而安慰剂加DMARD组的每100个病人年112个事件。最常报告的感染（占患者的5％至8％）是上呼吸道感染和鼻咽炎。

在所有接触人群中，Actemra-IV的总体感染率与研究控制期内的感染率保持一致。

严重感染

在为期24周的对照临床研究中，Actemra-IV单药治疗组的严重感染率是每100病人年3.6例，而甲氨蝶呤组是每100病人年1.5例。 Actemra-IV加DMARD组每公斤4 mg和每公斤8 mg发生严重感染的比率分别为每100个患者年4.4个和5.3个事件，而安慰剂加DMARD组每100个患者年3.9个事件。

在全接触人群中，严重感染的总体发生率与对照研究期间的发生率保持一致。最常见的严重感染包括肺炎，尿路感染，蜂窝织炎，带状疱疹，肠胃炎，憩室炎，败血症和细菌性关节炎。据报道有机会感染病例[见警告和注意事项（5.1） ] 。

在WA25204的心血管结局研究中，Actemra在每4周静脉注射8 mg / kg静脉注射（不论是否使用DMARD）的严重感染率是每100病人年4.5，依那西普每周50 mg的SC组，有或没有DMARD的患者，每100患者年3.2。 [请参阅临床研究（14.1） ]

胃肠道穿孔

在为期24周的对照临床试验中，使用Actemra-IV治疗的胃肠道穿孔的总发生率为每100个患者年0.26个事件。

在全接触人群中，胃肠道穿孔的总体发生率与研究控制时期的发生率保持一致。胃肠穿孔的报告主要报道为憩室炎的并发症，包括广泛性化脓性腹膜炎，胃肠道穿孔降低，瘘管和脓肿。发生胃肠道穿孔的大多数患者正在服用非甾体抗炎药（NSAID），皮质类固醇或甲氨蝶呤[见警告和注意事项（5.2） ] 。这些伴随药物与Actemra-IV对胃肠穿孔的相对贡献尚不清楚。

输液反应

In the 24 week, controlled clinical studies, adverse events associated with the infusion (occurring during or within 24 hours of the start of infusion) were reported in 8% and 7% of patients in the 4 mg per kg and 8 mg per kg Actemra-IV plus DMARD group, respectively, compared to 5% of patients in the placebo plus DMARD group. The most frequently reported event on the 4 mg per kg and 8 mg per kg dose during the infusion was hypertension (1% for both doses), while the most frequently reported event occurring within 24 hours of finishing an infusion were headache (1% for both doses) and skin reactions (1% for both doses), including rash, pruritus and urticaria. These events were not treatment limiting.

Anaphylaxis

Hypersensitivity reactions requiring treatment discontinuation, including anaphylaxis, associated with Actemra-IV were reported in 0.1% (3 out of 2644) in the 24 week, controlled trials and in 0.2% (8 out of 4009) in the all-exposure population. These reactions were generally observed during the second to fourth infusion of Actemra-IV. Appropriate medical treatment should be available for immediate use in the event of a serious hypersensitivity reaction [see Warnings and Precautions 5.6) ] .

实验室异常

中性粒细胞减少

In the 24 week, controlled clinical studies, decreases in neutrophil counts below 1000 per mm 3 occurred in 1.8% and 3.4% of patients in the 4 mg per kg and 8 mg per kg Actemra-IV plus DMARD group, respectively, compared to 0.1% of patients in the placebo plus DMARD group. Approximately half of the instances of ANC below 1000 per mm 3 occurred within 8 weeks of starting therapy. Decreases in neutrophil counts below 500 per mm 3 occurred in 0.4% and 0.3% of patients in the 4 mg per kg and 8 mg per kg Actemra-IV plus DMARD, respectively, compared to 0.1% of patients in the placebo plus DMARD group. There was no clear relationship between decreases in neutrophils below 1000 per mm 3 and the occurrence of serious infections.

