据报道,已停用抗乙型肝炎治疗的乙肝病毒感染患者,包括替诺福韦迪索罗非富马酸盐,严重急性加重了乙肝病毒。对于继续停用抗乙型肝炎治疗的患者,包括替诺福韦酯富马酸替诺福韦,应在临床和实验室随访中密切监测肝功能至少几个月,以监测HBV感染情况。如果合适,可能需要恢复抗乙肝治疗[见警告和注意事项(5.1)]。
替诺福韦酯富马酸替索罗韦与其他抗逆转录病毒药物合用于治疗成人和2岁及以上,体重至少10 kg的小儿患者的1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染。
替诺福韦酯富马酸替索罗韦可用于治疗12岁以上的成人和儿童慢性乙型肝炎病毒(HBV)
吉利德科学公司(Gilead Sciences,Inc.)的VIREAD®(替诺福韦酯富马酸二吡呋酯)片剂的儿科使用信息得到批准。但是,由于吉利德科学公司(Gilead Sciences,Inc.)的市场专有权,该药品未贴有该儿科信息。
在开始替诺福韦富马酸替诺福韦酯治疗时或开始时,测试患者的HBV感染和HIV-1感染。 HIV-1感染的患者不应单独使用替诺福韦酯富马酸富马酸[见警告和注意事项(5.3)]。
替诺福韦富马酸替诺福韦酯使用前,应根据临床适当的时间表,评估所有患者的血清肌酐,估计的肌酐清除率,尿葡萄糖和尿蛋白。在患有慢性肾脏疾病的患者中,还应评估血清磷[见警告和注意事项(5.2)]。
成人和体重至少35公斤的小儿患者使用推荐的替诺福韦酯富马酸替莫罗酯的剂量为每日口服一次,一次300毫克,不考虑食物。替诺福韦富马酸替索罗非酯的剂量在HIV和HBV适应症中均相同。
替诺福韦富马酸替诺福韦片2岁及以上且体重至少17公斤的成年儿科患者的推荐剂量为每公斤体重每天8毫克替诺福韦富马酸二异丙酚(TDF)(每天最多300毫克)。表1中提供了2岁及2岁以上体重在17公斤至35公斤之间且可吞咽完整片剂的小儿患者的剂量。应定期监测体重,并相应调整富马酸替诺福韦酯Disoproxil的剂量。
表1 2岁及2岁以上患者的推荐剂量,使用替诺福韦酯富马酸最小体重17 kg
体重(公斤) | 替诺福韦酯的剂量 富马酸酯片 |
17至小于22 | 每天一次一次150毫克片剂 |
22至小于28 | 每天一次一次200毫克片剂 |
28至小于35 | 每天一次一次250毫克片剂 |
至少35 | 每天一次一次300毫克片剂 |
当替诺福韦酯富马酸替诺福韦给药于中度至重度肾功能不全(肌酐清除率低于50 mL / min)的受试者时,药物暴露量显着增加。表3提供了肾功能不全患者的剂量间隔调整。轻度肾功能不全(肌酐清除率50–80 mL / min)的患者无需调整替诺福韦酯富马酸替莫罗酯300 mg的剂量[见警告和注意事项(5.3),在特定人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3) )] 。
表3肌酐清除率改变的成年患者的剂量间隔调整
| ||||
肌酐清除率 (毫升/分钟)* | 血液透析患者 | |||
50以上 | 30–49 | 10–29 | ||
推荐300毫克 加药间隔 | 每一个 24 小时 | 每一个 48 小时 | 每一个 72至96 小时 | 每7天或总共进行大约12个小时的透析后† |
对于没有进行血液透析的肌酐清除率低于10 mL / min的患者,尚无数据可提供剂量建议。
没有数据可用于肾功能不全儿科患者的剂量推荐。
替诺福韦富马酸替索罗非片有片剂供应。
替诺福韦富马酸替诺福韦片300毫克含有300毫克富马酸替诺福韦酯,相当于245毫克替诺福韦药片是白色圆形薄膜包衣的,凸面的一面刻有“ TDF”,另一面是平纹的。
没有。
在开始替诺福韦富马酸替诺福韦酯治疗之前或开始时,应对所有患者进行慢性乙型肝炎病毒(HBV)检测[见剂量和用法(2.1)]。
终止抗-HBV治疗(包括替诺福韦酯富马酸酯)可能与严重的乙型肝炎急性发作有关。终止服用替诺福韦酯富马酸酯的HBV感染患者应在临床和实验室随访中密切监测至少几个月停止治疗。如果适当的话,可能有必要恢复抗乙型肝炎治疗,尤其是对于患有晚期肝病或肝硬化的患者,因为治疗后肝炎的加重可能导致肝功能不全和肝功能衰竭。
替诺福韦主要通过肾脏消除。使用替诺福韦酯富马酸替诺福韦酯报道了肾功能不全,包括急性肾功能衰竭和Fanconi综合征(肾小管损伤伴严重低磷血症) [见不良反应(6.2)] 。
替诺福韦富马酸替诺福韦酯使用前,应根据临床适当的时间表,评估所有患者的血清肌酐,估计的肌酐清除率,尿葡萄糖和尿蛋白。在患有慢性肾脏疾病的患者中,还应评估血清磷。
