Simcor的适应症和用法

对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，用脂质改变剂进行治疗应只是多种危险因素干预措施的一种。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及其他非药物治疗措施的反应不足时，则表明药物治疗可作为饮食的辅助手段。

高胆固醇血症患者需要改变血脂谱

西姆科

当使用辛伐他汀单一疗法或烟酸缓释单一疗法治疗原发性高胆固醇血症和混合血脂异常的患者时，Simcor可以降低Total-C，LDL-C，Apo B，非HDL-C，TG或增加HDL-C认为不足。

当认为辛伐他汀单药或烟酸延长释放单药治疗不足时，Simcor可降低高甘油三酯血症患者的TG。

使用限制

还没有建立Simcor在心血管疾病发病率和死亡率方面的超过辛伐他汀单药和烟酸单药的递增效益。

烟酸缓释是Simcor的成分之一，剂量为1,500 – 2,000 mg /天，与辛伐他汀联合使用，在心血管疾病患者的平均对照和平均基线LDL-C水平为每分升74 mg [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

Simcor剂量和管理

推荐剂量

Simcor应在睡前以单日剂量服用，并含低脂零食。目前未使用烟酸缓释的患者和目前正在使用烟酸缓释以外的其他烟酸产品的患者应在睡前以每天500/20 mg的片剂开始Simcor。已经服用辛伐他汀20至40 mg且需要进一步控制血脂水平的患者，可以在睡前每天一次以500/40 mg Simcor剂量开始服用[参见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。烟酸延长释放的剂量不应每4周每天增加500毫克以上-参见表1 。

Simcor的建议维持剂量为每天1000/20 mg至2000/40 mg（两片1000/20 mg片剂），具体取决于患者的耐受性和血脂水平。尚未研究每天超过2000/40 mg的Simcor剂量的疗效和安全性，因此不建议使用。

如果Simcor疗法长时间（> 7天）停药，建议重新耐受。 Simcor片剂应完整服用，吞咽前不得破碎，压碎或咀嚼。

由于使用其他改良释放（持续释放或定时释放）烟酸制剂或速释（晶状）烟酸的肝毒性风险增加，因此，Simcor仅应替代等剂量的烟酸缓释（NIASPAN）。

通过使用阿司匹林预处理直至推荐剂量325 mg（在Simcor剂量之前约30分钟服用），可减少潮红[见不良反应（6.1） ] 。通过逐渐增加烟酸的剂量（参见表1 ）并避免空腹服用，还可减少潮红，瘙痒和胃肠道不适。伴随的含酒精，热饮或辛辣食物可能会增加潮红和瘙痒的副作用，应在Simcor摄入前后避免。

与其他药物合用

服用胺碘酮，氨氯地平或雷诺嗪的患者

• Simcor的剂量不应超过1000/20 mg /天[请参阅警告和注意事项（5.2） ，药物相互作用（7.4）和临床药理学（12.3） ]。

中国患者服用Simcor

由于中国患者服用辛伐他汀40 mg并同时加脂修饰剂量（≥1 g /日烟酸）的烟酸产品，患肌病的风险增加，因此在处方Simcor剂量超过1000/20 mg / s时应谨慎那天给中国病人。肌病风险增加的原因尚不清楚。在中国患者中观察到辛伐他汀与脂质调节剂量的含烟酸产品并用的同时给药引起肌病的风险是否适用于其他亚洲患者[见警告和注意事项（5.2） ] 。

剂型和优势

Simcor片剂可按以下强度组合制成口服制剂：

禁忌症

Simcor在以下情况下禁忌使用：

• 活动性肝病，可能包括无法解释的持续性肝转氨酶水平升高[见警告和注意事项（5.3） ]
• 活动性消化性溃疡病患者
• 动脉出血患者
• 并用强效CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，HIV蛋白酶抑制剂，boceprevir，telaprevir，红霉素，clarithromycin，telithromycin和nefazodone） [见警告和注意事项（5.2） ]
• 吉非贝齐，环孢素或达那唑的同时给药[见警告和注意事项（5.2） ]
• 维拉帕米或地尔硫卓的同时给药[见警告和注意事项（5.2） ]
• 怀孕或可能怀孕的妇女。对孕妇服用Simcor可能会造成胎儿伤害。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症治疗的长期结果影响不大。怀孕期间尚无足够且受控良好的Simcor使用研究；然而，在极少的报道中，宫内暴露于HMG-CoA还原酶抑制剂后观察到先天性异常。如果在怀孕期间使用Simcor或患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。在大鼠和兔子的动物繁殖研究中，辛伐他汀没有显示出致畸性的证据。没有使用烟酸进行的动物生殖研究。
• 护理母亲。 Simcor包含辛伐他汀和烟酸。烟酸是从人乳中排泄的，尚不清楚辛伐他汀是否会从人乳中排泄。但是，此类中的少量其他药物确实会进入母乳中。由于在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此需要Simcor治疗的妇女不应母乳喂养婴儿[见在特定人群中使用（8.3） ] 。
• 对本产品任何成分过敏的患者。辛伐他汀和/或烟酸缓释的超敏反应包括以下不良反应之一：过敏反应，血管性水肿，荨麻疹，发烧，呼吸困难，舌头水肿，喉头水肿，面部水肿，周围性水肿，喉炎和潮红[参见不良反应（6.1） ] 。

