磷酸鲁索替尼

介绍

抗肿瘤药； Janus激酶（JAK）1和2的选择性抑制剂^{。1 2 3 6 9 10}

磷酸鲁索替尼的用途

中度或高危骨髓纤维化

治疗中度或高度风险的骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和必要性血小板增多性骨髓纤维化（FDA将此药物指定为孤儿药）。 ^{1 2 3 7 11}

鲁索替尼磷酸酯剂量与给药

一般

• 在开始治疗之前，每2-4周进行一次CBC，包括血小板计数，直到剂量稳定为止，然后按照临床指示进行。 ^1个

限制发行计划

• 必须通过Incyte连接访问，报销，教育和支持（IncyteCARES）计划获得。 ⁸

• 临床医生和患者必须共同完成处方和报销申请。 ⁸在核实处方信息并审查了医疗保健福利之后，一家授权的专业药房将ruxolitinib直接运送给患者。 ⁸

• 要注册此程序，请致电855-452-5234或访问[Web]。 ⁸

行政

口头管理

口服；食用或不食用。 ^{1 5}

天然气管

分散在约40毫升水中，搅拌约10分钟，并在6小时内使用适当的注射器通过NG管（8法式或更大）进行给药。 ¹给药后，用约75 mL水冲洗试管。 ^1个

剂量

磷酸鲁索替尼有售；以鲁索替尼表示的剂量。 ^1个

大人

中度或高危骨髓纤维化

口服

血小板计数> 200,000 / mm ³ ：最初每天20 mg，两次。 ^1个

血小板计数100,000–200,000 / mm ³ ：最初为15 mg，每天两次。 ^1个

滴定剂的剂量取决于疗效和安全性。 ¹ （参见血小板减少症的剂量修改，以及剂量和给药方式下临床反应不足的剂量修改。）

如果与有效的CYP3A4抑制剂同时使用需要调整剂量。 ¹ （请参阅相互作用下影响肝微粒体酶的药物。）

当因血小板减少症以外的其他原因停用ruxolitinib时，应逐渐减少剂量（例如，每周两次，每天两次，每次5 mg）。 ^1个

血小板减少症的剂量调整

血小板计数<50,000 / mm ^3的患者进行中断治疗。 ^1个

血小板计数恢复至可接受水平后，重新开始治疗或增加剂量。 ¹重新开始治疗时，请以每天两次低于原始剂量至少5 mg的剂量使用。 ¹对于最大剂量重新启动时鲁索利替尼，参见表1 ¹

为避免血小板减少症中断，应监测患者血小板计数的下降并考虑减少剂量（参见表2）。 ^1个

临床反应不足的剂量修改

如果反应不足并且血小板计数和ANC均足够，则以每天两次两次5毫克的增量增加剂量（例如，从每天两次15毫克增加到每天两次20毫克），最多每天25毫克，最多两次。 ¹考虑到满足以下所有条件的患者的剂量增加：未能达到治疗前基线脾脏大小的缩小，可触及长度减少50％或体积减少35％（通过CT或MRI测量）；血小板在第4周> 125,000 / mm ³且从不低于100,000 / mm ³ ; ANC> 750 / mm ³ 。 ^1个

在治疗的前4周内不要增加剂量，也不要在每2周内更频繁地增加剂量。 ^1个

如果治疗6个月后脾脏大小没有减少或症状没有改善，请停药。 ^1个

每天两次的5毫克长期维持剂量未显示产生足够的反应;限制以这种剂量继续使用受益大于潜在风险的患者。 ^1个

限度

大人

中度或高危骨髓纤维化

口服

每天两次最多25毫克。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

轻度至重度肝功能不全，血小板计数为100,000-150,000 / mm ³ ：每天两次10 mg。 ¹在修改其他剂量之前，请仔细监控安全性和有效性。 ^1个

肝功能不全且血小板计数<100,000 / mm ^3的患者应避免使用ruxolitinib。 ^1个

肾功能不全

中度或重度肾功能不全（Cl _cr 15–59 mL /分钟）：最初，血小板计数为100,000–150,000 / mm ^3的患者每天两次10 mg。 ¹在修改其他剂量之前，请仔细监控安全性和有效性。 ¹如果血小板计数<100,000 / mm ^3，请避免使用。 ^1个

