Trilipix的适应症和用法

严重高甘油三酯血症的治疗

在严重的高甘油三酯血症患者中，Trilipix被指定为减肥的辅助疗法，以减少甘油三酸酯（TG）。表现出空腹乳糜微粒血症的糖尿病患者改善血糖控制通常可以避免药物干预的需要。血清甘油三酸酯水平明显升高（例如> 2,000 mg / dL）可能会增加患胰腺炎的风险。尚未充分研究Trilipix治疗降低这种风险的作用。

原发性高胆固醇血症或混合血脂异常的治疗

Trilipix可以作为饮食的辅助疗法，以减少升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），总胆固醇（Total-C），甘油三酸酯（TG）和载脂蛋白B（Apo B），并增加高密度脂蛋白原发性高胆固醇血症或混合血脂异常患者的胆固醇（HDL-C）。

使用限制

在2例2型糖尿病患者的大型随机对照试验中，与135 mg Trilipix等效剂量的非诺贝特并没有降低冠心病的发病率和死亡率[参见警告和注意事项（5.1） ] 。

治疗的一般注意事项

在进行Trilipix治疗之前，应进行实验室研究以确定脂质水平异常。

应采取一切合理的措施，以非药物方法控制血脂，包括适当的饮食，运动，肥胖患者的体重减轻以及控制可能导致血脂异常的任何医学问题，例如糖尿病和甲状腺功能减退。如果可能的话，已知会加剧高甘油三酯血症的药物（β受体阻滞剂，噻嗪类，雌激素类）应停止使用或更改，在考虑使用降低甘油三酯的药物治疗之前，应解决过量饮酒的问题。如果决定使用改变血脂的药物，应指示患者这不会降低坚持饮食的重要性。

对于乳糜微粒和血浆甘油三酸酯升高但VLDL水平正常的患者，不建议药物治疗。

Trilipix剂量和用法

一般注意事项

在接受Trilipix之前，患者应接受适当的降脂饮食，并且在治疗期间应继续这种饮食。 Trilipix缓释胶囊可以不考虑进餐而服用。应建议患者将Trilipix胶囊全部吞下。请勿打开，压碎，溶解或咀嚼胶囊。血清脂质应定期监测。

严重高甘油三酯血症

Trilipix的初始剂量为每天45至135 mg。剂量应根据患者的反应进行个性化设置，如有必要，应在4至8周的间隔内重复进行血脂测定后进行调整。最大剂量为135毫克，每天一次。

原发性高胆固醇血症或混合血脂异常

Trilipix的剂量为135毫克，每天一次。

肾功能受损

对于轻度至中度肾功能不全的患者，应以每天45 mg的剂量开始Trilipix的治疗，并且只有在评估该剂量对肾功能和血脂水平的影响后才应增加使用。肾功能严重受损的患者应避免使用Trilipix [请参阅在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

老年患者

老年人的剂量应根据肾功能进行选择[见在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

剂型和优势

• 45毫克胶囊，红棕色至橙棕色帽，黄色身体，黑色墨水，编号“ 45”。
• 45毫克胶囊，红棕色至橙棕色帽印有白色墨水“ a”徽标，黑体印有黄色墨水“ 45”。
• 135毫克胶囊，带有蓝色瓶盖和黄色机身，上面印有黑色墨水，编号为“ 135”。
• 135毫克胶囊，蓝色帽上印有白色的“ a”徽标，黄色体上则印有黑色的数字“ 135”。

禁忌症

Trilipix禁忌症：

• 严重肾功能不全的患者，包括接受透析的患者[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。
• 活动性肝病患者，包括原发性胆汁性肝硬化和无法解释的持续性肝功能异常的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。
• 先前患有胆囊疾病的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。
• 哺乳期的母亲[见在特定人群中使用（ 8.2 ）] 。
• 对非诺贝特酸或非诺贝特过敏的患者[见警告和注意事项（ 5.9 ）] 。

警告和注意事项

死亡率和冠心病发病率

Trilipix对冠心病的发病率和死亡率以及非心血管死亡率的影响尚未确定。由于Trilipix与非诺贝特，氯贝贝特和吉非贝齐的相似性，以下有关这些贝特类药物的大型随机，安慰剂对照临床研究中的发现也可能适用于Trilipix。