警告和注意事项

Simcor不应替代等效剂量的速释（结晶）烟酸。对于从速释烟酸改用Simcor的患者，Simcor的治疗应以500/20 mg开始，并适当滴定至所需的治疗反应。已经服用辛伐他汀20-40 mg且需要进一步控制血脂水平的患者可以在睡前每天一次以500/40 mg Simcor剂量开始服用。不建议Simcor的剂量大于2000/40 mg。

死亡率和冠心病发病率

低HDL /高甘油三酸酯对代谢综合征的动脉粥样硬化介入治疗：对全球健康结果的影响（AIM-HIGH）试验是一项随机安慰剂对照试验，涉及3414例先前诊断为稳定的稳定心血管疾病的患者。平均基线脂质水平为LDL-C 74 mg / dL，HDL-C 35 mg / dL，非HDL-C 111 mg / dL和中位甘油三酸酯水平为163-177 mg / dL。 94％的患者在进入试验之前接受了他汀类药物背景治疗。所有参与者均接受辛伐他汀（每天40至80毫克），如果需要的话每天服用依泽替米贝10毫克，以维持LDL-C水平为40-80毫克/分升，并随机接受烟酸缓释片1500-2000毫克/天（n = 1718）或匹配的安慰剂（烟酸速释片，100-150 mg，n = 1696） 。

辛伐他汀加烟酸缓释组的LDL-C治疗2年时脂质变化为-12.0％，辛伐他汀加安慰剂组为-5.5％。辛伐他汀加烟酸缓释组的HDL-C增加25.0％至42 mg / dL，辛伐他汀加安慰剂组的HDL-C增加9.8％至38 mg / dL（P <0.001）。辛伐他汀加烟酸缓释组的甘油三酯水平下降了28.6％，辛伐他汀加安慰剂组的甘油三酯水平下降了8.1％。

主要结果是首次研究冠心病死亡，非致命性心肌梗塞，缺血性中风，急性冠状动脉综合征住院或症状驱动的冠状动脉或脑血运重建手术的ITT综合研究。由于缺乏疗效，在平均3年的随访后停止了该试验。主要结果发生在辛伐他汀加烟酸缓释组的282例患者（16.4％）和辛伐他汀加安慰剂组的274例患者（16.2％）（HR 1.02 [95％CI，0.87-1.21]，P = 0.79 。

在ITT分析中，有42例首次发生缺血性卒中，其中辛伐他汀联合烟酸缓释组27例（1.6％），辛伐他汀联合安慰剂组15例（0.9％），无统计学意义（HR 1.79，[95％CI ＝ 0.95-3.36]，p ＝ 0.071）。辛伐他汀加烟酸缓释组的治疗中缺血性卒中事件为19例，辛伐他汀加安慰剂组为15例[见不良反应（6.1） ] 。

肌病/横纹肌溶解

辛伐他汀

辛伐他汀偶尔会导致肌病，表现为肌肉酸痛，压痛或肌无力，其中肌酸激酶（CK）高于正常上限（ULN）的十倍。肌病有时表现为横纹肌溶解症，伴有或不伴有肌红蛋白尿继发的急性肾功能衰竭，并且已经发生了罕见的死亡事故。血浆中高水平的HMG-CoA还原酶抑制活性会增加肌病的风险。肌病的诱发因素包括高龄（≥65岁），女性，甲状腺功能减退和肾功能不全。

肌病/横纹肌溶解的风险与剂量有关。在一项临床试验数据库中，其中41,413名患者接受辛伐他汀治疗，其中24,747名（约60％）被纳入中位随访至少4年的研究中，肌病的发生率分别为0.03％和0.08％分别为20和40毫克/天。 80 mg（0.61％）的肌病发生率比低剂量时更高。在这些试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药物。

在一项临床试验中，用CORCOR（平均随访6.7年）治疗了1,064例有心肌梗塞病史的患者，其肌病发生率（定义为无法解释的肌无力或疼痛，血清肌酸激酶[CK]> 10倍）每天80毫克/天的患者的正常[ULN]上限约为0.9％，而每天20毫克/天的患者为0.02％； 80 mg /天的患者中横纹肌溶解的发生率（定义为CK> ULN 40倍的肌病）的发生率约为0.4％，而20 mg /天的患者为0％。包括横纹肌溶解在内的肌病的发生率在第一年最高，然后在随后的几年中显着下降。在该试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药品。