需要透析的终末期肾脏疾病（ESRD）（Cl _cr <15 mL / min）：最初，血小板计数为100,000–200,000 / mm ^3的患者为15 mg，血小板计数> 200,000 / mm ^3的患者为20 mg；辖剂量当血液透析计划仅在几天之后每次透析结束。 ^{1 14}在更改其他剂量之前，请仔细监控安全性和有效性。 ^1个

ESRD不需要透析：避免使用鲁索替尼。 ^1个

老年患者

对于65岁以上的患者，制造商未提出具体剂量建议。 ^1个

磷酸鲁索替尼的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

血小板减少症，贫血和中性粒细胞减少

会引起不利的血液学反应（例如血小板减少症，贫血，中性粒细胞减少症）。 ^{1 2 3 11}在开始治疗前进行CBC。 ^1个

血小板减少症通常是可逆的；通常通过减少剂量或暂时停止治疗来管理。 ^{1 2 3 11}如果有临床指征，则应进行血小板输注。 ^1个

贫血患者可能需要输血；考虑在此类患者中调整剂量。 ^1个

中性粒细胞减少症（ANC <500 / mm ³ ）通常是可逆的；通过暂时不使用鲁索替尼进行治疗。 ^1个

根据临床指示监测CBC，并根据需要调整剂量。 ^1个

传染性并发​​症

评估患者发生严重细菌，分枝杆菌，真菌和病毒感染的风险。 ¹在开始使用ruxolitinib之前解决活跃的严重感染。 ¹仔细观察患者的感染迹象和/或症状，并立即开始适当的治疗。 ^1个

有带状疱疹感染的报道。 ^1个

退出治疗

中断治疗或中止治疗后，疾病症状通常会在大约1周内恢复到治疗前的水平。 ^1个

在个别情况下，在急性伴随疾病中停用鲁索替尼后，临床病情恶化。然而，尚不确定停止治疗是否会导致临床恶化。 ¹由于血小板减少症以外的其他原因，停药时应考虑逐渐减少剂量。 ¹ （请参阅“剂量和管理”下的剂量。）

停用鲁索替尼后出现戒断症状（急性症状复发，脾肿大加速，血细胞减少症恶化，偶发性血液动力学失代偿）。 ^{10 12}一些专家建议在密切的医学监督下逐渐减少剂量（超过2周）。 ^{10 13}

特定人群

怀孕

C类¹

哺乳期

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ¹停止护理或药物。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

相对于年轻人，安全性或功效没有总体差异。 ^1个

肝功能不全

轻度至重度肝功能不全患者的AUC增加且半衰期延长。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的“吸收：特殊人群和消除：特殊人群”。）建议减少剂量。 ¹ （请参阅剂量和给药方法下的肝功能不全）。

肾功能不全

随着肾功能损害的严重程度增加，观察到ruxolitinib代谢物的暴露增加。 ¹根据肾功能不全的程度和血小板计数，可能需要调整剂量或避免治疗。 ¹ （请参阅剂量和给药方法下的肾功能不全）。

常见不良反应

血小板减少症， ^{1 2 3}中性粒细胞减少症， ^{1 2}贫血， ^{1 2 3}瘀伤， ^{1 2}头晕， ^{1 2}头痛。 ^{1 2 3}

磷酸鲁索替尼的相互作用

主要经CYP3A4代谢。 ^{1 6}

鲁索替尼及其M18代谢物在体外不抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4。 ^1个

Ruxolitinib在临床相关浓度下不会诱导CYP1A2、2B6或3A4。 ^1个

不是P-糖蛋白（P-gp）的底物。 ^{1 6}

鲁索替尼及其M18代谢产物不抑制P-gp，乳腺癌抗性蛋白（BCRP），有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和1B3，有机阳离子转运蛋白（OCT）1和2和有机阴离子转运蛋白（OAT）1和3在临床上相关浓度的体外。 ^1个

影响肝微粒体酶的药物

强大的CYP3A4抑制剂：药代动力学相互作用（鲁索替尼峰值血浆浓度和AUC升高）。 ^{1 6}避免血小板计数<100,000 / mm ^3的患者同时使用。 ¹对于血小板计数≥100,000/ mm ^3的患者，应减少ruxolitinib的初始剂量（每天两次，每次10 mg）。 ¹密切监视患者；根据安全性和有效性确定滴定剂量。 ^1个

