Anafranil说明

Anafranil ™ （盐酸氯米帕明）胶囊USP是一种抗痴呆药物，属于三环类抗抑郁药之类的药理学类别（二苯并ze庚因）。 Anafranil可作为25、50和75 mg的胶囊用于口服。

盐酸氯米帕明USP为3-氯-5- [3-（二甲基氨基）丙基] -10,11-二氢-5H-二苯并[ b，f ]氮杂mono盐酸盐，其结构式为：

盐酸氯米帕明USP是白色至类白色结晶性粉末。它可自由溶于水，甲醇和二氯甲烷，不溶于乙醚和己烷。

非活性成分。 D＆C红色33号（仅25 mg胶囊），D＆C黄色10号，FD＆C蓝色1号（仅50 mg胶囊），FD＆C黄色6号，明胶，硬脂酸镁，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，淀粉（玉米），和二氧化钛。

Anafranil-临床药理学

药效学

氯米帕明（CMI）被认为通过对血清素能神经元传递的影响来影响强迫和强迫行为。实际的神经化学机制尚不清楚，但CMI抑制5-羟色胺（5-HT）再摄取的能力被认为很重要。

药代动力学

吸收/生物利用度– Anafranil胶囊的CMI与溶液的CMI一样具有生物利用度。食物对CMI的生物利用度没有显着影响。

在涉及多个CMI剂量的剂量比例研究中，CMI的稳态血浆浓度（C ss ）和血浆下浓度时间曲线（AUC）与CMI的主要活性代谢物去甲基氯米帕明（DMI）不成比例。尽管C ss和AUC与100至150 mg / day之间的剂量大致呈线性相关，但在所评估的范围内（即25至100 mg / day和25至150 mg / day之间）的最大剂量仍是线性的。尚未系统评估日剂量较高时剂量与CMI / DMI浓度之间的关系，但是，如果剂量高于150 mg / day时存在显着的剂量依赖性，则即使对于在60 mg或以下剂量的患者，C ss和AUC也可能显着升高推荐范围。这可能对某些患者构成潜在风险（请参阅“警告和注意事项，药物相互作用” ）。

单次口服50 mg后，CMI的最大血浆浓度在2至6小时内（平均4.7 hr）出现，范围从56 ng / mL至154 ng / mL（平均92 ng / mL）。每天多次服用150 mg的Anafranil后，CMI的稳态最大血浆浓度范围从94 ng / mL到339 ng / mL（平均218 ng / mL），从134 ng / mL到532 ng / mL（平均） ，对于DMI为274 ng / mL）。来自剂量增加至250 mg的剂量增加研究的其他信息表明，DMI在通常的剂量范围内可能表现出非线性的药代动力学。服用Anafranil 200 mg的剂量后，在大约9至22小时（中位数16小时）内采集了一次血样的受试者，其CMI血浆浓度最高为605 ng / mL，DMI血浆浓度最高为781 ng / mL ，两者均为1386 ng / mL。

分布– CMI分布到脑脊液（CSF）和大脑以及乳汁中。 DMI也分布到CSF中，平均CSF /血浆比率为2.6。 CMI的蛋白质结合率大约为97％，主要与白蛋白结合，并且与CMI浓度无关。 CMI与其他高度结合蛋白质的药物之间的相互作用尚未得到充分评估，但可能很重要（请参阅预防措施，药物相互作用）。

代谢– CMI已广泛地生物转化为DMI和其他代谢物及其葡糖醛酸苷共轭物。 DMI具有药理活性，但对OCD行为的影响尚不清楚。胆道消除后，这些代谢物从尿液和粪便中排出。在两名受试者中以25 mg放射性标记的CMI剂量后，分别在尿液中回收了60％和51％的剂量，在粪便中分别回收了32％和24％的剂量。在同一项研究中，CMI和DMI的合并尿回收率仅为给药剂量的约0.8％至1.3％。按照安替比林的半衰期测量，CMI不诱导药物代谢酶。

