索里里斯

Soliris的适应症和用法

阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）

Soliris适用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）的患者，以减少溶血。

非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）

Soliris适用于治疗非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的患者，以抑制补体介导的血栓性微血管病。

使用限制

Soliris不适用于治疗志贺毒素大肠杆菌相关的溶血性尿毒症综合征（STEC-HUS）的患者。

广义重症肌无力（gMG）

Soliris适用于治疗抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体阳性的广义重症肌无力（gMG）成年患者。

神经脊髓炎性视神经频谱疾病（NMOSD）

Soliris适用于抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的成年患者的视神经脊髓炎频谱疾病（NMOSD）的治疗。

Soliris剂量和给药

建议的疫苗接种和预防

根据当前的ACIP指南为患者接种疫苗，以降低发生严重感染的风险[请参阅警告和注意事项（5.1和5.2） ]。

如果必须立即开始使用Soliris，并且在开始Soliris治疗前不到两周才接种疫苗，则应为患者提供两周的抗菌药物预防。

开处方Soliris的医疗保健专业人员必须加入Soliris REMS [请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

推荐剂量方案– PNH

对于18岁及以上的患者，Soliris治疗包括：

• 前4周每周600毫克，随后
• 一周后第五次服用900毫克，然后
• 此后每2周900毫克。

在建议的剂量方案时间点或在这些时间点的两天内施用Soliris [请参阅警告和注意事项（5.4） ]。

推荐剂量方案– aHUS

对于18岁及以上的患者，Soliris治疗包括：

• 前4周每周900毫克，随后
• 一周后第五次服用1200毫克，然后
• 此后每2周1200毫克。

对于未满18岁的患者，请按照以下时间表（表1）根据体重服用Soliris：

在建议的剂量方案时间点或在这些时间点的两天内施用Soliris。

推荐剂量方案– gMG和NMOSD

对于患有广泛性重症肌无力或视神经脊髓炎频谱疾病的患者，Soliris治疗包括：

• 前4周每周900毫克，随后
• 一周后第五次服用1200毫克，然后
• 此后每2周1200毫克。

在建议的剂量方案时间点或在这些时间点的两天内施用Soliris。

在血浆置换，血浆置换或新鲜冷冻血浆输注的情况下调整剂量

对于患有aHUS的成年和儿科患者以及患有gMG的成年患者，在伴随血浆置换或血浆置换或新鲜冷冻血浆输注（PE / PI）的情况下，需要补充Soliris剂量（表2）。

制备

使用以下步骤将Soliris稀释至最终混合物浓度5 mg / mL：

• 从小瓶中取出所需量的Soliris放入无菌注射器中。
• 将推荐剂量转移到输液袋中。
• 通过添加适量的0.9％氯化钠注射液（USP）将Soliris稀释至5 mg / mL的终浓度。美国药典0.45％氯化钠注射液; USP注射用水中的5％葡萄糖;或将林格注射液（USP）注入输液袋。

最终混合的Soliris 5 mg / mL输注量对于300 mg剂量为60 mL，对于600 mg剂量为120 mL，对于900 mg剂量为180 mL，对于1200 mg剂量为240 mL（表3）。

轻轻倒入装有稀释的Soliris溶液的输液袋，以确保产品和稀释剂充分混合。丢弃小瓶中任何未使用的部分，因为产品不含防腐剂。

给药前，应让混合物调节至室温[18°-25°C，64°-77°F]。该混合物不得在微波炉中或用除环境空气温度以外的任何热源加热。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

行政

仅以静脉内输注方式给药。

请勿静脉推注或推注

成人通过重力输注，注射器式泵或输液泵在35分钟内静脉输注Soliris外加剂，在儿科患者中1至4小时静脉内输注。 Soliris的混合溶液在2°-8°C（36°-46°F）和室温下稳定24小时。

如果在服用Soliris的过程中发生不良反应，医生可以酌情决定减慢或停止输注。如果输液速度缓慢，成人的总输液时间不应超过两小时。输液完成后至少要监测患者一小时，以观察输液反应的体征或症状。