对于肌酐清除率低于50 ml / min的所有患者,建议调整替诺福韦富马酸替索罗非酯的给药间隔并密切监测肾功能[参见剂量和用法(2.4)] 。对于使用这些剂量指导原则接受替诺福韦酯富马酸盐的肾功能不全患者,尚无安全性或疗效数据,因此应针对潜在的肾毒性风险评估替诺福韦酯富马酸盐的潜在益处。
在同时或近期使用肾毒性药物(例如大剂量或多种非甾体类抗炎药[NSAID])时,应避免使用替诺福韦酯富马酸替莫罗韦。 [参见药物相互作用(7.1)] 。据报道,高剂量或多种NSAIDs引发的急性肾功能衰竭病例在HIV感染的具有肾功能障碍危险因素的患者中表现出对TDF稳定。一些患者需要住院和肾脏替代治疗。如有必要,对于有肾功能不全风险的患者,应考虑使用NSAID替代药物。
持续性或恶化性骨痛,四肢疼痛,骨折和/或肌肉痛或无力可能是近端肾小管病变的表现,应提示有肾功能不全风险的患者进行肾功能评估。
由于存在发展为HIV-1耐药性的风险,替诺福韦酯富马酸替索罗非只能作为适当的抗逆转录病毒联合疗法的一部分用于HIV-1和HBV合并感染的患者。
在开始使用替诺福韦富马酸替诺福韦酯治疗之前,应向所有被HBV感染的患者提供HIV-1抗体检测。还建议在开始用替诺福韦酯富马酸替诺福韦治疗之前,应检查所有HIV-1患者是否患有慢性乙型肝炎。
据报道,接受抗逆转录病毒疗法联合治疗的HIV-1感染患者,包括替诺福韦酯富马酸二恶英,免疫重建综合征。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段,其免疫系统有反应的HIV-1感染患者可能对惰性或残留的机会性感染(例如鸟分枝杆菌感染,巨细胞病毒,空肠肺孢子虫肺炎[PCP]或肺结核)产生炎性反应。可能需要进一步评估和治疗。
据报道,自身免疫性疾病(例如格雷夫斯病,多发性肌炎和格林巴利综合征)也会在免疫重建过程中发生。但是,起病时间变化更大,并且可能在开始治疗后数月发生。
骨密度
在接受HIV-1感染的成年人的临床试验中,替诺福韦酯富马酸二甲苯酯与更大的骨矿物质密度(BMD)降低和骨代谢的生化标志物增加相关,表明与比较者相比,骨转换率增加了[见不良反应(6.1)]。 。接受替诺福韦酯富马酸盐的患者的血清甲状旁腺激素水平和1,25维生素D水平也较高。
进行了替诺福韦富马酸替诺福韦酯在儿科受试者中的临床试验。在正常情况下,小儿患者的BMD会迅速增加。在2岁至18岁以下的受HIV-1感染的受试者中,骨效应与在成年受试者中观察到的相似,表明骨骼更新率增加。与对照组相比,替诺福韦富马酸替诺福韦酯治疗的HIV-1感染的儿科患者体内的总体BMD减少。在12岁至18岁以下的慢性HBV感染儿科受试者中观察到类似趋势。在所有的儿科试验中,在临床试验期间,正常的骨骼生长(高度)均不受影响[见不良反应(6.1)] 。
未知替诺福韦富马酸替索罗非酯与BMD和生化标志物的相关变化对2岁及以上成年人和儿童的长期骨骼健康和未来骨折风险的影响。下脊柱和全身BMD对小儿患者骨骼生长的长期影响,尤其是年幼儿童长期暴露的影响尚不清楚。
尽管未研究补充钙和维生素D的效果,但这种补充可能是有益的。有病理性骨折病史或其他骨质疏松或骨质流失危险因素的成年和儿科患者应考虑对BMD的评估。如果怀疑骨骼异常,应进行适当的咨询。
矿化缺陷
据报道,与替诺福韦酯富马酸替诺福韦联用,伴有近端肾小管病变的骨软化症病例表现为骨痛或四肢疼痛,可能与骨折有关[见不良反应(6.2)]。近端肾小管病变的病例也有关节痛和肌肉疼痛或无力的报道。对于有肾功能不全风险的患者,如果在接受含有含TDF的产品时出现持续或恶化的骨骼或肌肉症状,应考虑继发于近端肾小管病变的低磷酸盐血症和骨软化症[参见警告和注意事项(5.2)]。
吉利德科学公司(Gilead Sciences,Inc.)的VIREAD®(替诺福韦酯富马酸二吡呋酯)片剂的儿科使用信息得到批准。但是,由于吉利德科学公司(Gilead Sciences,Inc.)的市场专有权,该药品未贴有该儿科信息。
据报道,单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用核苷类似物(包括TDF)可导致乳酸酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性,包括致命病例。任何出现临床或实验室检查结果提示有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性(即使没有明显的转氨酶升高的情况下,可能包括肝肿大和脂肪变性)的患者,均应暂停使用替诺福韦酯-富马酸替索罗非的治疗。