《控制糖尿病脂质中心血管风险的措施》（ACCORD脂质）试验是一项随机安慰剂对照研究，研究了5518例2型糖尿病患者接受非诺贝特治疗后的他汀类药物背景治疗。平均随访时间为4。7年。非诺贝特联合他汀类药物联合治疗在主要不良心血管事件（MACE），非致命性心肌梗死，非致命性中风和心血管疾病死亡的综合结果中显示，相对危险度降低了8％，无统计学意义（危险比[ HR] 0.92，95％CI 0.79-1.08）（p = 0.32），与他汀类单一疗法相比。在性别亚组分析中，接受联合治疗与他汀单药治疗的男性MACE危险比为0.82（95％CI 0.69-0.99），接受联合治疗与他汀单药治疗的女性MACE危险比为1.38（95％CI 0.98-1.94）（相互作用p = 0.01）。该亚组发现的临床意义尚不清楚。

非诺贝特干预和降低糖尿病事件（FIELD）研究是一项为期5年的随机安慰剂对照研究，研究了9795名接受非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。非诺贝特显示冠心病事件的主要结局相对减少11％（危险比[HR] 0.89，95％CI 0.75-1.05，p = 0.16），而次要结局显着减少11％心血管疾病事件（HR 0.89 [0.80-0.99]，p = 0.04）。使用非诺贝特分别使总死亡率和冠心病死亡率分别显着增加11％（HR 1.11 [0.95，1.29]，p = 0.18）和19％（HR 1.19 [0.90，1.57]，p = 0.22）。与安慰剂相比。

在一项冠心病药物项目中，一项使用氯贝特治疗5年的心肌梗死后患者的大型研究表明，氯贝特组与安慰剂组之间的死亡率无差异。但是，两组之间需要手术的胆石症和胆囊炎的发生率存在差异（3.0％vs. 1.8％）。

在世界卫生组织（WHO）进行的一项研究中，对5000名无已知冠状动脉疾病的受试者进行了安慰剂或氯贝特治疗5年，然后再随访一年。与安慰剂组相比，氯贝贝特组的经年龄校正的全因死亡率具有统计学意义（5.70％比3.96％，p = <0.01）。死亡率过高是由于非心血管原因（包括恶性肿瘤，胆囊切除术后并发症和胰腺炎）增加了33％。这似乎证实了在冠状动脉药物项目中研究的接受氯贝贝特治疗的患者中胆囊疾病的风险更高。

赫尔辛基心脏研究是一项大型（N = 4081）研究，涉及没有冠心病史的中年男性。受试者接受安慰剂或吉非贝齐治疗5年，之后延长开放期3.5年。吉非贝齐随机分组的总死亡率在数值上较高，但未达到统计学显着性（p = 0.19，相对危险度G：P的95％置信区间G = P = 0.91-1.64）。尽管吉非贝齐组的癌症死亡趋势更高（p = 0.11），但在两个研究组中，癌症（不包括基底细胞癌）的诊断频率均相等。由于研究规模有限，因此未显示因任何原因死亡的相对风险与WHO研究的9年随访数据中的相对风险没有差异（RR = 1.29）。赫尔辛基心脏研究的二级预防成分是因已知或疑似冠心病而被排除在一级预防研究之外的中年男性。受试者接受吉非贝齐或安慰剂治疗5年。尽管吉非贝齐组的心源性死亡趋势更高，但这在统计学上并不显着（危险比2.2，95％置信区间：0.94-5.05）。

骨骼肌

纤维蛋白会增加肌炎或肌病的风险，并与横纹肌溶解有关。老年患者和糖尿病，肾衰竭或甲状腺功能低下的患者出现严重肌肉毒性的风险似乎增加。

任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或肌无力和/或CPK水平明显升高的患者都应考虑肌病。患者应及时报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧时。报告这些症状的患者应评估CPK水平，如果CPK水平显着升高或怀疑或诊断为肌病或肌炎，则应停用Trilipix。

观察性研究的数据表明，将贝特类药物与他汀类药物合用时，横纹肌溶解的风险会增加。

已报道将女性纤维蛋白与秋水仙碱并用时，包括横纹肌溶解症在内的肌病病例，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应谨慎[见药物相互作用（ 7.4 ）] 。

