杏仁片

Alkeran平板电脑说明

ALKERAN（melphalan），也称为L-苯丙氨酸芥末，苯丙氨酸芥末，L-PAM或L-糖醇溶素，是氮芥的苯丙氨酸衍生物。美法仑是一种双功能烷基化剂，对选择性人类肿瘤性疾病具有活性。化学上称为4- [双（2-氯乙基）氨基] -L-苯丙氨酸。分子式为C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 ，分子量为305.20。结构式为：

Melphalan是该化合物的活性L-异构体，于1953年由Bergel和Stock首次合成。 D-异构体（称为medphalan）对某些动物肿瘤的活性较弱，对染色体产生影响所需的剂量比L-异构体所需的剂量大。外消旋（DL-）形式称为merphalan或sarcolysin。

美法仑实际上不溶于水，pKa 1为〜2.5。

ALKERAN（美法仑）可以片剂形式用于口服。每个薄膜衣片包含2毫克美法仑和非活性成分胶体二氧化硅，交聚维酮，羟丙甲纤维素，聚乙二醇/ PEG 400，硬脂酸镁，微晶纤维素和二氧化钛。

Alkeran片剂-临床药理学

美法仑是双氯乙胺型的烷基化剂。结果，它的细胞毒性似乎与其链间与DNA交联的程度有关，可能是由于鸟嘌呤N 7位的结合。像其他双功能烷基化剂一样，它对静止和快速分裂的肿瘤细胞均具有活性。

药代动力学

相对于血浆中药物首次出现的时间（范围：0至6小时）和血浆峰值浓度（C max ），口服美法仑的吸收变化很大。美法仑的平均绝对生物利用度也是高度可变的（范围：56％至93％）。这些结果可能是由于肠道吸收不完全，肝代谢的“首过”变化或水解迅速引起的。口服美法仑与高脂餐可将美法仑暴露量（AUC）降低36％至54％。

在18位接受0.6 mg / kg ALKERAN单次口服剂量的患者中，母体药物的终末消除血浆半衰期（t 1/2 ）为1.5±0.83小时。这些患者的母体药物24小时尿排泄率为10％±4.5％，这表明肾脏清除率不是消除母体药物的主要途径。在另一项针对18位患者的单次口服0.2至0.25 mg / kg ALKERAN的研究中，当剂量调整至14 mg时，C max和血浆浓度-时间曲线（AUC）为（平均值±SD）212分别为±74 ng / mL和498±137 ng•hr / mL。这些患者的消除期t½约为1小时，中位t max为1小时。

一项使用通用标记的14 C-美法仑的研究发现，口服药物的患者（9天内给药剂量的30％）的尿液中放射性比口服药物的患者（35％至65％）显着降低。 7天）。口服或静脉内给药后，标记物恢复的模式相似，大部分在最初的24小时内恢复。口服后，在2小时血浆中出现了最高放射性，然后以约160小时的半衰期消失。在确定母体药物（而不仅仅是放射性标记）的1名患者中，美法仑半消失时间为67分钟。

美法仑的稳态分布体积为0.5 L / kg。脑脊液（CSF）的渗透率很低。马法兰素与血浆蛋白的平均结合高度可变（范围：53％至92％）。血清白蛋白是主要的结合蛋白，占血浆蛋白结合的约40％至60％，而α1 -酸糖蛋白占血浆蛋白结合的约20％。大约30％的美法仑不可逆地与血浆蛋白结合。已经发现与免疫球蛋白的相互作用可忽略不计。

美法仑主要通过化学水解成单羟基美法和二羟基美法而从血浆中消除。除了这些水解产物外，在人类中未观察到其他马法兰代谢产物。尽管肾脏清除对马法兰清除率的贡献似乎较低，但一项药代动力学研究表明，马法兰的清除速率常数与肾功能之间存在显着的正相关，而血浆血浆马法兰浓度/时间下肾脏功能与面积之间存在显着的负相关。曲线。

Alkeran片的适应症和用法

Alkeran片适用于多发性骨髓瘤的姑息治疗和对不可切除的卵巢上皮癌的缓解。

禁忌症

ALKERAN不应用于已证明对该药有先天耐药的患者。对美法仑表现出超敏反应的患者不应服用该药。

警告事项

ALKERAN应该由熟悉药物作用及其使用中可能出现的并发症的有经验的医生或在经验丰富的医生的监督下精心调整剂量。

与其他氮芥末药物一样，过量使用也会明显抑制骨髓。在大多数患者中，骨髓抑制是与ALKERAN相关的最明显的毒性反应。因此，在治疗开始时以及在每个随后的ALKERAN疗程之前，应进行以下检查：血小板计数，血红蛋白，白细胞计数和差异。血小板减少症和/或白细胞减少症是停止进一步治疗直至血细胞计数充分恢复的指征。经常进行血细胞计数对于确定最佳剂量和避免毒性至关重要（请参阅预防措施：实验室测试）。应考虑根据最低点和治疗当天的血球计数调整剂量。