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）（与他汀类药物相关的自身免疫性肌病）的报道。 IMNM的特点是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示坏死性肌病，无明显炎症；免疫抑制剂的改善。

应告知所有开始使用Simcor治疗或正在增加Simcor剂量的患者肌病（包括横纹肌溶解）的风险，并告知他们立即报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧或停用Simcor后，肌肉症状和体征仍然存在。如果诊断或怀疑肌病，应立即停止Simcor治疗。在大多数情况下，立即停止治疗可缓解肌肉症状和CK升高。开始用Simcor治疗或剂量增加的患者可考虑定期进行CK测定，但不能保证此类监测可预防肌病。

辛伐他汀治疗导致横纹肌溶解的许多患者都有复杂的病史，包括肾功能不全，通常是由于长期存在糖尿病所致。这类患者值得密切监测。如果CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，应停止Simcor治疗。对于患有急性或严重病情而导致横纹肌溶解继发肾功能衰竭（例如败血症）的任何患者，也应暂时停止Simcor治疗。低血压大手术;外伤;严重的代谢，内分泌或电解质紊乱；或不受控制的癫痫病。

药物相互作用

血浆中他汀类药物的高水平增加了肌病和横纹肌溶解的风险。辛伐他汀被细胞色素P450同工型3A4代谢。某些抑制这种代谢途径的药物会升高辛伐他汀的血浆水平，并可能增加肌病的风险。这些药物包括伊曲康唑，酮康唑和泊沙康唑，大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素，以及酮类抗生素telithromycin，HIV蛋白酶抑制剂，boceprevir，telaprevir，抗抑郁剂nefazodone或大量葡萄柚汁（每日1夸脱），以及以下药物的组合：这些药物与Simcor禁忌使用。如果必须避免使用伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，红霉素，克拉霉素或telithromycin的治疗，则在治疗过程中必须停止使用Simcor的治疗[见禁忌症（4）和药物相互作用（7.1） ] 。体外研究表明伏立康唑可能抑制辛伐他汀的代谢。如果必须将伏立康唑与辛伐他汀同时使用，则可能需要调整Simcor剂量以减少肌病/横纹肌溶解的风险[见药物相互作用（7.1） ] 。

禁忌将Simcor与吉非贝齐，环孢素或达那唑合用[见禁忌症（4）和药物相互作用（7.1） ] 。

禁忌将Simcor与维拉帕米或地尔硫卓联用，因为当这些药物并用时，辛伐他汀的剂量不得超过10 mg，并且所有Simcor剂量均含有超过10 mg的辛伐他汀[请参阅禁忌症（4）和药物相互作用（7.2） ] 。

应避免将Simcor与单独使用时会引起肌病/横纹肌溶解的药物（例如贝特类）合用[见药物相互作用（7.3） ] 。

辛伐他汀与秋水仙碱合用时，已经报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方Simcor秋水仙碱时应谨慎[见药物相互作用（7.8） ] 。

应该仔细权衡将Simcor与氨氯地平或雷诺嗪合用的好处与联合使用的潜在风险[参见药物相互作用（7.4） ] 。在开始使用或增加这些药物剂量的患者中，可以考虑定期测定CK，但不能保证此类监测可预防肌病。

辛伐他汀与脂质调节剂量（≥1 g /天烟酸）联合使用的烟酸产品已被观察到包括横纹肌溶解在内的肌病病例。在一项正在进行的双盲，随机心血管结果试验中，一个独立的安全监测委员会确定，与服用辛伐他汀40 mg并同时使用含烟酸的脂质修饰剂量的非中国患者相比，中国人的肌病发生率更高。当对中国患者开出超过1000/20 mg / day的Simcor处方时，应谨慎行事。在中国患者中观察到辛伐他汀与修饰剂量的含烟酸产品的脂质修饰剂量合用时发生肌病的风险是否适用于其他亚洲患者[见剂量和用法（2.3） ] 。

表3总结了有关相互作用剂的处方建议[另见剂量和用法（2.2） ，禁忌症（4） ，药物相互作用（7） ，临床药理学（12.3） ] 。

西姆科

当辛伐他汀与改变脂质剂量（≥1克/天）的烟酸联合使用时，已经报道了肌病和/或横纹肌溶解症。打算使用辛伐他汀和烟酸缓释剂（NIASPAN）组合的Simcor的医师应权衡潜在的益处和风险，并应仔细监测肌肉疼痛，压痛或无力的任何体征和症状，尤其是在初期治疗一个月或在任一种药物的向上剂量滴定的任何期间。在这种情况下可以考虑定期测定血清肌酸激酶（CK），但不能保证此类监测可预防肌病。

应该建议开始使用Simcor治疗的患者患肌病的风险，并告知他们立即报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力。患有无法解释的肌肉症状的患者的CK水平高于正常上限（ULN）十倍，表明肌病。如果诊断或怀疑肌病，应停止Simcor治疗。