消除–有证据表明，随着口服剂量的增加，CMI和DMI的C ss和AUC可能成比例增加，这表明CMI和DMI的代谢可能受到能力的限制。在评估以下列出的药代动力学参数时，必须考虑这一事实，因为这些参数是在暴露于150 mg剂量的个体中获得的。如果在150 mg以上的剂量下CMI和DMI的药代动力学是非线性的，则在建议剂量范围上限（即200 mg /天至250 mg /天）附近的剂量下，它们的消除半衰期可能会大大延长。因此，CMI和DMI可能会积累，并且这种积累可能会增加任何剂量或血浆浓度依赖性不良反应的发生率，尤其是癫痫发作（请参阅警告）。

150 mg剂量后，CMI的半衰期为19小时至37小时（平均32小时），而DMI的半衰期为54小时至77小时（平均69小时）。对于CMI，通常在7到14天之内即可达到多次给药后的稳态水平。多次给药的血浆代谢物浓度超过母体药物。在每天150 mg多次给药后，CMI的蓄积系数约为2.5，DMI的蓄积系数约为4.6。重要的是，由于CMI和DMI消除半衰期的时间相对较长，因此在恒定剂量下可能需要两周或更长时间才能达到这种累积程度（请参阅剂量和管理）。尚未确定肝肾损害对Anafranil处置的影响。

相互作用–氟哌啶醇与CMI并用会增加CMI的血浆浓度。 CMI与苯巴比妥的共同给药会增加苯巴比妥的血浆浓度（请参见注意事项，药物相互作用）。与65岁以上的受试者相比，年龄较小的受试者（18至40岁）对CMI的耐受性更好，并且稳态血浆浓度明显较低。与成人相比，15岁以下的儿童的血浆浓度/剂量比显着降低。吸烟者的CMI血浆浓度显着低于不吸烟者。

Anafranil的适应症和用法

Anafranil ™ （盐酸氯米帕明）胶囊用于治疗强迫症（OCD）患者的强迫症。为了达到强迫症的DSM-III-R（1989年左右）诊断，强迫或强迫行为必须引起明显的困扰，费时或严重干扰社会或职业功能。

痴迷是反复出现的，执着的想法，思想，形象或冲动，是自我肌张力障碍。强迫是针对强迫症或刻板印象的重复，有目的和故意的行为，被人们认为是过度或不合理的。

在多中心，安慰剂对照，平行组研究中证实了Anafranil治疗OCD的有效性，包括两项针对成人的10周研究和一项针对10至17岁儿童和青少年的8周研究。所有研究中的患者均具有中度至重度强迫症（DSM-III），耶鲁-布朗强迫症量表（YBOCS）的平均基线评分为26至28，NIMH临床全球强迫症的平均基线评分为10强迫量表（NIMH-OC）。服用CMI的患者在YBOCS上平均减少了约10例，代表成年人中这一水平的平均改善35％至42％，儿童和青少年中的平均改善37％。用CMI治疗的患者的NIMH-OC减少了3.5个单位。服用安慰剂的患者在这两个方面均未显示出重要的临床反应。大多数成人的最大剂量为250毫克/天，所有儿童和青少年的最大剂量为3毫克/千克/天（最高200毫克）。

长期使用安那芬尼（即超过10周）的有效性尚未在安慰剂对照试验中进行系统评估。选择长期使用Anafranil的医师应定期重新评估该药物对个别患者的长期有用性（请参阅剂量和用法）。

禁忌症

有对Anafranil或其他三环类抗抑郁药过敏史的患者禁用Anafranil。

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

由于5-羟色胺综合症的风险增加，因此禁止使用旨在通过Anafranil治疗精神病或在停止使用Anafranil治疗的14天内使用MAOI。禁忌在停止用于治疗精神疾病的MAOI的14天之内使用Anafranil（请参阅警告和用法用量）。

禁忌使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝治疗的患者开始使用Anafranil，因为5-羟色胺综合征的风险增加（请参阅警告和用法用量）。