弱或中度CYP3A4抑制剂：药代动力学相互作用（鲁索替尼峰值血浆浓度和AUC升高）。 ^{1 6}在临床上不重要；不建议调整剂量。 ^{1 6}

CYP3A4诱导剂：药代动力学相互作用（ruxolitinib血浆峰值浓度和AUC降低）。 ^{1 6}不建议调整剂量。 ^{1 6}密切监视患者；根据安全性和有效性确定滴定剂量。 ^1个

特殊药品和食品

鲁索替尼磷酸药代动力学

吸收性

生物利用度

口服后迅速吸收；通常在1-2小时内达到血浆峰值浓度。 ^{1 5}

全身可用剂量的约80％。 ⁵

餐饮

与高脂餐一起服用时，药代动力学没有临床相关的变化。 ^1个

特殊人群

在轻度，中度或重度肝功能不全的患者中，AUC分别增加了87％，28％或65％。 ^1个

鲁索替尼的药代动力学基本不会因肾功能损害而改变；但是，ruxolitinib代谢产物的AUC随着肾功能损害严重程度的增加而增加。 ^1个

分配

程度

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

大约97％（主要是白蛋白）。 ^1个

消除

代谢

CYP3A4是负责代谢的主要酶。 ^1个

淘汰路线

尿液（74％）和粪便（22％）主要通过代谢产物排泄（<1％作为未改变的药物排泄）。 ^{1 9}

半衰期

单次口服后的平均半衰期：约3小时。 ^{1 5}

鲁索替尼及其代谢物的平均半衰期：约5.8小时。 ^1个

特殊人群

与健康个体（2.8小时）相比，肝功能不全患者的终末消除半衰期延长（4.1-5小时）。 ^1个

鲁索替尼不能通过透析去除；但是，不能排除通过透析去除某些活性代谢物的情况。 ^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑

20–25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

动作

• 选择性抑制JAK1和2，JAK1和2介导对造血和免疫功能重要的细胞因子和生长因子的信号传导。 ^1个

• 骨髓纤维化是一种骨髓增生性肿瘤，已知与JAK1和2信号传导异常有关。 ^1个

• JAK信号传导涉及信号转导子和转录激活子（STATs）募集到细胞因子受体，激活以及随后STATs定位于细胞核，从而调节基因表达。 ^1个

• 在所有剂量水平的健康个体中，单剂量给药（5-20​​0 mg）后1-2小时，细胞因子诱导的磷酸化STAT3表现出剂量和时间依赖性抑制作用。 ⁵

给病人的建议

• 告知患者ruxolitinib与血小板减少症，贫血和中性粒细胞减少有关，并在治疗前和治疗过程中监测CBC的重要性。 ^{1 12}如果出现异常的出血，淤青，疲劳，呼吸急促或发烧，建议患者与临床医生联系。 ^1个

• 如果出现感染的体征和/或症状（例如发冷，疼痛，发烧，恶心，呕吐，虚弱），建议患者立即通知临床医生。 ^1个

• 告知患者带状疱疹的早期症状和体征（例如，疼痛的皮疹或水疱）的重要性，并建议患者尽快寻求治疗。 ^1个

• 仅在安排了血液透析的日期之后，告知接受透析的ESRD患者在完成透析后服用鲁索替尼的剂量非常重要。 ^1个

• 告知患者遵守给药方案的重要性；建议患者在不咨询临床医生的情况下不要改变剂量或停药。 ¹告知患者，停药后有望恢复骨髓纤维化的体征和症状。 ^1个

• 接受鲁索替尼治疗时不要喝葡萄柚汁的重要性。 ^1个

• 如果错过一个剂量，不要将下一个剂量加倍的重要性；在正常安排的时间服用下一剂。 ^1个

• 告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ¹建议女性在用药物治疗期间不要母乳喂养。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及任何伴随疾病（例如，真菌，细菌或HIV感染）的重要性。

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

发行受到限制。 （请参阅“剂量和管理”中的“限制分发”。）

综上所述

鲁索替尼的常见副作用包括：贫血，平衡障碍，头晕，头痛，迷路炎，美尼尔氏病，中性粒细胞减少症，血小板减少症，眩晕和体位性头晕。其他副作用包括：体重增加和肠胃气胀。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于ruxolitinib：口服片剂