对于具有易患横纹肌溶解症（例如肾功能不全）的复杂病史的患者，剂量升高需要谨慎。另外，由于暂时中断治疗不会带来任何不良后果，因此在进行选择性大手术之前以及任何重大急性医学或手术病症（例如败血症，低血压，脱水，大手术）发生之前，应停止使用Simcor的治疗几天，创伤，严重的新陈代谢，内分泌和电解质紊乱或癫痫发作不受控制）。

肝功能障碍

用等效剂量的缓释（结晶）烟酸替代缓释（调释，定时释放）烟酸产品的患者发生了严重的肝毒性，包括暴发性肝坏死。先前曾接受烟酸缓释（NIASPAN）以外的烟酸产品的患者应以推荐的最低起始剂量在Simcor上开始使用[参见剂量和用法（2） ] 。

对于大量饮酒和/或有肝病病史的患者，应谨慎使用Simcor。活动性肝病或无法解释的转氨酶升高是使用Simcor的禁忌症[见禁忌症（4） ] 。

烟酸延长释放（NIASPAN）和辛伐他汀可引起异常的肝脏检查。在一项由Simvastatin对照，Simcor进行的为期24周的研究中，对641名患者进行了研究，发现血清转氨酶没有持续增加（至ULN的3倍以上）。在三项烟酸缓释的安慰剂对照临床研究中，基线时血清转氨酶水平正常的患者未发生任何转氨酶升高高于ULN 3倍的情况。在临床研究中，接受辛伐他汀治疗的患者中约有1％的患者出现血清转氨酶持续升高（至ULN的3倍以上）。当这些患者的药物治疗被中断或中断时，转氨酶水平通常缓慢降至治疗前水平。这种增加与黄疸或其他临床体征或症状无关。没有证据表明超敏反应。

建议在开始使用Simcor进行治疗之前应先进行肝酶检查，并按临床指示重复进行。很少有上市后报道服用他汀类药物（包括辛伐他汀）的患者发生致命性和非致命性肝功能衰竭。如果在用Simcor治疗期间出现严重的肝损伤并出现临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，请立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重新启动Simcor。请注意，ALT可能来自肌肉，因此ALT随CK升高可能表示肌病[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

实验室异常

血糖增加：烟酸治疗可增加空腹血糖。在辛伐他汀对照的，为期24周的Simcor研究中，Simcor治疗的患者糖基化血红蛋白水平相对于基线的变化为0.2％，而辛伐他汀治疗的患者为0.2％。在用Simcor治疗期间，尤其是在治疗的最初几个月中，应密切观察糖尿病或潜在糖尿病患者。可能需要调整饮食和/或降糖治疗或终止Simcor。

减少血小板计数：烟酸可以减少血小板计数。在辛伐他汀对照，为期24周的Simcor研究中，每天接受2000/40 mg治疗的患者与基线相比的平均变化百分数为-5.6％。

凝血酶原时间（PT）的增加：烟酸会导致PT的少量增加。在辛伐他汀对照的Simcor进行的为期24周的研究中，未观察到这种作用。

尿酸增加：烟酸治疗导致尿酸水平升高。在辛伐他汀对照的Simcor进行的为期24周的研究中，未观察到这种作用。但是，对于易患痛风的患者，应谨慎使用Simcor治疗。

磷的减少：在烟酸的临床研究中，磷水平出现了与剂量相关的小幅降低。在辛伐他汀对照的Simcor进行的为期24周的研究中，未观察到这种作用。

内分泌功能

据报道，包括辛伐他汀在内的HMG-CoA还原酶抑制剂可导致HbA1c升高和空腹血清葡萄糖水平升高。

不良反应

总览

在一项对照临床研究中，有14％的患者因不良事件而随机分组接受Simcor终止治疗。潮红发作（即温暖，发红，发痒和/或发麻）是最常见的治疗不良反应，发生在多达59％的接受Simcor治疗的患者中。关于烟酸缓释的自发报道以及Simcor的临床研究表明，潮红可能伴有头晕或晕厥，心动过速，心，呼吸急促，出汗，灼热感/皮肤灼热感，发冷和/或浮肿的症状。

临床研究经验

西姆科

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下文所述的安全性数据反映了在一项为期6个月的对照研究中对403名患者使用Simcor的情况。

潮红：使用Simcor治疗的患者中有多达59％出现潮红（温暖，发红，发痒和/或刺痛）。冲洗导致6.0％的患者中止研究。

较常见的不良反应：除潮红外，用Simcor治疗的≥3％的患者发生不良反应（与研究者的因果关系无关）如下表4所示：

低HDL /高甘油三酸酯代谢综合征的动脉粥样硬化介入治疗：对全球健康结果的影响（AIM-HIGH）

在AIM-HIGH患者中，有3414名患者（平均年龄为64岁，女性为15％，白种人为92％，糖尿病为34％）患有稳定的，先前被诊断为心血管疾病的患者，所有患者均接受辛伐他汀，每日40至80毫克以及依泽替米贝治疗每天10 mg（如果需要），以维持LDL-C水平40-80 mg / dL，并随机接受NIASPAN 1500-2000 mg / day（n = 1718）或相匹配的安慰剂（IR烟酸，100-150 mg ，n = 1696）。与辛伐他汀加安慰剂组相比，辛伐他汀加NIASPAN组的“血糖升高”（6.4％vs. 4.5％）和“糖尿病”（3.6％vs. 2.2％）的不良反应发生率明显更高。 。报道有5例横纹肌溶解症，辛伐他汀联合NIASPAN组4例（0.2％），辛伐他汀联合安慰剂组1例（<0.1％） [见警告和注意事项（5.1） ] 。