包括过敏反应在内的超敏反应很少发生（参见不良反应）。这些反应已在多个疗程后发生，并在对IV ALKERAN发生超敏反应的患者中复发。如果发生超敏反应，则不应重新口服或静脉使用ALKERAN。

致癌作用

据报道，用烷基化剂（包括美法仑）治疗的癌症患者患有继发性恶性肿瘤，包括急性非淋巴细胞性白血病，骨髓增生异常综合征和癌症。一些患者还接受了其他化学治疗剂或放射疗法。无法对急性白血病，骨髓增生异常综合征或癌的风险进行准确定量。接受美法仑（和其他烷化剂）治疗的患者中发表的白血病报告表明，随着治疗的长期性和累积剂量的增加，发生白血病的风险会增加。在一项研究中，马法兰治疗后10年累积累积急性白血病或骨髓增生综合症的风险为19.5％，累积剂量为730 mg至9,652 mg。在同一项研究中以及在另一项研究中，对于累积剂量低于600 mg的美法仑治疗后，发生急性白血病或骨髓增生综合征的10年累积风险小于2％。这并不意味着存在累积剂量，低于该累积剂量则不会诱发继发性恶性肿瘤。美法仑治疗的潜在益处必须与引发第二次恶性肿瘤的可能风险单独权衡。

尚未在动物中进行充分且良好控制的致癌性研究。然而，在大鼠（5.4至10.8 mg / m 2 ）和小鼠（2.25至4.5 mg / m 2 ）中腹腔注射美法仑，每周3次，共6个月，随后在给药后12个月观察产生腹膜肉瘤和肺部肿瘤， 分别。

诱变

已显示ALKERAN会导致人类的染色单体或染色体受损。肌内给予6和60 mg / m 2的ALKERAN会在Wistar大鼠的骨髓细胞中产生染色单体和染色体的结构异常。

生育能力受损

ALKERAN导致绝经前妇女卵巢功能受到抑制，导致大量患者闭经。还已经报道了可逆和不可逆的睾丸抑制。

怀孕

给孕妇服用时，ALKERAN可能会造成胎儿伤害。口服（6至18 mg / m 2 /天，持续10天）和腹膜内（18 mg / m 2 ）给药后，美法仑在大鼠中具有胚胎致死性和致畸性。马法兰的畸形包括脑部的变化（发育不足，变形，脑膜膨出和脑膨出）和眼睛的变化（无眼症和小眼球），下颌骨和尾巴的减少以及肝膨出（过度）。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

预防措施

一般

在考虑将ALKERAN用于化学疗法的所有情况下，医生都必须针对不良事件的风险评估药物的需求和有效性。对于骨髓储备可能已因先前的放射或化学治疗而受损，或骨髓功能已从先前的细胞毒疗法中恢复过来的患者，应格外谨慎地使用ALKERAN。如果白细胞计数低于3,000细胞/ mcL，或血小板计数低于100,000细胞/ mcL，则应终止ALKERAN，直到外周血细胞计数恢复。

对于肾功能不全的患者是否应该常规减少剂量的建议无法做出，因为：

a）在肾功能正常的患者中，美法仑的全身利用率在患者之间存在很大的内在差异。

b）在肾功能正常的患者尿液中，只有少量的给药剂量作为母体药物出现。

然而，应密切观察患有氮质血症的患者，以便在需要时尽早减少剂量。

应避免向免疫力低下的患者接种活疫苗。

给患者的信息

应告知患者ALKERAN的主要毒性与骨髓抑制，超敏反应，胃肠道毒性和肺毒性有关。主要的长期毒性与不育症和继发性恶性肿瘤有关。如果患者没有皮疹，血管炎，出血，发烧，持续咳嗽，恶心，呕吐，闭经，体重减轻或异常肿块/肿块，则应在没有密切医疗监督的情况下禁止患者服用该药物，并建议他们咨询医生。 。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

实验室测试

在ALKERAN治疗过程中应定期进行全血细胞计数和鉴别。在每个治疗过程之前，至少应确定一项。应密切观察患者的骨髓抑制后果，包括严重感染，出血和症状性贫血（请参阅警告）。

药物相互作用

口服ALKERAN没有已知的药物/药物相互作用。

致癌，诱变，生育力受损

请参阅“警告”部分。

怀孕

请参阅警告部分。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。不应将ALKERAN给予哺乳母亲。

儿科用

尚未确定ALKERAN在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Alkeran Tablets的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