心肌梗塞

在心肌梗塞后的急性恢复期禁忌使用Anafranil。

警告事项

临床恶化和自杀风险

无论是成人还是儿童，无论是成人还是小儿，患有严重抑郁症（MDD）的患者都可能经历抑郁症的恶化和/或自杀意念和行为（自杀性）的出现或行为的异常变化，无论是否服用抗抑郁药，风险可能会持续到出现重大缓解。自杀是抑郁症和某些其他精神疾病的已知风险，而这些疾病本身是自杀的最强预测因子。但是，长期以来人们一直担心，抗抑郁药可能在治疗的早期阶段在某些患者中引起抑郁症的恶化和自杀倾向的出现。对抗抑郁药（SSRIs和其他药物）的短期安慰剂对照试验的汇总分析表明，这些药物会增加患有严重抑郁症的儿童，青少年和年轻人（18至24岁）的自杀思维和行为（自杀）的风险。疾病（MDD）和其他精神疾病。短期研究并未显示与安慰剂相比，超过24岁的成年人服用抗抑郁药自杀的风险增加。与安慰剂相比，在65岁及以上的成年人中抗抑郁药的含量有所降低。

对患有MDD，强迫症（OCD）或其他精神疾病的儿童和青少年进行的安慰剂对照试验的汇总分析，包括针对4400例患者的9种抗抑郁药的24项短期试验。对患有MDD或其他精神疾病的成人进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括对7.7万名患者中的11种抗抑郁药进行的总共295项短期试验（中位持续时间2个月）。药物自杀的风险差异很大，但几乎所有研究的药物，年轻患者的发病率都有增加的趋势。在不同适应症中自杀的绝对风险存在差异，其中MDD的发生率最高。但是，风险差异（药物与安慰剂）在年龄分层内和跨适应症相对稳定。表1提供了这些风险差异（每1000名接受治疗的自杀性药物中安慰剂的数量差异）。

在任何儿科试验中均未发生自杀。成人试验中有自杀，但数量不足以得出有关自杀药作用的任何结论。

自杀风险是否会扩展到长期使用（即超过数月）尚不清楚。但是，在患有抑郁症的成人中进行的安慰剂对照维持试验的大量证据表明，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。

应适当监测所有接受抗抑郁药治疗的患者的任何适应症，并密切观察其临床恶化，自杀倾向和异常行为变化，尤其是在药物治疗过程的最初几个月中，或在剂量变化时，无论是否增加或减少。

在成年和儿科患者中也有以下症状，焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动性，静坐不安（精神运动性躁动不安），躁狂症和躁狂症，也已报告了接受抗抑郁药治疗的重性抑郁症患者至于其他适应症，包括精神病和非精神病。尽管这种症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀性冲动的出现之间的因果关系尚未建立，但令人担忧的是，此类症状可能是自杀倾向的先兆。

对于抑郁持续恶化的患者，或正在经历突然的自杀倾向或可能是抑郁或自杀倾向加剧的症状的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能终止用药，尤其是在这些症状严重，突然的情况下发病或不是患者出现症状的一部分。

应提醒正在接受抗抑郁药治疗严重抑郁症或其他精神病和非精神病患者的家属和照顾者注意需要监测患者出现的躁动，烦躁，行为异常变化以及上述其他症状的情况，以及自杀倾向的出现，并立即向医护人员报告此类症状。这种监测应包括家庭和看护者的日常观察。盐酸氯米帕明的处方应尽量减少胶囊的剂量，以符合患者的良好管理，以减少用药过量的风险。

对双相情感障碍患者进行筛查–主要的抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现。通常认为（尽管尚未在对照试验中建立），仅用抗抑郁药治疗此类发作可能会增加患有双相情感障碍风险的患者出现混合性/躁狂发作的可能性。上述症状是否代表这种转换尚不清楚。但是，在开始使用抗抑郁药治疗之前，应对具有抑郁症状的患者进行充分筛查，以确定他们是否有患双相情感障碍的风险；此类筛查应包括详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁症的家族史。应当指出的是，盐酸氯米帕明未被批准用于治疗双相抑郁症。