辛伐他汀

在上市前对照临床研究及其开放式扩展中（2,423例患者，平均随访时间约18个月），有1.4％的患者因不良反应而停药。在辛伐他汀对照的临床试验中，最常见的不良反应（发生率> 1％）为：头痛（3.5％），腹痛（3.5％），便秘（2.3％），上呼吸道感染（2.1％），腹泻（1.9％） ）和肠胃气胀（1.9％）。

其他临床研究

在一项临床试验中，使用辛伐他汀治疗了1,064例有心肌梗塞病史的患者（平均随访6.7年），其肌病发生率（定义为无法解释的肌无力或血清肌酸激酶[CK]疼痛> 10倍）每天80毫克/天的患者的正常上限（ULN）约为0.9％，而每天20毫克/天的患者为0.02％。每天服用80毫克的患者的横纹肌溶解症（定义为CK> ULN 40倍的肌病）的发生率约为0.4％，而每天服用20毫克的患者则为0％。包括横纹肌溶解在内的肌病的发生率在第一年最高，然后在随后的几年中显着下降。

烟酸延长发布

在安慰剂对照的临床试验（n = 245）中，潮红发作是烟酸缓释最常见的治疗紧急事件（占患者的88％）。烟酸缓释治疗的5％或更高患者中发生的其他不良事件包括头痛（9％），腹泻（7％），恶心（5％），鼻炎（5％）和消化不良（4％）。维持剂量为每天1000mg。

临床实验室异常：

辛科

化学

血清转氨酶升高[见警告和注意事项（5.3） ] ，CK，空腹血糖，尿酸，碱性磷酸酶，LDH，淀粉酶，γ-谷氨酰转肽酶，胆红素，磷减少和甲状腺功能异常。

血液学

血小板计数的减少和PT的延长[参见警告和注意事项（5.4） ] 。

上市后经验

另请参阅烟酸缓释（Niaspan）和辛伐他汀产品的完整处方信息。

由于以下反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

辛伐他汀

在辛伐他汀的批准后使用期间，发现了以下其他不良反应。过敏反应包括以下一种或多种特征：过敏反应，血管性水肿，红斑狼疮样综合征，血管炎，紫癜，血小板减少症，白细胞减少症，溶血性贫血，ANA，ESR升高，嗜酸性粒细胞增多症，关节炎，光敏性，发冷，中毒性表皮坏死，多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，荨麻疹，发烧，呼吸困难和关节痛；胰腺炎，肝炎，致命性和非致命性肝功能衰竭，瘙痒，白内障，多发性肌炎，皮肌炎，风湿性多肌痛，肌腱破裂，周围神经病变，勃起功能障碍，抑郁症，间质性肺病，脱发，各种皮肤变化（例如结节，变色，皮肤/粘膜干燥，头发/指甲变色，肌肉痉挛，呕吐，全身不适。

使用他汀类药物的免疫介导性坏死性肌病的报道极少[见警告和注意事项（5.2） ] 。

很少有上市后关于他汀类药物使用引起的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道。已经报道了所有他汀类药物的这些认知问题。该报告一般不严重，在他汀类药物停用后是可逆的，症状发作的时间（1天至数年）和症状缓解的时间（中位数为3周）不同。

尼亚斯潘

在批准使用NIASPAN的过程中，发现了以下其他不良反应。超敏反应，包括以下一种或多种特征：过敏反应，呼吸困难，血管性水肿，舌头水肿，喉头水肿，面部水肿，喉头炎；心动过速，心房纤颤，其他心律不齐，心hypo，低血压，体位性低血压，头晕，晕厥，潮红，灼热感/灼烧感，感觉异常，荨麻疹，膀胱巩膜疹，黄斑疹，出汗，皮肤干燥，视力下降黄斑水肿，肌痛，肌病，消化性溃疡，溃疡，肠胃气胀，肝炎，黄疸，外周水肿，乏力，神经质，失眠，偏头痛，痛风和葡萄糖耐量降低。