肝功能

每天一次135 mg剂量的Trilipix与血清转氨酶[AST（SGOT）或ALT（SGPT）]的增加有关。在一项三项为期12周，双盲，对照Trilipix对照研究的汇总分析中，接受连续治疗的患者中ALT和AST连续两次升高至正常上限的3倍以上，分别为1.9％和0.2％ Trilipix无需其他脂质改变药物。 ALT和/或AST的增加并未伴随胆红素的增加或碱性磷酸酶的临床显着增加。

在10项非诺贝特安慰剂对照试验的汇总分析中，服用非诺贝特的患者中5.3％的患者ALT升高至正常ALT上限的3倍，而接受安慰剂的患者为1.1％。用非诺贝特治疗观察到的转氨酶升高的发生率可能与剂量有关。在一项为期8周的非诺贝特治疗高甘油三酸酯血症的剂量范围研究中，每天接受90至135 mg Trilipix等效剂量的患者中ALT或AST升高≥正常上限3倍的发生率为13％。每天一次或少于一次，每次服用相当于45毫克Trilipix的剂量，或安慰剂。据报道，暴露数周至数年后，用非诺贝特治疗可观察到肝细胞性，慢性活动性和胆汁淤积性肝炎。在极少数情况下，据报道肝硬化与慢性活动性肝炎有关。

在使用Trilipix的治疗期间应进行基线和常规肝功能监测，包括血清ALT（SGPT），如果酶水平持续超过正常上限的3倍，则应停止治疗。

血清肌酐

据报道，接受Trilipix的患者以及接受非诺贝特的患者血清肌酐可逆性升高。在对Trilipix的三项为期12周，双盲，对照研究的三项汇总分析中，使用Trilipix且未使用其他改变脂类药物的患者中有0.8％发生肌酐升高至> 2 mg / dL。血清肌酐的升高通常随时间稳定，没有证据表明长期治疗后血清肌酐会持续增加，并且在停药后往往会恢复到基线水平。这些观察的临床意义尚不清楚。建议监测服用Trilipix的肾功能不全患者的肾功能。对于有肾功能不全风险的患者，例如老年人和糖尿病患者，应考虑进行肾脏监测。

胆石症

Trilipix与非诺贝特，克洛贝贝特和吉非贝齐一样，可能会增加胆固醇向胆汁的排泄，可能导致胆石症。如果怀疑是胆石症，则应进行胆囊检查。如果发现胆结石，应停止Trilipix治疗。

香豆素抗凝剂

将Trilipix与口服香豆素抗凝剂联合使用时应格外小心。 Trilipix可能会增强这些药物的抗凝作用，从而延长凝血酶原时间/国际标准化比率（PT / INR）。建议经常监测PT / INR并调整口服抗凝剂的剂量，直到PT / INR稳定为止，以防止出血并发症[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

胰腺炎

据报道，服用贝特类药物的患者（包括Trilipix）发生胰腺炎。这种情况可能表示患有严重高甘油三酯血症的患者疗效不佳，直接的药物作用或通过胆道结石或淤泥形成并阻塞胆总管而引起的继发现象。

血液学变化

在开始使用Trilipix和非诺贝特治疗后的患者中，观察到轻度至中度的血红蛋白，血细胞比容和白细胞减少。但是，这些水平在长期给药期间稳定。据报道，用女性纤维蛋白治疗的个体存在血小板减少和粒细胞缺乏症。建议在Trilipix给药的前12个月中定期监测红细胞和白细胞计数。

过敏反应

急性超敏反应

已有非诺贝特上市后出现过敏反应和血管性水肿的报道。在某些情况下，反应会危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现急性超敏反应的体征或症状，建议他们立即就医，并停用非诺贝特。

迟发型超敏反应

非诺贝特开始后数天至数周，据报道严重的皮肤不良药物反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解以及嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。 DRESS的病例与皮肤反应（如皮疹或剥脱性皮炎）以及嗜酸性粒细胞增多，发烧，全身器官受累（肾脏，肝脏或呼吸道）有关。如果怀疑存在SCAR，请停用非诺贝特并适当治疗患者。