替诺福韦富马酸替诺福韦酯和其他药物的同时使用可能会导致已知或潜在的重大药物相互作用,其中一些可能会因大量同时使用药物而导致可能的临床上显着的不良反应[见药物相互作用(7.2)]。
有关预防或管理这些可能的和已知的重要药物相互作用(包括给药建议)的步骤,请参见表12。考虑使用替诺福韦富马酸替索非尔治疗前和治疗期间药物相互作用的可能性;在替诺福韦富马酸替诺福韦治疗期间审查伴随用药;并监视与伴随药物有关的不良反应。
标签的其他部分讨论了以下不良反应:
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
HIV-1感染成人的临床试验经验产生的不良反应
在临床试验和扩展访问计划中,已有12,000多名受试者接受了单独的富马酸替诺福韦酯或富马酸替诺福韦或与其他抗逆转录病毒药物组合治疗,疗程为28天至215周。在临床试验中,总共1,544名受试者每天接受一次替诺福韦富马酸替索罗非300 mg的治疗;超过11,000名受试者已通过扩展获取计划接受了替诺福韦富马酸替诺福酯的治疗。
从3项大型对照临床试验中的任何一项中发现的最常见的不良反应(发生率大于或等于10%,2-4级)包括皮疹,腹泻,头痛,疼痛,抑郁,乏力和恶心。
初治HIV-1感染成人受试者的临床试验
在903号试验中,有600名初次接受抗逆转录病毒治疗的受试者接受了拉米夫定(3TC)和依非韦伦(EFV)联合给药的替诺福韦富马酸替索非尼(N = 299)或司他夫定(d4T)(N = 301),治疗144周。最常见的不良反应是轻度至中度的胃肠道事件和头晕。轻度不良反应(1级)常见于两只手臂,发生率相似,包括头晕,腹泻和恶心。表4提供了在任何治疗组中发生的大于或等于5%的受治疗者出现的不良反应(2-4级)。
表4在903试验(0–144周)中,任何治疗组中≥5%报道的某些不良反应a (2-4级)
一种。不良反应的发生频率基于所有治疗中出现的不良事件,无论与研究药物的关系如何。 | ||
b。皮疹事件包括皮疹,瘙痒症,斑丘疹,荨麻疹,囊泡性皮疹和脓疱疹。 | ||
C。脂肪营养不良代表研究人员描述的各种不良事件,而不是协议定义的综合征。 | ||
d。周围神经病变包括周围神经炎和神经病变。 | ||
替诺福韦富马酸替索罗非酯+ 3TC + EFV | d4T + 3TC + EFV | |
N = 299 | N = 301 | |
皮疹事件b | 18% | 12% |
头痛 | 14% | 17% |
疼痛 | 13% | 12% |
腹泻 | 11% | 13% |
萧条 | 11% | 10% |
背疼 | 9% | 8% |
恶心 | 8% | 9% |
发热 | 8% | 7% |
腹痛 | 7% | 12% |
虚弱 | 6% | 7% |
焦虑 | 6% | 6% |
呕吐 | 5% | 9% |
失眠 | 5% | 8% |
关节痛 | 5% | 7% |
肺炎 | 5% | 5% |
消化不良 | 4% | 5% |
头晕 | 3% | 6% |
肌痛 | 3% | 5% |
脂肪营养不良症c | 1% | 8% |
周围神经病变d | 1% | 5% |
实验室异常:表5提供了在903试验中观察到的实验室异常(3-4级)的列表。除了d4T组的空腹胆固醇和空腹的甘油三酸酯升高(分别为40%和9%)比替诺福韦酯富马酸组(19%和1%)更常见外,该试验中观察到的实验室异常发生的频率相似替诺福韦富马酸替索罗非酯和d4T治疗组中。
表5在903试验(0–144周)中,经替诺福韦富马酸替诺福韦酯治疗的受试者中≥1%报道的3-4级实验室异常
替诺福韦富马酸替索罗非酯+ 3TC + EFV | d4T + 3TC + EFV | |
N = 299 | N = 301 | |
任何≥3级实验室异常 | 36% | 42% |
空腹胆固醇(> 240 mg / dL) | 19% | 40% |
肌酸激酶(M:> 990 U / L; F:> 845 U / L) | 12% | 12% |
血清淀粉酶(> 175 U / L) | 9% | 8% |
AST(M:> 180 U / L; F:> 170 U / L) | 5% | 7% |
ALT(M:> 215 U / L; F:> 170 U / L) | 4% | 5% |
血尿(> 100 RBC / HPF) | 7% | 7% |
中性粒细胞(<750 / mm 3 ) | 3% | 1% |
空腹甘油三酸酯(> 750 mg / dL) | 1% | 9% |