血液学

最常见的副作用是骨髓抑制，导致白细胞减少症，血小板减少症和贫血。尽管经常发生骨髓抑制，但如果足够早地撤出美法仑，通常是可逆的。然而，已经报道了不可逆转的骨髓衰竭。

胃肠道

发生恶心，呕吐，腹泻和口腔溃疡。从异常肝功能测试到临床表现如肝炎和黄疸的肝病已有报道。

杂

其他报告的不良反应包括：肺纤维化（包括致命结局）和间质性肺炎，皮肤过敏，斑丘疹，血管炎，脱发和溶血性贫血。多个疗程后发生了过敏反应，包括荨麻疹，浮肿，皮疹和罕见的过敏反应。也很少有与这种报道相关的心脏骤停的报道。

过量

据报道过量，包括剂量高达50mg /天，持续16天。立即产生的影响可能是呕吐，口腔溃疡，腹泻和胃肠道出血。主要的毒性作用是抑制骨髓。血液学参数应密切随访3至6周。一项未经控制的研究表明，自体骨髓或造血生长因子（即sargramostim，非格司亭）的给药可能会缩短全血细胞减少的时间。如果医生认为必要，应采取一般的支持措施，以及适当的输血和抗生素。血液透析不会从血浆中显着除去该药物。

Alkeran片剂的剂量和给药

多发性骨髓瘤

通常的口服剂量是每天6毫克（3片）。可以一次给予全部日剂量。根据需要，根据大约每周一次的血细胞计数来调整剂量。治疗2至3周后，应停药4周，在此期间应仔细跟踪血球计数。当白细胞和血小板计数增加时，可以设定每天2 mg的维持剂量。由于口服药物后美法仑血浆水平的不同患者之间的差异，一些研究人员建议谨慎增加ALKERAN的剂量，直到观察到一定程度的骨髓抑制为止，以确保药物的潜在治疗水平已经达到。到达。

各种研究者已经使用了其他剂量方案。 Osserman和Takatsuki已使用初始疗程10毫克/天，持续7至10天。他们报告说，对白细胞和血小板计数的最大抑制作用发生在3至5周内，并在4至8周内恢复。当白细胞计数大于4,000个细胞/ mcL而血小板计数大于100,000个细胞/ mcL时，开始以2 mg / day进行连续维持治疗。根据血液学反应，将剂量调整为1-3 mg /天。期望尝试维持显着程度的骨髓抑制，以将白细胞计数保持在3,000至3,500个细胞/ mcL的范围内。

Hoogstraten等人已开始以0.15 mg / kg /天的剂量治疗7天。随后是至少14天的休息时间，但可能长达5到6周。当白细胞和血小板计数增加时，开始维持治疗。维持剂量为0.05 mg / kg /天或更少，并根据血球数进行调整。

现有证据表明，约有三分之一至一半的多发性骨髓瘤患者对口服药物表现出良好的反应。

Alexanian等人的一项研究表明，将ALKERAN与强的松联合使用可显着提高多发性骨髓瘤患者达到缓解症状的比例。一种方案是以0.25 mg / kg /天的剂量连续4天（或以0.20 mg / kg /天的剂量连续5天）给予ALKERAN疗程，总剂量为1 mg / kg /疗程。如果粒细胞计数和血小板计数恢复到正常水平，则每4至6周重复这些4至5天的疗程。

需要强调的是，在几个月的时间里反应可能是非常渐进的。重要的是要进行重复的疗程或连续治疗，因为改善可能会持续数月之久，并且如果放弃治疗太早，可能会失去最大的益处。

对于中度至重度肾功能不全的患者，目前可获得的药代动力学数据尚不能为减少这些患者的绝对剂量提供合理的建议，但在开始时使用降低剂量可能是明智的。

上皮性卵巢癌

治疗卵巢癌的一种常用方案是每天以0.2 mg / kg的剂量连续5天每天服用ALKERAN，持续5天。根据血液学耐受性，每4至5周重复课程。

管理注意事项

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1-4

没有普遍的共识，认为指南中建议的所有程序都是必要或适当的。

如何提供Alkeran平板电脑

ALKERAN以白色，薄膜包衣，圆形，双凸片剂的形式提供，在琥珀色的玻璃瓶中装有2 mg美法仑，带有防止儿童进入的瓶盖。一侧刻有“ GX EH3”，另一侧刻有“ A”。

50瓶（NDC 52609-0001-5）。

存放在2°至8°C（36°至46°F）的冰箱中。避光。

参考资料

1。

NIOSH警告：在医疗机构中，防止职业性接触抗肿瘤药和其他危险药物。美国卫生与公共服务部公共卫生服务。美国国家职业安全与卫生研究所疾病控制与预防中心DHHS（NIOSH）出版号2004-165。