静脉血栓栓塞性疾病

在FIELD试验中，非诺贝特组的肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）的发生率高于安慰剂组。在FIELD的9795名患者中，安慰剂组为4900名患者，非诺贝特组为4895名患者。对于DVT，安慰剂组有48个事件（1％），非诺贝特组有67个事件（1％）（p = 0.074）；对于PE，安慰剂组发生32例（0.7％），非诺贝特组发生53例（1％）（p = 0.022）。

在冠心病药物项目中，与安慰剂组相比，氯贝贝特组发生确定性或可疑的致命或非致命性PE或血栓性静脉炎的比例高于安慰剂组（5.2％vs. 3.3％，五年； p <0.01）。

高密度脂蛋白胆固醇水平的反常下降

上市后和临床试验报告显示，在开始使用贝贝特治疗的糖尿病和非糖尿病患者中，HDL胆固醇水平严重降低（低至2 mg / dL）。 HDL-C的降低反映出载脂蛋白A1的降低。据报道，这种减少发生在开始贝特类药物治疗后2周至数年之内。 HDL-C水平一直保持低下，直到停止纤维蛋白治疗为止。停用贝特类药物治疗的反应迅速而持续。 HDL-C降低的临床意义尚不清楚。建议在开始贝特类药物治疗后的头几个月内检查HDL-C水平。如果检测到严重降低的HDL-C水平，则应撤消贝特类药物治疗，并监测HDL-C水平，直到其恢复到基线水平，并且不应重新开始贝特类药物治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

非诺贝酸是非诺贝特的活性代谢产物。表1列出了在双盲，安慰剂对照试验中，接受非诺贝特治疗且大于安慰剂的2％或更多患者报告的不良事件。不良事件导致5.0％的非诺贝特治疗患者和3.0％的安慰剂治疗患者中止治疗。肝试验增加是最常见的事件，在双盲试验中导致1.6％的患者停用非诺贝特治疗。

在非诺贝特和安慰剂患者中，荨麻疹的比例分别为1.1％和0％，皮疹的比例分别为1.4％和0.8％。

Trilipix的临床试验不包括安慰剂对照组。但是，Trilipix的不良事件特征通常与非诺贝特一致。上面没有列出的下列不良事件的报告中单独服用Trilipix的患者≥3％：

胃肠道疾病：腹泻，消化不良

一般性疾病和管理部位疾病：疼痛

感染和侵染：鼻咽炎，鼻窦炎，上呼吸道感染

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛，肌痛，四肢疼痛

神经系统疾病：头晕

上市后经验

在非诺贝特的批准后使用期间已确定以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自人数不定的人群，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：横纹肌溶解症，胰腺炎，肾衰竭，肌肉痉挛，急性肾衰竭，肝炎，肝硬化，贫血，乏力，HDL-胆固醇水平严重降低和间质性肺疾病。起始后数日至数月对非诺贝特发生光敏反应；在某些情况下，患者报告先前对酮洛芬有光敏反应。

药物相互作用

香豆素抗凝剂

随着PT / INR的延长，已经观察到香豆素型抗凝作用的增强。

口服香豆素类抗凝剂与Trilipix并用时应格外小心。应降低抗凝剂的剂量，以将PT / INR维持在所需水平，以防止出血并发症。在确定PT / INR稳定之前，建议经常进行PT / INR的确定[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

胆汁酸结合树脂

由于胆汁酸结合树脂可能会与其他同时给药的药物结合，因此患者应在胆汁酸树脂之前至少1小时或之后4至6小时服用Trilipix，以避免阻碍其吸收。

免疫抑制剂

诸如环孢素和他克莫司之类的免疫抑制剂会产生肾毒性，并导致肌酐清除率降低和血清肌酐升高，并且由于肾脏排泄是包括Trilipix在内的贝特类药物的主要清除途径，因此存在相互作用会导致药物降解的风险。肾功能。应仔细考虑将Trilipix与免疫抑制剂和其他潜在的肾毒性药物一起使用的益处和风险，并采用最低有效剂量。