骨矿物质密度的变化:在试验903中,感染了HIV-1的成年受试者中,接受替诺福韦富马酸+氨甲磺酸拉米夫定+依非韦伦的受试者腰椎BMD的基线平均降低幅度更大(-2.2%±3.9)在144周内与接受司他夫定+拉米夫定+依非韦伦(-1.0%±4.6)的受试者进行比较。两个治疗组之间髋部BMD的变化相似(替诺福韦富马酸替诺福韦酯组为-2.8%±3.5,而司他夫定组为-2.4%±4.5)。在两组中,BMD降低的大部分都发生在试验的前24-48周,并且这种降低一直持续到第144周。接受替诺福韦酯富马酸替诺福韦酯治疗的受试者为28%,而司他夫定-舒马汀为21%。接受治疗的受试者在脊柱处损失了至少5%的BMD,在髋部损失了7%的BMD。替诺福韦富马酸替诺福韦酯组4名受试者和司他夫定组6名受试者报告了临床相关的骨折(不包括手指和脚趾)。此外,在替诺福韦二甲酚中,骨骼代谢的生化指标(血清骨特异性碱性磷酸酶,血清骨钙素,血清C端肽和尿N端肽)显着增加,血清甲状旁腺激素水平和维生素D为1,25。相对于司他夫定组的富马酸酯组;但是,除骨骼特异性碱性磷酸酶外,这些变化导致其值保持在正常范围内[见警告和注意事项(5.5)] 。
在934号试验中,对511名初次接受抗逆转录病毒治疗的受试者接受了依非韦伦(EFV)联合恩曲他滨(FTC)+替诺福韦富马酸替诺福韦酯(N = 257)或齐多夫定(AZT)/拉米夫定(3TC)(N = 254)给药144周。最常见的不良反应(所有等级的发生率均大于或等于10%)包括腹泻,恶心,疲劳,头痛,头晕,抑郁,失眠,梦境异常和皮疹。表6提供了在任何治疗组中发生的大于或等于5%的受治疗者出现的不良反应(2-4级)。
表6试验934(0–144周)中,任何治疗组中≥5%的选定不良反应a (2-4级)
a不良反应的发生频率基于所有治疗中出现的不良事件,无论与研究药物的关系如何。 | ||
b。从试验的第96周到第144周,受试者接受依法韦仑治疗的TRUVADA替代富马酸替诺福韦酯+依法韦仑的EMTRIVA治疗。 | ||
C。皮疹事件包括皮疹,剥脱性皮疹,全身性皮疹,黄斑皮疹,斑丘疹,丘疹瘙痒和囊泡疹。 | ||
替诺福韦富马酸替索罗酯b + FTC + EFV | AZT / 3TC + EFV | |
N = 257 | N = 254 | |
疲劳 | 9% | 8% |
萧条 | 9% | 7% |
恶心 | 9% | 7% |
腹泻 | 9% | 5% |
头晕 | 8% | 7% |
上呼吸道感染 | 8% | 5% |
鼻窦炎 | 8% | 4% |
皮疹事件c | 7% | 9% |
头痛 | 6% | 5% |
失眠 鼻咽炎 | 5% | 7% |
5% | 3% | |
呕吐 | 2% | 5% |
实验室异常:在该试验中观察到的实验室异常通常与先前试验中观察到的一致(表7)。
表7:在934试验中(0–144周),任何治疗组中≥1%的受试者报告的实验室显着异常
a从试验的第96周到第144周,受试者接受依法韦仑治疗的TRUVADA代替富马酸替诺福韦酯+依法韦仑的EMTRIVA。 | ||
替诺福韦富马酸地索非那酯a + FTC + EFV a | AZT / 3TC + EFV | |
N = 257 | N = 254 | |
任何≥3级实验室 紊乱ETC | 30% | 26% |
空腹胆固醇(> 240 mg / dL) | 22% | 24% |
肌酸激酶 (M:> 990 U / L; F:> 845 U / L) | 9% | 7% |
血清淀粉酶(> 175 U / L) | 8% | 4% |
碱性磷酸酶(> 550 U / L) | 1% | 0% |
AST(M:> 180 U / L,F:> 170 U / L) | 3% | 3% |
ALT(M:> 215 U / L; F:> 170 U / L) | 2% | 3% |
血红蛋白(<8.0 mg / dL) | 0% | 4% |
高血糖症(> 250 mg / dL) | 2% | 1% |
血尿(> 75 RBC / HPF) | 3% | 2% |
糖尿(≥3+) | <1% | 1% |
中性粒细胞(<750 / mm 3 ) | 3% | 5% |
空腹甘油三酸酯(> 750 mg / dL) | 4% | 2% |
治疗经验丰富的HIV-1感染成人受试者的临床试验
在907号试验中,在经历过HIV-1感染的治疗对象中观察到的不良反应通常与在未接受过治疗的对象中观察到的不良反应一致,包括轻度至中度的胃肠道事件,例如恶心,腹泻,呕吐和肠胃气胀。少于1%的受试者由于胃肠道不良反应而中断参与临床试验。表8列出了在任何治疗组中大于或等于3%的受试者发生的治疗紧急不良反应(2-4级)。