需要立即就医的副作用

鲁索替尼及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用ruxolitinib时，请立即与您的医生联系，检查是否有以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 黑色柏油凳
• 膀胱疼痛
• 牙龈出血
• 尿液或大便中有血
• 模糊的视野
• 瘀血
• 发冷
• 尿液混浊
• 皮肤下的血液收集
• 咳嗽
• 咳血
• 深紫色的瘀伤
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 呼吸或吞咽困难
• 头晕
• 发热
• 尿频
• 头痛
• 嘶哑
• 月经量增加或阴道流血
• 瘙痒，疼痛，发红或肿胀
• 皮肤大而扁平的蓝色或紫色斑点
• 下背部或侧面疼痛
• 紧张
• 流鼻血
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 麻痹
• 查明皮肤上的红色斑点
• 敲打耳朵
• 伤口长期出血
• 尿液中有脓
• 红色或深棕色尿液
• 皮肤上的小，红色或紫色斑点
• 缓慢或快速的心跳
• 咽喉痛
• 肿胀
• 患处有压痛，疼痛，肿胀，发热，皮肤变色和明显的浅表静脉
• 胸闷
• 劳累呼吸困难
• 口腔溃疡，疮或白斑
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 身体躯干疼痛性水泡

不需要立即就医的副作用

ruxolitinib可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 肿胀或饱满的感觉
• 腹泻
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 通过气体
• 旋转感
• 皮疹
• 体重增加

对于医疗保健专业人员

适用于ruxolitinib：口服片剂

皮肤科

很常见（10％或更多）：瘀伤（高达23.2％）

常见（1％至10％）：带状疱疹^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：肠胃气胀，胃肠道出血^[参考]

泌尿生殖

很常见（10％或更多）：尿路感染（高达14.4％） ^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：贫血（高达96.1％），血小板减少症（高达69.8％），中性粒细胞减少症（高达18.7％） ^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：肺结核

未报告频率：进行性多灶性白质脑病^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：高胆固醇血症（高达17.4％），体重增加（高达10％） ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头晕（最高18.1％），头痛（最高14.8％）

常见（1％至10％）：颅内出血^[参考]

一般

最常见的不良反应是贫血，血小板减少，淤青，头晕和头痛。 ^[参考]

心血管的

很常见（10％或更多）：出血（最高32.6％） ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：ALT升高（最高27.1％），AST增加（最高19.3％） ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

骨髓增生异常的成人剂量

初始剂量：
-血小板大于200 x 10（9）/ L：每天两次口服20 mg
-血小板100至200 x 10（9）/ L：每天两次口服15 mg
-血小板50至小于100 x 10（9）/ L：每天两次口服5 mg

最大剂量：
-起始血小板100 x 10（9）/ L或更高：每天两次25 mg
-开始血小板50至小于100 x 10（9）/ L：每天两次10 mg

治疗时间：如果没有脾脏减少或症状改善，则为6个月

评论：
-可以根据安全性和有效性来确定剂量。
-如果认为疗效不足，并且血小板和嗜中性粒细胞计数足够，则每天最多可增加5 mg剂量。
-在治疗的前四周内不应增加起始剂量，此后不应以两周为间隔增加剂量。

用途：中度或高危性骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后真性骨髓纤维化和实质性血小板增多性骨髓炎

肾脏剂量调整

中度肾功能不全（CrCl 30-59 mL / min） ：
-血小板100至150 x 10（9）/ L：初始剂量：每天两次10 mg
-血小板小于100 x 10（9）/ L：不推荐
严重肾功能不全（CrCl 15-29 mL / min） ：
-血小板100至150 x 10（9）/ L：初始剂量：每天两次10 mg
-血小板小于100 x 10（9）/ L：不推荐
不进行透析的终末期肾脏疾病（CrCl低于15 mL / min）：不推荐