秋水仙碱

已报道将女性纤维蛋白与秋水仙碱并用时，包括横纹肌溶解症在内的肌病病例，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应格外小心。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用非诺贝特的可用数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，在大鼠和兔子中口服非诺贝特的剂量小于或等于每日推荐最大临床剂量135 mg（基于体表面积，mg / mg），未观察到胚胎-胎儿毒性的证据。 m 2 ）。在有母体毒性的情况下，较高剂量会产生不利的生殖结果（见数据）。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Trilipix。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在器官形成期间，从妊娠第6-15天开始口服给予日粮14、127和361 mg / kg / day的怀孕大鼠，在14 mg / kg / day时未观察到不利的发育发现（少于临床暴露量）根据人体表面积比较，建议的最大人类剂量[MRHD]为每天300 mg非诺贝特，相当于每天135 mg Trilipix。在具有母体毒性的剂量（361 mg / kg /天，相当于MRHD的临床暴露量的12倍）下观察到胎儿骨骼畸形增加，从而显着抑制了母体体重增加。

在器官发生期间，从妊娠第6-18天开始给予管饲剂量分别为15、150和300 mg / kg / day的怀孕兔子，并允许分娩，在15 mg / kg / day时未观察到不利的发育发现（a根据体表面积比较，估算接近MRHD临床暴露的剂量）。观察到以母体毒性剂量（≥150 mg / kg /天，相当于MRHD临床暴露量的≥10倍）抑制了产妇体重增加。

在从妊娠第15天到哺乳第21天（断奶）每天口服饮食剂量分别为15、75和300 mg / kg /天的怀孕大鼠中，在15 mg / kg /天（低于临床暴露量）下未观察到不利的发育影响尽管有母体毒性（体重增加减少），但仍基于MRHD进行了比较。在存在母体毒性（体重增加减少）的情况下，观察到植入后损失≥75 mg / kg /天（≥MRHD临床暴露的2倍）。观察到以300 mg / kg /天的速度降低了幼崽的存活率（是MRHD临床暴露量的10倍），这与孕产妇体重增加减少/孕产妇忽视有关。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中非诺贝特的存在，该药物对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的可用信息。非诺贝特存在于大鼠的乳汁中，因此很可能存在于人乳中。由于母乳喂养的婴儿可能会发生严重的不良反应，例如破坏婴儿的脂质代谢，因此，在使用Trilipix治疗期间以及最终剂量后的5天内，妇女不应进行母乳喂养[参见禁忌症（4） ] 。

儿科用

尚未确定Trilipix在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Trilipix作为非诺贝特酸和非诺贝特酸葡糖醛酸苷基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。非诺贝特酸的暴露不受年龄的影响。由于老年患者肾功能损害的发生率较高，因此应根据肾功能选择老年患者的剂量[见剂量和用法（ 2.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。肾功能正常的老年患者无需调整剂量。考虑对服用Trilipix的老年患者进行肾功能监测。

肾功能不全

患有严重肾功能不全的患者应避免使用Trilipix [见禁忌症（ 4 ）] 。轻度至中度肾功能不全的患者需要减少剂量[见剂量和给药方法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。建议监测肾功能不全患者的肾功能。

肝功能不全

对于肝功能不全的受试者，尚未评估Trilipix的使用[参见禁忌症（ 4 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

对于Trilipix用药过量，没有特殊的治疗方法。指示患者的一般支持治疗，包括监测生命体征和观察临床状况，以防发生过量。如果有适应症，应通过呕吐或洗胃消除未吸收的药物。应遵守通常的预防措施以维持呼吸道。由于Trilipix与血浆蛋白高度结合，因此不应考虑进行血液透析。

Trilipix说明

Trilipix（非诺贝特酸）是一种脂质调节剂，可以作为口服给药的延迟释放胶囊使用。每个延迟释放胶囊均含有胆碱非诺贝特，相当于45 mg或135 mg非诺贝特酸。胆碱非诺贝特的化学名称为乙铵，2-羟基-N，N，N-三甲基，2- {4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基] -2-甲基丙酸酯（1：1），具有以下结构式：