表8在试验907(0-48周)中,任何治疗组中报告的选定不良反应a (2-4级) ≥3%
a不良反应的发生频率基于所有治疗中出现的不良事件,无论与研究药物的关系如何。 | ||||
b周围神经病变包括周围神经炎和神经病变。 | ||||
c皮疹事件包括皮疹,瘙痒症,斑丘疹,荨麻疹,囊泡性皮疹和脓疱疹。 | ||||
替诺福韦酯富马酸 (N = 368) (第0-24周) | 安慰剂 (N = 182) (第0-24周) | 替诺福韦富马酸替索罗非酯(N = 368) (第0–48周) | 安慰剂交叉至替诺福韦富马酸替诺福酯(N = 170) (第24–48周) | |
身体整体 | ||||
虚弱 | 7% | 6% | 11% | 1% |
疼痛 | 7% | 7% | 12% | 4% |
头痛 | 5% | 5% | 8% | 2% |
腹痛 | 4% | 3% | 7% | 6% |
背疼 | 3% | 3% | 4% | 2% |
胸痛 | 3% | 1% | 3% | 2% |
发热 | 2% | 2% | 4% | 2% |
消化系统 | ||||
腹泻 | 11% | 10% | 16% | 11% |
恶心 | 8% | 5% | 11% | 7% |
呕吐 | 4% | 1% | 7% | 5% |
厌食症 | 3% | 2% | 4% | 1% |
消化不良 | 3% | 2% | 4% | 2% |
肠胃气胀 | 3% | 1% | 4% | 1% |
呼吸道 | ||||
肺炎 | 2% | 0% | 3% | 2% |
神经系统 | ||||
萧条 | 4% | 3% | 8% | 4% |
失眠 | 3% | 2% | 4% | 4% |
周围神经病变b | 3% | 3% | 5% | 2% |
头晕 | 1% | 3% | 3% | 1% |
皮肤和附属物 | ||||
皮疹事件c | 5% | 4% | 7% | 1% |
出汗 | 3% | 2% | 3% | 1% |
肌肉骨骼 | ||||
肌痛 | 3% | 3% | 4% | 1% |
新陈代谢 | ||||
减肥 | 2% | 1% | 4% | 2% |
实验室异常:表9提供了在907号试验中观察到的3-4级实验室异常的列表。替诺福韦富马酸替诺福韦酯和安慰剂组的实验室异常发生频率相似。
表9试验907(0–48周)中,经替诺福韦富马酸替诺福韦酯治疗的受试者中≥1%报道的3-4级实验室异常
替诺福韦富马酸替索罗非酯(N = 368) (第0-24周) | 安慰剂 (N = 182) (第0-24周) | 替诺福韦富马酸替索罗非酯(N = 368) (第0–48周) | 安慰剂 交换至替诺福韦富马酸替索罗非(N = 170) (第24–48周) | |
任何≥3级实验室异常 | 25% | 38% | 35% | 34% |
甘油三酸酯(> 750 mg / dL) | 8% | 13% | 11% | 9% |
肌酸激酶 (M:> 990 U / L; F:> 845 U / L) | 7% | 14% | 12% | 12% |
血清淀粉酶(> 175 U / L) | 6% | 7% | 7% | 6% |
糖尿(≥3+) | 3% | 3% | 3% | 2% |
AST (M:> 180 U / L; F:> 170 U / L) | 3% | 3% | 4% | 5% |
ALT (M:> 215 U / L; F:> 170 U / L) | 2% | 2% | 4% | 5% |
血清葡萄糖(> 250 U / L) | 2% | 4% | 3% | 3% |
中性粒细胞(<750 / mm 3 ) | 1% | 1% | 2% | 1% |
2岁及以上感染HIV-1的小儿科目的临床试验经验产生的不良反应
不良反应的评估基于两项接受替诺福韦酯富马酸酯(N = 93)或安慰剂治疗的184例HIV-1感染的小儿科目(2岁至18岁以下)的随机试验(第352和321号试验)。活性比较剂(N = 91)与其他抗逆转录病毒药物联合治疗48周[参见临床研究(14.3)] 。在接受替诺福韦富马酸替诺福韦酯治疗的受试者中观察到的不良反应与成人临床试验中观察到的不良反应一致。
在352号试验中,有89名儿科受试者(2岁至12岁以下)接受了替诺福韦酯富马酸替索罗非的中位暴露时间为104周。其中,有4名受试者因与近端肾小管病变一致的不良反应而中止试验。这4名受试者中有3名表现为低磷血症,并且全身或脊柱BMD Z评分也有所降低[请参阅警告和注意事项(5.5)] 。