血清素综合症

单独使用SNRI和SSRI（包括Anafranil）已报道了潜在威胁生命的血清素综合征的发展，但特别是与其他血清素能药物（包括曲普坦，三环抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，色氨酸，丁螺环酮和St （John Wort）和使用会削弱5-羟色胺代谢的药物（尤其是MAOI，既用于治疗精神疾病的药物，也包括其他药物，例如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝）。

5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，del妄和昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，血压不稳定，头晕，出汗，潮红，体温过高），神经肌肉变化（例如，震颤，僵硬，肌阵挛，反射亢进，不协调），癫痫发作和/或胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。应监测患者血清素综合症的出现。

禁忌将Anafranil与MAOI并用以治疗精神疾病。也不能在正在接受利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝等MAOI治疗的患者中开始使用Anafranil。提供有关给药途径信息的所有亚甲基蓝报告均涉及静脉内给药，剂量范围为1 mg / kg至8 mg / kg。没有报道涉及通过其他途径（如口服片剂或局部组织注射）或以较低剂量给予亚甲蓝。在某些情况下，服用Anafranil的患者有必要开始使用MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）进行治疗。在开始使用MAOI治疗之前，应停用Anafranil（请参阅禁忌症和剂量和给药方法） 。

如果临床上需要同时使用Anafranil和其他血清素药物，包括曲普坦，三环抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，丁螺环酮，色氨酸和圣约翰草，则应使患者意识到5-羟色胺综合征的潜在风险增加，特别是在治疗开始期间和剂量增加。

如果发生上述事件，应立即停止使用Anafranil和任何伴随的血清素能药物治疗，并应开始支持性对症治疗。

闭角型青光眼

在使用许多抗抑郁药（包括Anafranil）后发生的瞳孔扩张可能会在解剖学角度狭窄且未进行虹膜切除术的患者中引发闭角发作。

癫痫发作

在上市前评估中，癫痫发作被确定为使用Anafranil的最大风险。

在暴露于Anafranil的最高剂量为300 mg /天的患者中，观察到的癫痫发作累积发生率在90天时为0.64％，在180天时为1.12％，在365天时为1.45％。对于临床试验中可变的暴露持续时间，累积率校正了0.7％的粗略率（3519名患者中的25名）。

尽管剂量似乎是癫痫发作的预测指标，但剂量和暴露持续时间存在混淆，使得难以单独评估任一因素的影响。考虑到CMI的血浆浓度可能是剂量依赖性的，并且在给予相同剂量的受试者中可能会有所不同，因此在暴露于大于250 mg CMI的受试者中预测癫痫发作的能力是有限的。尽管如此，建议开处方者将成人的日剂量限制为最大250毫克，将儿童和青少年的日剂量限制为最大3毫克/千克（或200毫克）（请参阅剂量和用法）。

对于有癫痫病史或其他易患因素（例如病因不同的脑损伤，酒精中毒以及与其他降低癫痫发作阈值的药物同时使用）的患者，应谨慎使用Anafranil。

国外上市后监测报告了罕见的与癫痫发作相关的死亡报告，但在美国临床试验中却没有。在某些情况下，Anafranil已与其他致癫痫药一起使用；在其他情况下，所涉及的患者可能患有易感疾病。因此，尚未确定Anafranil治疗与这些死亡之间的因果关系。

医生应与患者讨论服用Anafranil的风险，同时进行突然失去知觉可能会对患者或他人造成严重伤害的活动，例如，复杂的机械操作，驾驶，游泳，攀爬。

连衣裙

据报道，使用氯米帕明治疗的罕见病例有皮疹，嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）。如果发生严重急性反应，例如DRESS，请立即停止氯米帕明治疗，并采取适当的治疗措施。