经验式为C 22 H 28 ClNO 5 ，分子量为421.91。胆碱非诺贝特易溶于水。熔点约为210℃。非诺贝特胆碱为白色至黄色粉末，在正常条件下稳定。

每个延迟释放的胶囊均包含由肠衣，非诺贝特和以下非活性成分组成的肠溶包衣微型片剂：羟丙甲纤维素，聚维酮，水，羟丙基纤维素，胶体二氧化硅，硬脂富马酸钠，甲基丙烯酸共聚物，滑石粉，柠檬酸三乙酯。 45毫克胶囊的胶囊壳包含以下非活性成分：明胶，二氧化钛，黄色氧化铁，黑色氧化铁和红色氧化铁。 135毫克胶囊的胶囊外壳包含以下非活性成分：明胶，二氧化钛，黄色氧化铁和FD＆C蓝色＃2。

Trilipix-临床药理学

作用机理

Trilipix的活性部分是非诺贝特酸。通过口服非诺贝特已广泛研究了非诺贝特酸在动物和人类中的药理作用。

通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的激活，已在体内在转基因小鼠中和体外在人肝细胞培养物中说明了在临床实践中观察到的非诺贝酸的脂质修饰作用。通过这种机制，非诺贝特酸通过激活脂蛋白脂肪酶并减少Apo CIII（脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂）的产生，增加了脂解作用，并从血浆中消除了富含甘油三酸酯的颗粒。

PPARα的活化还诱导HDL-C和Apo AI和AII的合成增加。

药代动力学

Trilipix含有非诺贝特酸，这是口服Trilipix后血浆中唯一循环的药理活性部分。非诺贝特酸也是口服非诺贝特酯（非诺贝特酸的酯）后血浆中的循环药理活性部分。

服用1份135 mg Trilipix延迟释放胶囊后的血浆非诺贝特酸浓度与在进食条件下服用1份200毫克微粉化非诺贝特胶囊后的血浆浓度相同。

吸收性
非诺贝酸在整个胃肠道中被很好地吸收。非诺贝特酸的绝对生物利用度约为81％。

在禁食条件下单次服用Trilipix胶囊后4到5个小时内，血浆非诺贝特酸浓度达到峰值。

当在禁食或非禁食条件下单次服用135 mg的Trilipix时，血浆C中的非诺贝酸暴露（以C max和AUC衡量）没有显着差异。

分配
Trilipix多次给药后，非诺贝酸水平在8天内达到稳态。稳态时非诺贝酸的血浆浓度约为单次服用后的两倍。在正常和血脂异常对象中，血清蛋白结合率约为99％。

代谢
非诺贝酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后从尿中排泄。少量的非诺贝特酸在羰基部分还原为苯甲醇代谢物，然后与葡萄糖醛酸结合并排泄到尿液中。

非诺贝特给药后的体内代谢数据表明非诺贝特酸在很大程度上未经历氧化代谢（例如，细胞色素P450）。

消除
吸收后，Trilipix主要以非诺贝特酸和非诺贝特酸葡糖苷酸的形式从尿中排泄。

消除了非诺贝酸，具有约20小时的半衰期，允许每天一次施用Trilipix。

特定人群
老年医学
在五名77至87岁的老年志愿者中，单次口服非诺贝特后的非诺贝特酸口服清除率为1.2 L / h，而年轻人为1.1 L / h。这表明，等效剂量的Trilipix可以用于肾功能正常的老年患者，而不会增加药物或代谢物的积累[请参见在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

儿科
尚未在儿科人群中研究Trilipix的药代动力学。

性别
对于Trilipix，未观察到男性和女性之间的药代动力学差异。

种族
尚未研究种族对Trilipix药代动力学的影响。但是，非诺贝特酸不会被显示种族间差异的酶代谢。

肾功能不全
在患有轻度，中度和重度肾功能不全的患者中检查了非诺贝酸的药代动力学。与健康受试者相比，严重肾功能不全（估计肾小球滤过率[eGFR] <30 mL / min / 1.73m 2 ）的患者在长期服药期间非诺贝酸的暴露量增加了2.7倍，非诺贝酸的累积量增加了。与健康受试者相比，轻至中度肾功能不全（eGFR 30-59 mL / min / 1.73m 2 ）的患者具有相似的暴露水平，但非诺贝特酸的半衰期有所增加。基于这些发现，对于严重肾功能不全的患者，应避免使用Trilipix；对于轻度至中度肾功能不全的患者，应减少剂量[见剂量和给药方法（ 2.4 ）] 。