剂型和优势

注射剂：300 mg / 30 mL（10 mg / mL），为澄清，无色的溶液，置于单剂量小瓶中。

禁忌症

Soliris禁忌于：

• 尚未解决的严重脑膜炎奈瑟氏球菌感染患者[见警告和注意事项（5.1） ]。
• 当前未接种脑膜炎奈瑟菌疫苗的患者，除非延缓Soliris治疗的风险大于发生脑膜炎球菌感染的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

警告和注意事项

严重的脑膜炎球菌感染

风险与预防

Soliris治疗的患者发生了威胁生命的致命脑膜炎球菌感染。 Soliris的使用增加了患者对严重脑膜炎球菌感染（败血症和/或脑膜炎）的敏感性。与美国一般人口的年增长率（2015年每100,000人口0.14）相比，Soliris与脑膜炎球菌疾病的风险增加大约2,000倍相关。

根据最新的免疫实践咨询委员会（ACIP）对患有补体缺乏症的患者的建议对脑膜炎球菌进行疫苗接种。考虑到Soliris治疗的持续时间，根据ACIP建议为患者重新接种。

在接受首剂Soliris之前至少2周，对没有脑膜炎球菌疫苗接种史的患者进行免疫。如果未接种疫苗的患者需要进行紧急Soliris治疗，请尽快施用脑膜炎球菌疫苗，并为患者提供两周的抗菌药物预防。

在前瞻性临床研究中，在脑膜炎球菌疫苗接种后不到2周的时间里，对75/100例aHUS患者进行了Soliris治疗，这75名患者中有64例接受了预防脑膜炎球菌感染的抗生素，直到接种脑膜炎球菌后至少2周。尚未确定在接受Soliris的患者中预防抗生素预防脑膜炎球菌感染的益处和风险。

接种疫苗可减少但不能消除脑膜炎球菌感染的风险。在临床研究中，在接受Soliris治疗的196名PNH患者中，有2名出现了严重的脑膜炎球菌感染。两者均已接种疫苗[见不良反应（6.1） ]。在非PNH患者中的临床研究中，一名未接种疫苗的患者发生了脑膜炎球菌性脑膜炎。此外，在130名先前接种过aHUS的患者中，有3名在接受Soliris治疗时发生了脑膜炎球菌感染[见不良反应（6.1） ]。

密切监测患者的脑膜炎球菌感染的早期征兆和症状，如果怀疑感染，应立即评估患者。如果不及早发现和治疗，脑膜炎球菌感染可能会迅速威胁生命或致命。在接受严重脑膜炎球菌感染治疗的患者中停用Soliris。

雷姆斯

由于存在脑膜炎球菌感染的风险，因此只能通过“风险评估和缓解策略”（REMS）下的受限计划来获得Soliris。根据Soliris REMS，开药者必须注册该程序。

处方者必须为患者提供有关脑膜炎球菌感染风险的咨询，向患者提供REMS教育资料，并确保为患者接种脑膜炎球菌疫苗。

可通过以下电话获取Soliris REMS程序的注册信息和其他信息：1-888-Soliris（1-888-765-4747）或访问www.Solirisrems.com。

其他感染

据报道，严重的奈瑟氏球菌感染（脑膜炎奈瑟氏球菌除外），包括传播的淋球菌感染。

Soliris阻止终末补体激活。因此，患者对感染的易感性可能增加，尤其是对于包囊细菌。另外，在免疫功能低下和嗜中性白血球减少症患者中发生了曲霉菌感染。用Soliris治疗儿童可能是在发生严重感染，由于肺炎链球菌和流感嗜血杆菌b型流感杆菌（Hib）的风险增加。根据ACIP指南，接种疫苗以预防肺炎链球菌和b型流感嗜血杆菌（Hib）感染。向患有任何全身感染的患者服用Soliris时要特别小心[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

Soliris停药后监测疾病表现

PNH的治疗中止

停用Soliris至少8周后监测患者以检测溶血情况。

aHUS治疗中止

停用Soliris后，至少要监测aHUS患者的血栓性微血管病（TMA）并发症的体征和症状。在aHUS临床试验中，有18例患者（前瞻性研究中有5例）中止了Soliris治疗。 5名患者错过剂量后发生了TMA并发症，这5名患者中有4名重新开始了Soliris。