骨矿物质密度的变化:在321试验(12岁至18岁以下)中,替诺福韦酯富马酸替诺福韦组的BMD平均增加率低于安慰剂组。六种替诺福韦富马酸替索罗非酯。接受治疗的受试者和一名接受安慰剂治疗的受试者在第48周出现严重的腰椎BMD丢失(大于4%)。在接受治疗的28位受试者中,腰椎的基线BMD Z得分变化为-0.341,全身的Z得分变化为-0.458用替诺福韦富马酸替索罗非酯治疗96周。在352号试验(2岁至小于12岁)中,替诺福韦酯富马酸酯和d4Tor AZT治疗组在第48周时腰椎的BMD平均增加率相似。与d4T或AZT治疗组相比,替诺福韦酯富马酸替诺福尔组的全身BMD减少。一名替诺福韦富马酸倍他罗韦治疗的受试者,而d4T或AZT治疗的受试者均未在第48周出现明显的(大于4%)腰椎BMD丢失。腰椎的BMD Z评分自基线的变化为-0.012,-0.338接受替诺福韦富马酸替诺福韦酯治疗96周的64位受试者的全身水肿。在两项试验中,骨骼生长(高度)在临床试验期间似乎均未受到影响[请参见警告和注意事项(5.5)] 。
HBV感染成人的临床试验经验产生的不良反应
成人慢性乙型肝炎和代偿性肝病患者的临床试验
在641例慢性乙型肝炎(0102和0103)受试者的对照临床试验中,在48周的双盲期间,使用替诺福韦酯富马酸酯治疗的更多受试者出现恶心:替诺福韦酯富马酸酯治疗率为9%,而HEPSERA为2%。在替诺福韦富马酸替诺福韦酯治疗的受试者中,超过5%的其他治疗出现的不良反应包括:腹痛,腹泻,头痛,头晕,疲劳,鼻咽炎,背痛和皮疹。
在试验0102和0103中,在替诺福韦富马酸替索福韦酯治疗的开放标签阶段(第48-384周)中,有2%的受试者(13/585)的血肌酐水平较基线水平提高了0.5 mg / dL。持续治疗长达384周,未观察到耐受性特征的显着变化。
实验室异常:表10列出了第48周的3–4级实验室异常。在这些试验中,连续进行长达384周的替诺福韦酯Disoproxil Fumarate治疗的受试者3-4级实验室异常相似。
表10试验0102和0103(0-48周)中,经替诺福韦富马酸替诺福韦酯治疗的受试者中≥1%报道的3-4级实验室异常
综上所述替诺福韦的常见副作用包括:腹痛,抑郁,恶心,呕吐和膀胱小管反应。其他副作用包括:肺炎和骨矿物质密度降低。有关不良影响的完整列表,请参见下文。 对于消费者适用于替诺福韦:口服粉剂,口服片剂 警告口服途径(平板电脑) 据报道,已终止抗乙肝治疗的乙肝病毒感染患者(包括替诺福韦酯二富马酸盐富马酸酯)严重急性加重了乙肝病毒(HBV)。对于终止抗乙肝治疗(包括替诺福韦二富马酸富马酸酯)的HBV感染患者,应在临床和实验室随访中密切监测肝功能至少几个月。如果合适,可能需要恢复抗乙肝治疗。 需要立即就医的副作用除其所需的作用外,替诺福韦可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生,但如果确实发生了,则可能需要医疗护理。 服用替诺福韦时,如果有下列任何副作用,请立即与医生联系: 不常见
罕见
发病率未知
不需要立即就医的副作用替诺福韦可能会出现一些副作用,通常不需要医疗。随着身体对药物的适应,这些副作用可能会在治疗期间消失。另外,您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。 请咨询您的医疗保健专业人员,是否持续存在以下不良反应或令人讨厌,或者是否对这些副作用有任何疑问: 比较普遍;普遍上
不常见
对于医疗保健专业人员适用于替诺福韦:口服粉剂,口服片剂 一般在临床试验中,tenofovir alafenamide报道的最常见的副作用是头痛,恶心和疲劳。 在对照临床试验中,替诺福韦富马酸替诺福韦酯(DF)报道的HIV-1感染患者最常见的副作用包括皮疹,腹泻,头痛,疼痛,抑郁,乏力和恶心。与该药联合使用其他抗逆转录病毒药物最常见的副作用包括治疗经验丰富的患者出现轻度至中度的胃肠道事件(例如恶心,腹泻,呕吐和肠胃气胀),以及初治时轻度至中度的胃肠道事件和头晕耐心。临床试验中约有1%的患者由于胃肠道副作用而终止治疗。 在对照临床试验中,替诺福韦DF在慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染和代偿性肝病患者中报告的最常见副作用包括恶心,腹痛,腹泻,头痛,头晕,疲劳,鼻咽炎,背痛和皮肤皮疹。在患有慢性HBV和失代偿性肝病的患者中,在对照试验中报告的最常见副作用包括腹痛,恶心,失眠,瘙痒,呕吐,头晕和发热。 [参考] 胃肠道使用替诺福韦DF的慢性HBV和失代偿性肝病(n = 45)的患者出现腹部疼痛(严重度:22%),恶心(严重度:20%)和呕吐(严重度:13%)。 