肝功能不全
尚无肝功能不全患者的药代动力学研究。

药物相互作用
使用人肝微粒体的体外研究表明非诺贝特酸不是细胞色素（CYP）P450异构体CYP3A4，CYP2D6，CYP2E1或CYP1A2的抑制剂。在治疗浓度下，它是CYP2C8，CYP2C19和CYP2A6的弱抑制剂，是CYP2C9的轻至中度抑制剂。

当与阿托伐他汀联合使用时，与阿托伐他汀（联合使用非诺贝特酸（80 mg每天一次，共10天）和非诺贝特酸（Trilipix 135 mg，每天一次，共10天）和ezetimibe（10 mg，每天一次，共10天）联合使用时与阿托伐他汀联合使用仅使用依泽替米贝（依泽替米贝每天10 mg和阿托伐他汀，每天80 mg，持续10天）：阿托伐他汀和邻羟基阿托伐他汀的C max降低1％，而对羟基阿托伐他汀则增加2％。阿托伐他汀和正羟基阿托伐他汀的AUC分别降低6％和9％，对羟基阿托伐他汀的AUC不变。

结合使用ezetimibe（10 mg每天一次，连续10天）和fenofibric acid（Trilipix 135 mg每天一次，连续10天）和atorvastatin（80 mg每天一次，连续10天）联合使用ezetimibe的比较仅使用阿托伐他汀（依泽替米贝每天10 mg，阿托伐他汀，每天80 mg，持续10天）：总和游离依泽替米贝的C max分别增加26％和7％。总的和游离的依泽替米贝的AUC分别增加了27％和12％。

表2描述了共同给药药物对非诺贝酸全身暴露的影响。表3描述了非诺贝特酸共同给药对其他药物的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Trilipix（非诺贝特酸）

胆碱非诺贝特或非诺贝特酸尚未进行致癌性和生育力研究。然而，由于非诺贝特在动物和人类吸收过程中或吸收后迅速转化为其活性代谢物非诺贝特酸，因此用非诺贝特进行的研究与非诺贝特酸毒性谱的评估有关。用Trilipix或非诺贝特治疗后，预期会有相似的毒性谱。

非诺贝特

已经在非诺贝特大鼠中进行了两项饮食致癌性研究。在第一个为期24个月的研究中，以10、45和200 mg / kg /天的剂量给Wistar大鼠服用非诺贝特，相当于每日最大推荐人剂量（MRHD）300毫克非诺贝特的0.3、1、6倍。根据身体表面积比较，每天服用135 mg Trilipix。以200 mg / kg / day的剂量（是MRHD的6倍），男女肝癌的发生率均显着增加。男性的MRHD是MRHD的1倍和6倍，胰腺癌的统计学显着增加。在男性的MRHD的6倍处观察到胰腺腺瘤和睾丸间质良性细胞瘤的增加。在另一只大鼠（Sprague-Dawley）品系中进行的第二项24个月大鼠致癌性研究中，剂量为10和60 mg / kg /天（是MRHD的0.3和2倍）使胰腺腺泡腺瘤的发生率显着增加男性和男性的睾丸间质细胞瘤发病率是MRHD的2倍。

在大鼠中进行了117周的致癌性研究，比较了三种药物：非诺贝特10和60 mg / kg /天（根据体表面积比较，是MRHD的0.3和2倍），氯贝贝特（400 mg / kg /天； 2倍）人剂量）和吉非贝齐（250 mg / kg /天；是人剂量的2倍，基于mg / m 2表面积）。非诺贝特增加了男女的胰腺腺泡腺瘤。氯贝贝特在男性中增加肝细胞癌和胰腺腺泡腺瘤，在女性中增加肝癌性结节。吉非贝齐增加男性和女性的肝肿瘤结节，而所有三种药物均增加男性的睾丸间质细胞瘤。