药物相互作用

Simcor没有进行药物相互作用研究。但是，与Simcor的各个组件之间存在以下相互作用：

辛伐他汀

强效CYP3A4抑制剂，环孢霉素或达那唑

CYP3A4的强抑制剂：辛伐他汀与HMG-CoA还原酶的其他几种抑制剂一样，是CYP3A4的底物。辛伐他汀被CYP3A4代谢，但没有CYP3A4抑制活性。因此，预期不会影响通过CYP3A4代谢的其他药物的血浆浓度。

血浆HMG-CoA还原酶抑制活性的升高会增加肌病和横纹肌溶解的风险，特别是在使用较高剂量的Simcor的情况下[见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ] 。禁止同时使用标记为对CYP3A4有强抑制作用的药物[见禁忌症（4） ] 。如果必须避免使用伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，红霉素，克拉霉素或泰利霉素的治疗，则在治疗过程中必须停止使用Simcor的治疗。

尽管尚未进行临床研究，但伏立康唑已显示在体外（人肝微粒体）抑制洛伐他汀的代谢。因此，伏立康唑可能会增加辛伐他汀的血浆浓度。建议在同时使用伏立康唑和Simc​​or期间考虑调整Simcor的剂量，以减少包括横纹肌溶解在内的肌病的风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

Cyclosporine or Danazol: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of cyclosporine or danazol. Therefore, concomitant use of these drugs is contraindicated [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.2) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Verapamil or Diltiazem

The risk of myopathy, including rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of verapamil or diltiazem with doses of simvastatin exceeding 10 mg. Because all doses of Simcor contain simvastatin in excess of 10 mg, concomitant use of these drugs is contraindicated [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.2) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Lipid-Lowering Drugs That Can Cause Myopathy When Given Alone

Gemfibrozil: Contraindicated with Simcor [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.2) ] . Other fibrates: Combined use with Simcor should be avoided [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

Amlodipine or Ranolazine

The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, is increased by concomitant administration of amlodipine or ranolazine [see Dosage and Administration (2.2) and Warnings and Precautions (5.2) and Table 5 in Clinical Pharmacology (12.3) ] .

普萘洛尔

In healthy male volunteers there was a significant decrease in mean C max , but no change in AUC, for simvastatin total and active inhibitors with concomitant administration of single doses of simvastatin and propranolol. The clinical relevance of this finding is unclear. The pharmacokinetics of the enantiomers of propranolol were not affected.

地高辛

Concomitant administration of a single dose of digoxin in healthy male volunteers receiving simvastatin resulted in a slight elevation (less than 0.3 ng/mL) in digoxin concentrations in plasma (as measured by a radioimmunoassay) compared to concomitant administration of placebo and digoxin. Patients taking digoxin should be monitored appropriately when Simcor is initiated.

香豆素抗凝剂

In normal volunteers and hypercholesterolemic patients, simvastatin 20-40 mg/day modestly potentiated the effect of coumarin anticoagulants since the prothrombin time, reported as International Normalized Ratio (INR), increased from a baseline of 1.7 to 1.8 and from 2.6 to 3.4 in the volunteers and patients, respectively. With other reductase inhibitors, clinically evident bleeding and/or increased prothrombin time has been reported in a few patients taking coumarin anticoagulants concomitantly. In such patients, prothrombin time should be determined before starting Simcor and frequently enough during early therapy to ensure that no significant alteration of prothrombin time occurs. Once a stable prothrombin time has been documented, prothrombin times can be monitored at the intervals usually recommended for patients on coumarin anticoagulants. If the dose of Simcor is changed or discontinued, the same procedure should be repeated.

秋水仙碱

Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with simvastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing Simcor with colchicine [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

Niacin

阿司匹林

Concomitant use of aspirin may decrease the metabolic clearance of niacin. The clinical relevance of this finding is unclear.

Antihypertensive Therapy

Niacin may potentiate the effects of ganglionic blocking agents and vasoactive drugs resulting in postural hypotension.

Bile Acid Sequestrants

An in vitro study was carried out investigating the niacin-binding capacity of colestipol and cholestyramine. About 98% of available niacin was bound to colestipol, with 10 to 30% binding to cholestyramine. These results suggest that 4 to 6 hours, or as great an interval as possible, should elapse between the ingestion of bile acid-binding resins and the administration of Simcor.

其他

Nutritional supplements containing large doses of niacin or related compounds may potentiate the adverse effects of Simcor.

在特定人群中的使用

怀孕

Pregnancy Category X – [see Contraindications (4) ]