肝剂量调整

肝功能不全：
-血小板100至150 x 10（9）/ L：初始剂量：每天两次10 mg
-血小板小于100 x 10（9）/ L：不推荐

剂量调整

对于治疗前血小板50到小于100 x 10（9）/ L的患者，请参考最新的治疗指南和/或制造商的产品信息以获取剂量建议。

血小板：
每天两次25毫克的血小板减少量：
-100至小于125 x 10（9）/ L：每天两次20 mg
-75至小于100 x 10（9）/ L：每天两次10 mg
-50至小于75 x 10（9）/ L：每天两次5 mg
-小于50 x 10（9）/ L：保持

每天两次，每次20 mg血小板下降：
-100至小于125 x 10（9）/ L：每天两次15 mg
-75至小于100 x 10（9）/ L：每天两次10 mg
-50至小于75 x 10（9）/ L：每天两次5 mg
-小于50 x 10（9）/ L：保持

每天两次15毫克的血小板下降：
-100至小于125 x 10（9）/ L：无变化
-75至小于100 x 10（9）/ L：每天两次10 mg
-50至小于75 x 10（9）/ L：每天两次5 mg
-小于50 x 10（9）/ L：保持

每天两次10毫克的血小板减少量：
-75 x 10（9）/ L至小于125 x 10（9）/ L
-50 x 10（9）/ L至小于75 x 10（9）/ L：每天两次5 mg
-小于50 x 10（9）/ L：保持

每天两次5毫克的血小板下降：
-50至小于125 x 10（9）/ L：无变化
-小于50 x 10（9）/ L：保持

中断后的初始重启剂量：
-每天两次低于中断剂量至少5 mg

中断后的最大重启剂量：
-当前血小板125 x 10（9）/ L或更高：每天两次20 mg
-当前血小板100到小于125 x 10（9）/ L：每天两次15 mg
-当前的血小板75到小于100 x 10（9）/ L：每天两次，每次两次至少10毫克；如果稳定，可能一天两次增加至15毫克
-当前的血小板50至小于75 x 10（9）/ L：每天两次，每次至少两次，持续2周；如果稳定，可能一天两次增加至10毫克

中性粒细胞：
绝对中性粒细胞计数（ANC）小于0.5 x 10（9）/ L ：
-中断治疗
-恢复至0.75 x 10（9）/ L或更高后，以每天一次5 mg或每天两次两次5 mg的较高剂量重新开始，低于中断前一周的最大剂量。

出血：
需要干预的出血：
-中断治疗
-如果基本原因已得到控制，请考虑以先前的剂量恢复；如果根本原因仍然存在，请考虑以较低剂量继续服用。

治疗反应：
一般：
-考虑到满足以下所有条件的患者的剂量增加：通过CT或MRI测得的脾脏长度不能达到治疗前基线的50％，或脾脏体积减少了35％； 4周时血小板计数大于125 x 10（9）/ L，血小板计数从不低于100 x 10（9）/ L； ANC液位大于0.75 x 10（9）/ L。
-如果自治疗开始以来没有脾脏缩小或症状改善，则在6个月后停止治疗。

药物相互作用：
与强效CYP450 3A4抑制剂一起使用的剂量修饰：
初始剂量：
-血小板100 x 10（9）/ L或更高：每天两次10毫克
-血小板50至少于100 x 10（9）/ L：每天一次5 mg
维持剂量：
-每天两次或两次以上10毫克：减少50％
-每天两次5毫克：每天一次5毫克
-每天一次5毫克：避免抑制剂或在抑制剂使用期间中断ruxolitinib

其他：
当由于血小板减少症或中性粒细胞减少症以外的原因中止治疗时，可考虑逐渐减少剂量（例如，每周两次，每次5 mg）。

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

血液透析：
-血小板大于200 x 10（9）/ L：初始剂量：透析后一次20 mg；每次透析后的透析日应给予后续剂量
-血小板100至200 x 10（9）/ L：初始剂量：透析后一次15毫克；每次透析后的透析日应给予后续剂量

腹膜透析：无可用数据

其他的建议

行政建议：
-可以不考虑进餐而服用。
-对于遗漏的剂量，患者不应服用额外的剂量，而应服用下一个常规的预定剂量。

重构/准备技术：
-可通过鼻胃管进行管理（应咨询制造商产品信息）。

监控：
-在开始治疗之前以及每2至4周进行全血细胞计数，直到剂量稳定为止，然后根据临床需要

患者建议：
-鲁索替尼可能引起头晕。如果患者报告头晕，应避免驾驶或操作机器。