预防措施

一般

自杀–由于抑郁是强迫症的一个常见特征，因此必须考虑自杀的风险。为了减少过量用药的风险，应以最小剂量的胶囊写明安那拉奈的处方，以配合良好的患者管理。

心血管效应–在临床试验中，约20％服用Anafranil的患者分别出现了适度的体位性血压降低和中度的心动过速；但患者经常无症状。在售前经验中，约有1400名接受过CMI治疗的心电图患者中，有1.5％在治疗过程中出现异常，而接受活性对照药物的患者为3.1％，接受安慰剂的患者为0.7％。最常见的ECG改变是PVC，ST​​-T波改变和心室内传导异常。这些变化很少与明显的临床症状相关。尽管如此，在治疗已知心血管疾病的患者时仍需谨慎，建议逐步剂量滴定。

精神病，精神错乱和其他神经精神病现象–据报道，用Anafranil治疗的患者表现出多种神经精神病症状和体征，包括妄想，幻觉，精神病发作，精神错乱和妄想症。由于许多研究的不受控制的性质，因此无法准确估计Anafranil治疗带来的风险程度。与与之密切相关的三环类抗抑郁药一样，Anafranil可能会在未认识到的精神分裂症患者中引发急性精神病发作。

躁狂症/低躁狂症–在情感障碍患者的Anafranil上市前测试中，几名患者出现躁狂症或躁狂症。也有小部分躁狂症或轻躁狂症的活化已被报道，这是用市售的三环抗抑郁药治疗的情感障碍患者的一部分，这些抗抑郁药与Anafranil密切相关。

肝变化–在上市前测试中，Anafranil偶尔与SGOT和SGPT升高（潜在临床重要性（分别大于正常上限的3倍）的升高）有关（合并发生率分别约为1％和3％）。在绝大多数情况下，这些酶的增加与其他提示肝损伤的临床发现无关。而且，没有黄疸。国外上市后的记录很少有关于更严重的肝损伤的报告，其中一些致命。在治疗已知肝病的患者中应谨慎行事，建议定期监测此类患者的肝酶水平。

血液学变化–尽管在上市前使用Anafranil的经验中没有发现严重的血液毒性，但有上市后报道白细胞减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少症，贫血和全血细胞减少与Anafranil联合使用。与Anafranil密切相关的三环抗抑郁药一样，在Anafranil治疗期间出现发烧和喉咙痛的患者应获得白细胞计数和差异血细胞计数。

中枢神经系统–非国内上市后监视系统记录了30多例热疗病例。大多数情况发生在将Anafranil与其他药物联合使用时。当同时使用Anafranil和抗精神病药时，有时会将这些病例视为抗精神病药恶性综合征的例子。

性功能障碍–与安慰剂对照组相比，在售前经历中接受Anafranil治疗的强迫症男性强迫症患者的性功能障碍发生率显着增加（即42％的射精失败和20％的阳ot，分别为2.0％和2.6％分别在安慰剂组中）。大约85％的性功能障碍男性选择继续治疗。

低钠血症–使用氯米帕明治疗已导致低钠血症。在许多情况下，低钠血症似乎是抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）的结果。血清素能抗抑郁药可能会使老年患者发生低钠血症的风险更大。另外，服用利尿剂或其他方法消耗的患者可能面临更大的风险。症状性低钠血症患者应停用Anafranil，并应采取适当的医学干预措施。低钠血症的体征和症状包括头痛，注意力不集中，记忆力减退，意识模糊，虚弱和不稳定，这可能导致跌倒。更严重和/或急性的病例包括幻觉，晕厥，癫痫发作，昏迷，呼吸停止和死亡。

体重变化–在强迫症（OCD）的对照研究中，据报道接受Anafranil的患者中有18％体重增加，而接受安慰剂的患者则为1％。在这些研究中，接受Anafranil的患者中有28％的体重增加至少为其初始体重的7％，而接受安慰剂的患者为4％。一些患者的体重增加超过其初始体重的25％。相反，接受Anafranil的患者中有5％接受安慰剂治疗的患者的体重减轻至少是其初始体重的7％。