Simcor is contraindicated in women who are or may become pregnant. Lipid lowering drugs offer no benefit during pregnancy, because cholesterol and cholesterol derivatives are needed for normal fetal development. Serum cholesterol and triglycerides increase during normal pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process, and discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on long-term outcomes of primary hypercholesterolemia therapy. There are no adequate and well-controlled studies of Simcor use during pregnancy; however, there are rare reports of congenital anomalies in infants exposed to HMG-CoA reductase inhibitors in utero . Animal reproduction studies of simvastatin in rats and rabbits showed no evidence of teratogenicity. Simcor may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. If Simcor is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Simcor contains simvastatin (a HMG-CoA reductase inhibitor) and niacin (nicotinic acid). There are rare reports of congenital anomalies following intrauterine exposure to HMG-CoA reductase inhibitors. In a review of approximately 100 prospectively followed pregnancies in women exposed to simvastatin or another structurally related HMG-CoA reductase inhibitor, the incidences of congenital anomalies, spontaneous abortions, and fetal deaths/stillbirths did not exceed those expected in the general population. However, the study was only able to exclude a 3- to 4-fold increased risk of congenital anomalies over the background rate. In 89% of these cases, drug treatment was initiated prior to pregnancy and was discontinued during the first trimester when pregnancy was identified. It is not known whether niacin at doses used for lipid disorders can cause fetal harm when administered to a pregnant woman.

Simvastatin was not teratogenic in rats or rabbits at doses that resulted in 3 times the human exposure based on mg/m 2 surface area. However, in studies with another structurally-related HMG-CoA reductase inhibitor, skeletal malformations were observed in rats and mice. Animal reproduction studies have not been conducted with niacin.

Women of childbearing potential, who require Simcor treatment for a lipid disorder, should use effective contraception. Patients trying to conceive should contact their prescriber to discuss stopping Simcor treatment. If pregnancy occurs, Simcor should be immediately discontinued.

护理母亲

It is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however, a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Niacin is excreted into human milk but the actual infant dose or infant dose as a percent of the maternal dose is not known. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, nursing mothers who require Simcor treatment should not breastfeed their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug, taking into account the importance of the drug to the mother [see Contraindications (4) ] .

儿科用

The safety and effectiveness of Simcor in pediatric patients have not been established.

老人用

There were 281 (30.8%) patients aged 65 years and older treated with Simcor in Phase III clinical studies. No overall differences in safety and effectiveness were observed between these patients and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. A pharmacokinetic study with simvastatin showed the mean plasma level of HMG-CoA reductase inhibitory activity to be approximately 45% higher in elderly patients between 70-78 years of age compared with patients between 18-30 years of age.

Because advanced age (≥65 years) is a predisposing factor for myopathy, including rhabdomyolysis, Simcor should be prescribed with caution in the elderly. In a clinical trial of patients treated with simvastatin 80 mg/day, patients ≥65 years of age had an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis, compared to patients <65 years of age [see Warnings and Precautions (5.2) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

性别

Data from the clinical trials suggest that women have a greater hypolipidemic response than men at equivalent doses of niacin extended-release. No consistent gender differences in efficacy and safety were observed in Simcor studies.

肾功能不全

No pharmacokinetic studies have been conducted in patients with renal impairment for Simcor. Caution should be exercised when Simcor is administered to patients with renal disease. For patients with severe renal insufficiency, Simcor should not be started unless the patient has already tolerated treatment with simvastatin at a dose of 10 mg or higher. Caution should be exercised when Simcor is administered to these patients and they should be closely monitored.

肝功能不全

No pharmacokinetic studies have been conducted in patients with hepatic insufficiency for Simcor [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

Overdosage

Supportive measures should be taken in the event of an overdose. The dialyzability of niacin, or of simvastatin and its metabolites, is not known.

A few cases of overdosage with simvastatin have been reported; the maximum dose taken was 3.6 g. All patients recovered without sequelae.

Simcor Description

Simcor tablets contain niacin extended-release (NIASPAN) and simvastatin in combination. Simvastatin, an inhibitor of HMG-CoA reductase, and niacin are both lipid-altering agents.

Niacin Extended-Release

Niacin is nicotinic acid, or 3-pyridinecarboxylic acid. Niacin is a white, nonhygroscopic crystalline powder that is very soluble in water, boiling ethanol, and propylene glycol. It is insoluble in ethyl ether. The empirical formula of niacin is C 6 H 5 NO 2 and its molecular weight is 123.11. Niacin has the following structural formula:

Simvastatin

Simvastatin is butanoic acid, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3-7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester, [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*4S*),-8aβ]]. Simvastatin is a white to off-white, nonhygroscopic, crystalline powder that is practically insoluble in water and freely soluble in chloroform, methanol, and ethanol. The empirical formula of simvastatin is C 25 H 38 O 5 and its molecular weight is 418.57. Simvastatin has the following structural formula:

Simcor is available for oral administration as tablets containing 500 mg of niacin extended-release (NIASPAN) and 20 mg simvastatin (Simcor 500/20 mg), 500 mg of niacin extended-release (NIASPAN) and 40 mg simvastatin (Simcor 500/40 mg), 750 mg of niacin extended-release (NIASPAN) and 20 mg simvastatin (Simcor 750/20 mg), 1000 mg of niacin extended-release (NIASPAN) and 20 mg simvastatin (Simcor 1000/20 mg) and 1000 mg of niacin extended-release (NIASPAN) and 40 mg simvastatin (Simcor 1000/40 mg). Each tablet contains the following inactive ingredients: hypromellose, povidone, stearic acid, polyethylene glycol, butylated hydroxyanisole, FD&C Blue #2, lactose monohydrate, titanium dioxide, triacetin. Simcor 500/20 mg, Simcor 750/20 mg, and Simcor 1000/20 mg also contain iron oxide.