In the all-exposure population, the pattern and incidence of decreases in neutrophil counts remained consistent with what was seen in the 24 week controlled clinical studies [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

Thrombocytopenia

In the 24 week, controlled clinical studies, decreases in platelet counts below 100,000 per mm 3 occurred in 1.3% and 1.7% of patients on 4 mg per kg and 8 mg per kg Actemra-IV plus DMARD, respectively, compared to 0.5% of patients on placebo plus DMARD, without associated bleeding events.

In the all-exposure population, the pattern and incidence of decreases in platelet counts remained consistent with what was seen in the 24 week controlled clinical studies [see Warnings and Precautions 5.4) ] .

Elevated Liver Enzymes

Liver enzyme abnormalities are summarized in Table 1 . In patients experiencing liver enzyme elevation, modification of treatment regimen, such as reduction in the dose of concomitant DMARD, interruption of Actemra-IV, or reduction in Actemra-IV dose, resulted in decrease or normalization of liver enzymes [see Dosage and Administration (2.6) ] . These elevations were not associated with clinically relevant increases in direct bilirubin, nor were they associated with clinical evidence of hepatitis or hepatic insufficiency [see Warnings and Precautions (5.3 , 5.4) ] .

In the all-exposure population, the elevations in ALT and AST remained consistent with what was seen in the 24 week, controlled clinical trials.

In Study WA25204, of the 1538 patients with moderate to severe RA ( see Section 14, Clinical Studies ) and treated with tocilizumab, elevations in ALT or AST >3 × ULN occurred in 5.3% and 2.2% patients, respectively. One serious event of drug induced hepatitis with hyperbilirubinemia was reported in association with tocilizumab.

Lipids

Elevations in lipid parameters (total cholesterol, LDL, HDL, triglycerides) were first assessed at 6 weeks following initiation of Actemra-IV in the controlled 24 week clinical trials. Increases were observed at this time point and remained stable thereafter. Increases in triglycerides to levels above 500 mg per dL were rarely observed. Changes in other lipid parameters from baseline to week 24 were evaluated and are summarized below:

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Mean LDL increased by 13 mg per dL in the Actemra 4 mg per kg+DMARD arm, 20 mg per dL in the Actemra 8 mg per kg+DMARD, and 25 mg per dL in Actemra 8 mg per kg monotherapy.

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Mean HDL increased by 3 mg per dL in the Actemra 4 mg per kg+DMARD arm, 5 mg per dL in the Actemra 8 mg per kg+DMARD, and 4 mg per dL in Actemra 8 mg per kg monotherapy.

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Mean LDL/HDL ratio increased by an average of 0.14 in the Actemra 4 mg per kg+DMARD arm, 0.15 in the Actemra 8 mg per kg+DMARD, and 0.26 in Actemra 8 mg per kg monotherapy.

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ApoB/ApoA1 ratios were essentially unchanged in Actemra-treated patients.

Elevated lipids responded to lipid lowering agents.

In the all-exposure population, the elevations in lipid parameters remained consistent with what was seen in the 24 week, controlled clinical trials.

Immunogenicity

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。 The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay.另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和基础疾病。 For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to tocilizumab in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products may be misleading.

In the 24 week, controlled clinical studies, a total of 2876 patients have been tested for anti-tocilizumab antibodies. Forty-six patients (2%) developed positive anti-tocilizumab antibodies, of whom 5 had an associated, medically significant, hypersensitivity reaction leading to withdrawal. Thirty patients (1%) developed neutralizing antibodies.

Malignancies

During the 24 week, controlled period of the studies, 15 malignancies were diagnosed in patients receiving Actemra-IV, compared to 8 malignancies in patients in the control groups. Exposure-adjusted incidence was similar in the Actemra-IV groups (1.32 events per 100 patient-years) and in the placebo plus DMARD group (1.37 events per 100 patient-years).

In the all-exposure population, the rate of malignancies remained consistent with the rate observed in the 24 week, controlled period [see Warnings and Precautions (5.5) ] .

其他不良反应

Adverse reactions occurring in 2% or more of patients on 4 or 8 mg per kg Actemra-IV plus DMARD and at least 1% greater than that observed in patients on placebo plus DMARD are summarized in Table 2 .