TMA的临床体征和症状包括精神状态变化，癫痫发作，心绞痛，呼吸困难或血栓形成。此外，实验室参数的以下变化可能会识别为TMA并发症：发生两次或重复测量以下任意一项：与Soliris治疗期间的基线或峰值血小板计数相比，血小板计数降低25％或更多;与Soliris治疗期间的基线或最低点相比，血清肌酐增加25％或更多；或在Soliris治疗期间，血清LDH较基线或最低点增加25％或更多。

如果在停用Soliris之后发生TMA并发症，请考虑重新使用Soliris治疗，血浆治疗[血浆置换，血浆置换或新鲜冷冻血浆输注（PE / PI）]，或适当的器官特异性支持措施。

血栓形成的预防与管理

尚未确定在Soliris治疗期间退出抗凝治疗的效果。因此，用Soliris治疗不应改变抗凝治疗。

输液反应

服用Soliris可能导致输注反应，包括过敏反应或其他超敏反应。在临床试验中，没有患者经历输液反应，因此需要中断Soliris。如果出现心血管不稳定或呼吸困难的迹象，请中断Soliris输液并采取适当的支持措施。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 严重的脑膜炎球菌感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 其他感染[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 停用Soliris后监测疾病表现[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 血栓形成的预防和管理[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 输液反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

脑膜炎球菌感染是接受Soliris的患者最重要的不良反应。在PNH临床研究中，两名患者经历了脑膜炎球菌败血症。两名患者先前都曾接受过脑膜炎球菌疫苗。在没有PNH的患者中进行的临床研究中，一名未接种疫苗的患者发生了脑膜炎球菌性脑膜炎。脑膜炎球菌败血症发生在研究后的随访期内，在回顾性aHUS研究中纳入了一名先前接种过疫苗的患者[见警告和注意事项（5.1） ]。

PNH

下述数据反映了196名18-85岁的PNH成人患者中，Soliris的暴露情况，其中55％为女性。全部都有血管内溶血的体征或症状。 Soliris在安慰剂对照临床研究中进行了研究（PNH研究1，其中43例患者接受了Soliris，44例接受了安慰剂）。单臂临床研究（PNH研究2）；以及长期延伸研究（E05-001）。 182名患者暴露超过一年。所有患者均接受推荐的Soliris剂量方案。

表4总结了在Soliris组中发生的不良反应的发生率高于安慰剂组，而在接受Soliris治疗的患者中发生的不良反应发生率在5％或更高。

在安慰剂对照的临床研究中，接受Soliris的4名患者（9％）和接受安慰剂的9名患者（21％）发生了严重的不良反应。严重的反应包括感染和PNH进展。研究中未发生死亡，接受Soliris的患者均未发生血栓形成事件。接受安慰剂的患者发生了一项血栓形成事件。

在单臂，临床研究或随访研究中用Soliris治疗的193例PNH患者中，不良反应与安慰剂对照临床研究中报道的相似。在这些研究中，有16％的患者发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应是：病毒感染（2％），头痛（2％），贫血（2％）和发热（2％）。

呼声

在四项前瞻性单臂研究中评估了Soliris治疗aHUS患者的安全性，在成人和青少年患者中进行了三项研究（研究C08-002A / B，C08-003A / B和C10-004），一项在儿科和青少年中进行了评估。青少年患者（研究C10-003）和一项回顾性研究（研究C09-001r）。

以下描述的数据来自研究C08-002A / B，C08-003A / B和C10-004的78名成人和青少年患者。所有患者均接受推荐剂量的Soliris。中位暴露时间为67周（范围：2-145周）。表5汇总了研究C08-002A / B，C08-003A / B和C10-004合并研究中至少10％的患者报告的所有不良事件。

在研究C08-002A / B，C08-003A / B和C10-004中，有60％（47/78）的患者出现严重不良事件（SAE）。最常见的SAE是感染（24％），高血压（5％），慢性肾衰竭（5％）和肾功能不全（5％）。 5例患者因不良事件停药。三是由于肾功能恶化，一是由于新诊断为系统性红斑狼疮，一是由于脑膜炎球菌性脑膜炎。