在一项对CF-1小鼠进行的为期21个月的研究中，非诺贝特10、45和200 mg / kg /天（基于体表面积比较，约为MRHD的0.2、1、3倍）显着增加了两种是MRHD的3倍。在第二个为期10个月，60毫克和200毫克/千克/天的18个月研究中，非诺贝特以MRHD的3倍显着增加了雄性小鼠的肝癌和雌性小鼠的肝腺瘤。

电子显微镜研究表明非诺贝特对大鼠给药后过氧化物酶体增殖。尚未进行足够的研究以测试人类中的过氧化物酶体增殖，但是当在同一个体中对肝活检进行比较时，在用纤维状其他成员治疗后，人类中的过氧化物酶体形态和数量发生了变化。

非诺贝特已在以下测试中证明没有诱变潜力：原代大鼠肝细胞中的Ames，小鼠淋巴瘤，染色体畸变和计划外的DNA合成。

在生育力研究中，大鼠口服非诺贝特饮食，雄性在交配前61天接受治疗，雌性在交配前15天接受断奶，这对高达300 mg / kg / day剂量的生育力没有不利影响（10倍剂量）。 MRHD，基于身体表面积比较）。

临床研究

严重高甘油三酯血症

在两项针对147名高甘油三酸酯血症患者的随机，双盲，安慰剂对照临床试验中研究了非诺贝特对血清甘油三酸酯的影响。根据协议对患者进行了八周的治疗，不同之处仅在于一名患者的基线TG水平为500至1500 mg / dL，其他TG水平为350至500 mg / dL。在患有高甘油三酸酯血症和正常胆固醇血症的患者中，不论是否患有高乳糜血症，用非诺贝特治疗相当于每天一次135 mg的Trilipix剂量的非诺贝特治疗，主要可降低VLDL-TG和VLDL-C。 TG升高患者的治疗通常会导致LDL-C升高（表4 ）。

表4.非诺贝特对重度高甘油三酯血症患者的影响

研究1	安慰剂				非诺贝特
基线TG水平 350至499 mg / dL	ñ	基准均值 <s 药物相互作用（69） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（7） 已知共有69种药物与Trilipix（非诺贝特酸）相互作用。 17种主要药物相互作用 52种中等程度的药物相互作用 在数据库中显示可能与Trilipix（非诺贝特酸）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Trilipix（非诺贝特酸）的相互作用。 最常检查的互动 查看Trilipix（非诺贝特酸）与以下药物的相互作用报告。 氨氯地平 阿司匹林 阿司匹林低强度（阿司匹林） Crestor（瑞舒伐他汀） mb（度洛西汀） 鱼油（omega-3多不饱和脂肪酸） 加巴喷丁 葡萄柚 氢氯噻嗪 左甲状腺素 立普妥（阿托伐他汀） 赖诺普利 Lovaza（omega-3多不饱和脂肪酸） 二甲双胍 美托洛尔 Nexium（艾美拉唑） 奥美拉唑 Plavix（氯吡格雷） 辛伐他汀 辛伐他汀 拟甲状腺素（左甲状腺素） 维生素D3（胆钙化固醇） Trilipix（非诺贝特酸）酒精/食物相互作用 Trilipix（非诺贝特酸）与酒精/食物有1种相互作用 Trilipix（非诺贝特酸）疾病相互作用 与Trilipix（非诺贝特酸）有7种疾病相互作用，包括： 胆汁性肝硬化 胆石症 高密度脂蛋白胆固醇 肝病 肾功能不全 横纹肌溶解 血液学改变 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 Zetia 阿托伐他汀 辛伐他汀 非诺贝特 罗苏伐他汀 立普妥 克里斯托 瓦塞帕 鱼油 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 注射用羟基红花黄色素A治疗急性脑梗塞的Ⅲ期临床试验 评估瑞舒伐他汀20 mg对颈动脉内膜中层厚度的影响 安全性观察和有效性研究。 赤苷脉通胶囊治疗脑梗死的临床研究 红花黄色素A治疗血栓性脑梗塞的安全性与有效性研究 降低心血管事件风险研究 重血栓负荷中的血栓抽吸 急性 ST 段抬高心肌梗死 (TSUNAMI) R3血管药物洗脱生物可吸收支架治疗膝下动脉疾病（RESOLV I）的研究 NSTEMI (AKI) 患者急性肾损伤的预防 加拿大SCAD研究