电抽搐疗法–与紧密相关的三环类抗抑郁药一样，将安那拉尼与电抽搐疗法同时使用可能会增加风险；由于临床经验有限，因此此类治疗应仅限于必不可少的患者。

手术–在进行全身麻醉的择期手术之前，应在临床可行的范围内停止使用Anafranil进行治疗，并应建议麻醉师。

伴随疾病使用–与密切相关的三环类抗抑郁药一样，在以下情况下应谨慎使用Anafranil：

1. 甲状腺功能亢进的患者或接受甲状腺药物治疗的患者，因为可能会导致心脏毒性；
   
2. 由于药物的抗胆碱能特性，眼内压增高，有窄角青光眼或尿retention留史的患者；
   
3. 患有肾上腺髓质肿瘤（例如，嗜铬细胞瘤，神经母细胞瘤）的患者，该药物可能引起高血压危机；
   
4. 肾功能明显受损的患者。

戒断症状–突然停用Anafranil会引起多种戒断症状，​​包括头晕，恶心，呕吐，头痛，全身乏力，睡眠障碍，体温过高和易怒。另外，这些患者可能会经历精神状态的恶化。尽管在对照试验中尚未系统评价Anafranil的戒断作用，但众所周知，它们与密切相关的三环抗抑郁药有关，建议逐渐逐渐减少剂量并在停药期间仔细监测患者（参见药物滥用和依赖性）。

给患者的信息

开处方者或其他卫生专业人员应告知患者，其家人和其护理人员与盐酸氯米帕明治疗相关的益处和风险，并应劝告他们适当使用该盐酸盐。盐酸氯米帕明有关于“抗抑郁药，抑郁症和其他严重精神疾病以及自杀念头或行为”的患者用药指南。开处方者或卫生专业人员应指导患者，其家人和护理人员阅读《用药指南》，并应帮助他们了解其内容。患者应有机会讨论《用药指南》的内容并获得对他们可能遇到的任何问题的解答。本文末尾会重印《用药指南》的全文。

应告知患者以下问题，并要求他们在服用盐酸氯米帕明时发生这些情况，并提醒其处方者。

临床恶化和自杀风险–应鼓励患者，他们的家人和看护者警惕出现焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动，静坐不稳（精神运动性躁动），躁狂，躁狂症，其他异常行为变化，抑郁加剧和自杀意念，尤其是在抗抑郁药治疗的早期以及调高或调低剂量时。应建议患者的家属和照顾者每天寻找此类症状的出现，因为变化可能会突然发生。此类症状应报告给患者的开药者或卫生专业人员，特别是如果症状严重，起病突然或不属于患者出现的症状时。诸如此类的症状可能与自杀思维和行为的风险增加有关，并表明需要非常密切的监控，并可能需要更换药物。

建议医师与他们处方Anafranil的患者讨论以下问题：

1. 癫痫发作的风险（请参阅警告）；
2. 男性性功能障碍的发生率相对较高（见性功能障碍）；
3. 由于Anafranil可能会损害执行复杂任务所需的精神和/或身体能力，并且由于Anafranil伴有癫痫发作的风险，因此应警告患者注意复杂和危险任务的执行（请参阅警告）；
4. 应警告患者不要同时使用酒精，巴比妥类药物或其他中枢神经系统抑制剂，因为那那芬尼可能会夸大其对这些药物的反应。
5. 如果患者在治疗期间怀孕或打算怀孕，应告知医生。
6. 如果患者正在哺乳，患者应通知医生。

应该建议患者服用Anafranil可以引起轻度的瞳孔扩张，这在易感人群中会导致闭角型青光眼发作。既往存在的青光眼几乎总是开角型青光眼，因为闭角型青光眼在被诊断后可以通过虹膜切除术彻底治疗。开角型青光眼不是闭角型青光眼的危险因素。不妨对患者进行检查，以确定他们是否易受角闭合的影响，并在易感的情况下进行预防性手术（例如虹膜切除术）。

药物相互作用

尚未将Anafranil与其他药物联合使用的风险进行系统评估。 Given the primary CNS effects of Anafranil, caution is advised in using it concomitantly with other CNS-active drugs ( see Information for Patients ). Anafranil should not be used with MAO inhibitors ( see CONTRAINDICATIONS ).