研究C10-003包括22名儿童和青少年患者，其中18名年龄小于12岁的患者。所有患者均接受推荐剂量的Soliris。中位暴露时间为44周（范围：1剂至87周）。

表6总结了研究C10-003中至少10％的患者报告的所有不良事件。

在研究C10-003中，有59％（13/22）的患者经历了严重的不良事件（SAE）。最常见的SAE是高血压（9％），病毒性肠胃炎（9％），发热（9％）和上呼吸道感染（9％）。一名患者因不良事件（剧烈躁动）停药。

回顾性分析收集自研究C09-001r（N = 30）的儿科和成年患者的不良事件数据，发现其安全性与在两项前瞻性研究中观察到的相似。研究C09-001r包括19名年龄小于18岁的儿科患者。总体而言，参与研究C09-001r的aHUS患儿的Soliris安全性与成人患者相似。表7列出了儿科患者中最常见的不良事件（≥15％）。

广义重症肌无力（gMG）

在一项为期26周的安慰剂对照试验中，评估了Soliris对gMG的治疗效果（gMG研究1），有62例患者以推荐的剂量方案接受了Soliris，63例患者接受了安慰剂[参见临床研究（14.3） ]。患者年龄在19至79岁之间，女性占66％。表8显示了来自gMG研究1的最常见不良反应，发生在≥5％接受Soliris治疗的患者中，而且发生频率高于安慰剂。

在长期扩展至gMG研究1中（研究ECU-MG-302），在Soliris治疗的患者中发生的最常见不良反应（≥10％）未包括在表8中，是头痛（26％），鼻咽炎（24％），腹泻（15％），关节痛（12％），上呼吸道感染（11％）和恶心（10％）。

神经脊髓炎性视神经频谱疾病（NMOSD）

在一项评估Soliris治疗NMOSD效果的安慰剂对照试验中（NMOSD研究1），有96例患者以推荐的剂量方案接受了Soliris，有47例患者接受了安慰剂[参见临床研究（14.4） ]。患者年龄为19至75岁（平均44岁），女性为91％。表9显示了NMOSD研究1中最常见的不良反应，发生在≥5％接受Soliris治疗的患者中，其发生频率高于安慰剂。

免疫原性

与所有蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的依库丽单抗抗体的发生率与其他研究或其他产品中抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

Soliris的免疫原性已使用两种不同的免疫分析方法进行了评估，以检测抗依库丽单抗：以依库丽单抗的Fab片段为靶标的直接酶联免疫吸附法（ELISA）用于PNH适应症；对于aHUS，gMG和NMOSD适应症以及其他PNH患者，使用依库丽单抗全分子作为靶标的化学发光（ECL）桥接检测。在PNH人群中，使用ELISA法检测到3/196（2％）患者和使用ECL法检测到5/161（3％）患者的Soliris抗体。在aHUS人群中，使用ECL分析在3/100（3％）患者中检测到了针对Soliris的抗体。经过26周的积极治疗，在62名gMG患者中，均未发现抗Soliris抗体。 96例（2％）接受Soliris治疗的NMOSD患者中有2例在整个治疗期间均检测到抗Soliris的抗体。

进行了基于ECL的中和测定，灵敏度低至2 mcg / mL，以使用ECL测定法检测5例PNH，3例aHUS和2例NMOSD的抗依库丽单抗抗体阳性样品的中和抗体。 161例PNH患者中有2例（1.2％）和100例aHUS患者中有1例（1％），而96例NMOSD患者中没有一个具有低的中和抗体阳性值。

没有观察到抗体发育与临床反应的明显相关性。

上市后经验

在批准后使用Soliris的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与Soliris暴露的因果关系。

致命或严重感染：淋病奈瑟氏球菌，脑膜炎奈瑟氏球菌，干燥的奈瑟氏球菌/ subflava，未指定的奈瑟氏菌

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在孕妇使用Soliris后发生的妊娠结局方面的有限数据尚未发现对特定不良发育结局的担忧（请参阅数据） 。准妈妈和胎儿有风险