Simcor - Clinical Pharmacology

作用机理

Niacin

Niacin functions in the body after conversion to nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) in the NAD coenzyme system. The mechanism by which niacin alters lipid profiles is not completely understood and may involve several actions, including partial inhibition of release of free fatty acids from adipose tissue, and increased lipoprotein lipase activity (which may increase the rate of chylomicron triglyceride removal from plasma). Niacin decreases the rate of hepatic synthesis of VLDL-C and LDL-C, and does not appear to affect fecal excretion of fats, sterols, or bile acids.

Simvastatin

Simvastatin is a prodrug and is hydrolyzed to its active ß-hydroxyacid form, simvastatin acid, after administration. Simvastatin is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate, an early and rate-limiting step in the biosynthetic pathway for cholesterol. In addition, simvastatin reduces VLDL and TG and increases HDL-C.

药效学

A variety of clinical studies have demonstrated that elevated levels of Total-C, LDL-C, and Apo B promote human atherosclerosis. Similarly, decreased levels of HDL-C are associated with the development of atherosclerosis. Epidemiological investigations have established that cardiovascular morbidity and mortality vary directly with the level of Total-C and LDL-C, and inversely with the level of HDL-C.

Like LDL, cholesterol-enriched triglyceride-rich lipoproteins, including VLDL, intermediate-density lipoprotein (IDL), and their remnants, can also promote atherosclerosis. Elevated plasma TG are frequently found in a triad with low HDL-C levels and small LDL particles, as well as in association with non-lipid metabolic risk factors for coronary heart disease (CHD). As such, total plasma TG has not consistently been shown to be an independent risk factor for CHD. Furthermore, the independent effect of raising HDL-C or lowering TG on the risk of coronary and cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.

Simcor

Simcor reduces Total-C, LDL-C, non-HDL-C, Apo B, TG, and Lp(a) levels and increases HDL-C in patients with primary hyperlipidemia, mixed dyslipidemia, or hypertriglyceridemia.

Niacin

Niacin (but not nicotinamide) in gram doses reduces LDL-C, Apo B, Lp(a), TG, and Total-C, and increases HDL-C. The magnitude of individual lipid and lipoprotein responses may be influenced by the severity and type of underlying lipid abnormality. The increase in HDL-C is associated with an increase in apolipoprotein AI (Apo AI) and a shift in the distribution of HDL subfractions. These shifts include an increase in the HDL2:HDL3 ratio, and an elevation in lipoprotein AI (Lp AI, an HDL-C particle containing only Apo AI). Niacin treatment also decreases serum levels of apolipoprotein B-100 (Apo B), the major protein component of the very low-density lipoprotein (VLDL) and LDL fractions, and of Lp(a), a variant form of LDL independently associated with coronary risk. In addition, preliminary reports suggest that niacin causes favorable LDL particle size transformations, although the clinical relevance of this effect requires further investigation.

Simvastatin

Simvastatin reduces elevated Total-C, LDL-C, Apo B, and TG, and increases HDL-C in patients with primary heterozygous familial and nonfamilial hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Simvastatin reduces Total-C and LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Simvastatin decreases VLDL, Total-C/HDL-C ratio, and LDL-C/HDL-C ratio.

药代动力学

吸收和生物利用度

Simcor

The relative bioavailability of niacin (Nicotinuric acid, NUA, C max and total urinary excretion as the surrogate), simvastatin, and simvastatin acid was evaluated under a light snack conditions in healthy volunteers (n=42), following administration of two 1000/20 mg Simcor tablets. Niacin exposure (C max and AUC) after Simcor was similar to that of a niacin extended-release formulation. However, simvastatin and simvastatin acid AUC after Simcor increased by 23% and 41%, respectively, compared to those of a simvastatin immediate release formulation. The mean time to Cmax (T max ) for niacin ranged from 4.6 to 4.9 hours and simvastatin from 1.9 to 2.0 hours. Following administration of 2 x 1000/20 mg Simcor, the mean C max , T max and AUC (0-t) for simvastatin acid, active metabolite of simvastatin, were 3.29 ng/mL, 6.56 hours and 30.81 ng.hr/mL respectively.

Bioequivalence has not been evaluated among different Simcor dosage strengths except between 1000/40 and 500/20 mg. Simcor tablets 1000/40 mg and 500/20 mg were bioequivalent following a single dose of 2000/80 mg. Therefore, dosage strengths of Simcor should not be considered exchangeable except between these two strengths.

Niacin

Due to extensive and saturable first-pass metabolism, niacin concentrations in the general circulation are dose dependent and highly variable. Peak steady-state niacin concentrations