2。

OSHA技术手册，TED 1-0.15A，第VI节：第2章。控制职业性接触有害药物。 OSHA，1999年。http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html

3。

美国卫生系统药剂师协会。 （2006）ASHP危险药物处理指南。我是J Health-Syst Pharm。 2006; 63：1172-1193。

4。

Polovich M，White JM，LO Kelleher（编辑），2005年。《化学疗法和生物疗法指南和实践建议》。 （第2版）匹兹堡，PA：肿瘤护理社会。

ALKERAN是Apotex Inc.的注册商标。

由Excella GmbH＆Co. KG（德国90537 Feucht）为Apotex Inc.（加拿大安大略省多伦多）制造M9L 1T9

由ApoPharma USA Inc.发行。

韦斯顿，FL 33326

©2016，Apotex Inc.保留所有权利。

2017年5月

主显示屏

NDC 52609-0001-5

ALKERAN®

（美法仑）

片剂2毫克

50片

每片含2毫克美法仑。

仅R x

ApoPharma

警告：该药物只能在严格的医学监督下服用。不要比医生特别指示更大剂量或更频繁或更长时间服用。定期进行血细胞计数对于确定适当的剂量和避免不良反应是必要的。

请参阅剂量和管理的处方信息。

存放在2 o至8 o C（36 o至46 o F）的冰箱中。避光。

分配在USP定义的密封，耐光的玻璃容器中。

Excella GmbH＆Co. KG，90537 Feucht，德国

7579701-0647

注意：本文档包含有关美法仑的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Alkeran品牌。

对于消费者

适用于美法仑：口服片剂

其他剂型：

• 静脉用粉剂

除了所需的功效外，像美法仑（Alpharan中所含的活性成分）之类的药物有时还会引起不良作用，例如血液问题和其他副作用。这些和其他描述如下。同样，由于这些药物对人体的作用方式，有可能引起其他不良影响，而这些不良影响可能要在使用该药物数月或数年后才会发生。这些延迟效应可能包括某些类型的癌症，例如白血病。与您的医生讨论这些可能的影响。

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，美法仑可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用美法仑时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

不常见

• 黑色柏油凳
• 尿液或粪便中的血液
• 咳嗽或声音嘶哑，伴有发烧或发冷
• 快速或不规则的心跳
• 发烧或发冷
• 下背部或侧面疼痛，伴有发烧或发冷
• 小便疼痛或困难，伴有发烧或发冷
• 找出皮肤上的红色斑点
• 气促
• 皮疹或瘙痒（突然）
• 呼吸困难
• 异常出血或瘀伤

罕见

• 腹泻
• 吞咽困难
• 关节痛
• 手臂或腿发红和/或酸痛
• 口腔和嘴唇上的疮
• 脚或小腿肿胀

不需要立即就医的副作用

可能会发生美法仑的某些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 恶心和呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于美法仑：静脉注射粉剂，口服片剂

血液学

血小板减少症，贫血）

稀有（小于0.1％）：溶血性贫血^[参考]

肿瘤的

未报告频率：继发性恶性肿瘤（例如，急性非淋巴细胞性白血病，骨髓增生异常综合征，癌^[参考]

呼吸道

罕见（少于0.1％）：间质性肺炎，肺纤维化

未报告频率：支气管痉挛，呼吸困难^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：脱发（高剂量）

常见（1％至10％）：脱发（常规剂量）

罕见（少于0.1％）：斑丘疹，瘙痒

未报告频率：皮肤过敏，皮肤坏死（很少需要植皮） ^[参考]

心血管的

未报告频率：心动过速，低血压，血管炎^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心，呕吐，腹泻，口腔炎（高剂量）

罕见（少于0.1％）：口腔炎（常规剂量） ^[参考]

肝的

稀有（小于0.1％）：针对肝炎和黄疸等临床表现的肝功能检查异常；大剂量治疗后的静脉闭塞性疾病^[参考]

过敏症

罕见（0.1％至1％）：过敏反应（例如荨麻疹，浮肿，皮疹，过敏性休克） ^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：温暖，刺痛

未报告频率：染色体损伤^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：在患有肾损伤的骨髓瘤患者中，使用这种药物治疗的早期阶段便发现血尿素暂时显着升高^[参考]

本地

未报告频率：注射部位皮肤溃疡^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：肌肉萎缩，肌肉纤维化，肌痛，血肌酸磷酸激酶升高

常见（1％至10％）：室综合征

未报告频率：肌肉坏死，横纹肌溶解^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。