替诺福韦DF上市后的经验中也有胰腺炎,腹痛和淀粉酶升高的报道。 [参考] 替诺福韦alafenamide: -常见(1%至10%):腹痛(包括上腹痛,腹痛,下腹痛,腹部压痛),恶心,腹泻,消化不良,血清淀粉酶升高,呕吐,肠胃胀气,腹胀 -未报告频率:淀粉酶水平升高并伴有相关症状(例如,恶心,下背部疼痛;腹部压痛,疼痛,扩张;胆源性胰腺炎,胰腺炎),脂肪酶升高 替诺福韦DF: -非常常见(10%或以上):腹痛(最高22%),恶心(最高20%),腹泻(最高16%),呕吐(最高13%) -常见(1%至10%):血清淀粉酶升高,肠胃气胀,消化不良,腹胀,上腹部疼痛 -罕见(0.1%至1%):胰腺炎,血清脂肪酶升高[参考] 其他在使用替诺福韦阿拉芬酰胺的慢性乙型肝炎患者的研究中,血清磷中位数降低了0.1 mg / dL。 据报道,使用替诺福韦DF治疗慢性HBV和失代偿性肝病(n = 45)的患者出现高热(任何严重程度:11%)。据报道,使用替诺福韦DF的慢性HBV和失代偿性肝病患者的血清磷低于2 mg / dL。 泰诺福韦DF上市后的经验中也发现了乏力。 [参考] 替诺福韦alafenamide: -常见(1%至10%):疲劳,空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高 -未报告频率:血清磷减少,禁食总胆固醇减少,禁食高密度脂蛋白(HDL)胆固醇减少,禁食甘油三酸酯增加 替诺福韦DF: -非常常见(10%或更多):空腹胆固醇升高(最高22%),疼痛(最高13%),发热/发烧(最高11%),乏力(最高11%),甘油三酸酯升高(最高至11%) -常见(1%至10%):疲劳,体重减轻,胸痛,程序性疼痛,空腹甘油三酯升高,碱性磷酸酶升高 -未报告频率:血清磷低于2 mg / dL,空腹总胆固醇降低,空腹HDL胆固醇降低,空腹LDL胆固醇降低,空腹甘油三酸酯降低 抗逆转录病毒疗法: -未报告频率:体重增加,血脂水平升高[参考] 皮肤科据报道,使用替诺福韦DF治疗的慢性HBV和失代偿性肝病(n = 45)患者出现瘙痒(任何严重程度:16%)。 在上市后使用替诺福韦DF的过程中也有皮疹的报道。 [参考] 替诺福韦alafenamide: -普通(1%至10%):皮疹,瘙痒 -售后报告:血管性水肿,荨麻疹 替诺福韦DF: -非常常见(10%或更多):皮疹事件(包括皮疹,瘙痒,斑丘疹,荨麻疹,囊泡性皮疹,脓疱疹,剥脱性皮疹,全身性皮疹,黄斑疹,瘙痒性皮疹,水疱疹;最多18%)瘙痒(高达16%) -普通(1%至10%):出汗 -罕见(0.1%至1%):脂肪营养不良 -罕见(0.01%至0.1%):血管性水肿 -未报道频率:类苔藓药物与嗜酸性粒细胞增多[参考] 精神科替诺福韦DF: -非常常见(10%或以上):失眠(最高18%),抑郁(最高11%) -常见(1%至10%):焦虑,不正常的梦 据报道,使用替诺福韦DF治疗的慢性HBV和失代偿性肝病(n = 45)患者失眠(严重程度:18%)。 神经系统替诺福韦alafenamide: -非常常见(10%或以上):头痛(高达12%) -普通(1%至10%):头晕 替诺福韦DF: -非常常见(10%或以上):头痛(最高14%),头晕(最高13%) -常见(1%至10%):周围神经病变(包括周围神经炎和神经病变) -未报告频率:嗜睡,感觉异常[参考] 据报道,使用替诺福韦DF治疗的慢性HBV和失代偿性肝病(n = 45)患者出现头晕(严重程度:13%)。 [参考] 肌肉骨骼替诺福韦alafenamide: -常见(1%至10%):背痛,关节痛,肌酸激酶升高 -未报告频率:骨矿物质密度降低 替诺福韦DF: -非常常见(10%或以上):肌酸激酶升高(最高12%) -常见(1%至10%):关节痛,肌痛,背痛 -罕见(0.1%至1%):横纹肌溶解,肌肉无力 -罕见(小于0.1%):肌病 -未报告频率:骨矿物质密度降低,骨代谢的生化指标增加(血清骨特异性碱性磷酸酶,血清骨钙素,血清C端肽,尿N端肽),临床相关的骨折(不包括手指和脚趾),骨骼异常(不常见)导致骨折),骨坏死 -售后报告:骨软化症(表现为骨痛,可能导致骨折) [参考] 在使用替诺福韦DF的上市后经验中,也曾报道过横纹肌溶解,肌肉无力和肌病。 由于近端肾小管病变,可能发生横纹肌溶解,骨软化症,肌无力和肌病。 [参考] 新陈代谢替诺福韦DF: -非常常见(10%或以上):低磷血症 -常见(1%至10%):厌食症,血糖升高/高血糖症 -罕见(0.1%至1%):低钾血症 -罕见(0.01%至0.1%):乳酸性酸中毒 -未报告频率:更高的1,25维生素D水平 抗逆转录病毒疗法: -未报告频率:体内脂肪的重新分布/累积(包括中型肥胖,子宫颈脂肪增大,外周消耗,面部消耗,乳房增大,“类盘状外观”),葡萄糖水平升高[参考] 替诺福韦DF上市后的经验中也有乳酸酸中毒,低血钾和低磷血症的报道。 据报道,使用核苷类似物可导致乳酸性酸中毒和伴脂肪变性的严重肝肿大(包括致命病例)。 低血钾和低磷血症可能是近端肾小管病变的结果。 [参考] 肝的据报道,使用替诺福韦DF的慢性HBV和失代偿性肝病(n = 45)的患者中,有4%因肝病的进展而死亡。 已有报道使用替诺福韦DF治疗慢性HBV患者的治疗中ALT或肝耀斑。通常,ALT发作在治疗的前4至8周内发生,并伴随HBV-DNA水平降低,并在4至8周内消失,而无需改变治疗。 替诺福韦DF上市后的经验中也有肝脂肪变性和肝炎的报道。 据报道,停药后乙型肝炎患者严重急性加重。 据报道,使用核苷类似物可导致乳酸性酸中毒和伴脂肪变性的严重肝肿大(包括致命病例)。 [参考] 替诺福韦alafenamide: -常见(1%至10%):ALT升高,AST升高 -罕见(0.1%至1%):治疗性ALT耀斑 替诺福韦DF: -常见(1%至10%):转氨酶升高,ALT升高,AST升高,肝病进展导致死亡 -罕见(0.1%至1%):治疗性ALT耀斑 -罕见(0.01%至0.1%):肝脂肪变性,肝炎 -未报告频率:治疗中的ALT或肝耀斑,重度肝肿大伴脂肪变性(包括致命病例),肝炎的严重急性加重 -售后报告:肝酶升高(主要是AST,ALT,GGT) [参考] 肾的在使用替诺福韦阿拉芬酰胺治疗的慢性乙型肝炎患者的研究中,平均血清肌酐增加量少于0.1 mg / dL。 据报道,使用替诺福韦DF的慢性HBV和失代偿性肝病(n = 45)的患者中,有9%的患者血清肌酐增加了0.5 mg / dL;但是,由于替诺福韦DF和失代偿性肝病可能会影响肾功能,因此难以确定替诺福韦DF对这些患者肾功能损害的贡献。 停用该药后,近端肾小管病变通常可以缓解或改善。但是,在停止替诺福韦DF后,某些患者的CrCl下降不能完全解决。由于近端肾小管病变,可能发生横纹肌溶解,骨软化症,骨骼异常(很少导致骨折),低血钾,肌肉无力,肌病和低磷血症。 替诺福韦DF上市后的经验还报道了肾功能衰竭,急性肾功能衰竭,范科尼综合征,近端肾小管病变,肌酐升高,肾病性尿崩症和急性肾小管坏死。 [参考] 替诺福韦alafenamide: -未报告频率:血清肌酐升高 替诺福韦DF: -普通(1%至10%):肌酐升高 -罕见(0.1%至1%):近端肾小管病变(包括范科尼综合征) -罕见(0.01%至0.1%):急性肾衰竭,肾衰竭,急性肾小管坏死,尿崩症 -未报告频率:新发或恶化的肾功能不全,肾炎,CrCl降低 -上市后报告:肾功能不全,间质性肾炎(包括急性病例) [参考] 呼吸道替诺福韦alafenamide: -普通(1%至10%):咳嗽 替诺福韦DF: -常见(1%至10%):鼻窦炎,上呼吸道感染,鼻咽炎,肺炎,咽喉痛 -未报告频率:鼻塞 -售后报告:呼吸困难[参考] 血液学替诺福韦DF: -常见(1%至10%):中性粒细胞减少[参考] 泌尿生殖替诺福韦alafenamide: -普通(1%至10%):糖尿(至少3岁以上) 替诺福韦DF: -常见(1%至10%):血尿,糖尿 -未报告频率:尿量减少 -上市后报告:蛋白尿,多尿症[参考] 过敏症替诺福韦DF: -售后报告:过敏反应(包括血管性水肿) [参考] 免疫学的替诺福韦DF: -未报告频率:免疫重建综合征,免疫重建中的自身免疫性疾病(例如,格雷夫斯病,多发性肌炎,格林-巴利综合征,自身免疫性肝炎) 内分泌替诺福韦DF: -未报告频率:较高的血清甲状旁腺激素水平 参考文献1. 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替诺福韦酒精/食物相互作用泰诺福韦与酒精/食物有1种相互作用 替诺福韦病相互作用与替诺福韦有5种疾病相互作用,包括:
药物相互作用分类
药物状态
美国日本医生Heather Benjamin MD经验:11-20年 Suzanne Reitz MD经验:11-20年 Heather Miske DO经验:11-20年 Bert Hepner DO经验:11-20年 Gregory Aaen MD经验:11-20年 渡邊剛经验:21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授经验:21年以上 百村伸一 教授经验:21年以上 村上和成 教授经验:21年以上 中山秀章 教授经验:21年以上 |