Close supervision and careful adjustment of dosage are required when Anafranil is administered with anticholinergic or sympathomimetic drugs.

Several tricyclic antidepressants have been reported to block the pharmacologic effects of guanethidine, clonidine, or similar agents, and such an effect may be anticipated with CMI because of its structural similarity to other tricyclic antidepressants.

The plasma concentration of CMI has been reported to be increased by the concomitant administration of haloperidol; plasma levels of several closely related tricyclic antidepressants have been reported to be increased by the concomitant administration of methylphenidate or hepatic enzyme inhibitors (eg, cimetidine, fluoxetine) and decreased by the concomitant administration of hepatic enzyme inducers (eg, barbiturates, phenytoin), and such an effect may be anticipated with CMI as well. Administration of CMI has been reported to increase the plasma levels of phenobarbital, if given concomitantly ( see CLINICAL PHARMACOLOGY, Interactions ).

Drugs Metabolized by P450 2D6 – The biochemical activity of the drug metabolizing isozyme cytochrome P450 2D6 (debrisoquin hydroxylase) is reduced in a subset of the Caucasian population (about 7% to 10% of Caucasians are so-called “poor metabolizers”); reliable estimates of the prevalence of reduced P450 2D6 isozyme activity among Asian, African and other populations are not yet available. Poor metabolizers have higher than expected plasma concentrations of tricyclic antidepressants (TCAs) when given usual doses. Depending on the fraction of drug metabolized by P450 2D6, the increase in plasma concentration may be small, or quite large (8 fold increase in plasma AUC of the TCA). In addition, certain drugs inhibit the activity of this isozyme and make normal metabolizers resemble poor metabolizers. An individual who is stable on a given dose of TCA may become abruptly toxic when given one of these inhibiting drugs as concomitant therapy. The drugs that inhibit cytochrome P450 2D6 include some that are not metabolized by the enzyme (quinidine; cimetidine) and many that are substrates for P450 2D6 (many other antidepressants, phenothiazines, and the Type 1C antiarrhythmics propafenone and flecainide). While all the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), eg, fluoxetine, sertraline, paroxetine, and fluvoxamine, inhibit P450 2D6, they may vary in the extent of inhibition. Fluvoxamine has also been shown to inhibit P450 1A2, an isoform also involved in TCA metabolism. The extent to which SSRI-TCA interactions may pose clinical problems will depend on the degree of inhibition and the pharmacokinetics of the SSRI involved. Nevertheless, caution is indicated in the co-administration of TCAs with any of the SSRIs and also in switching from one class to the other. Of particular importance, sufficient time must elapse before initiating TCA treatment in a patient being withdrawn from fluoxetine, given the long half-life of the parent and active metabolite (at least 5 weeks may be necessary). Concomitant use of agents in the tricyclic antidepressant class (which includes Anafranil) with drugs that can inhibit cytochrome P450 2D6 may require lower doses than usually prescribed for either the tricyclic antidepressant agent or the other drug. Furthermore, whenever one of these drugs is withdrawn from co-therapy, an increased dose of tricyclic antidepressant agent may be required. It is desirable to monitor TCA plasma levels whenever an agent of the tricyclic antidepressant class including Anafranil is going to be co-administered with another drug known to be an inhibitor of P450 2D6 (and/or P450 1A2).

Because Anafranil is highly bound to serum protein, the administration of Anafranil to patients taking other drugs that are highly bound to protein (eg, warfarin, digoxin) may cause an increase in plasma concentrations of these drugs, potentially resulting in adverse effects. Conversely, adverse effects may result from displacement of protein-bound Anafranil by other highly bound drugs ( see CLINICAL PHARMACOLOGY, Distribution ).

Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs)

( See CONTRAINDICATIONS , WARNINGS , and DOSAGE AND ADMINISTRATION .)

血清素药物

( See CONTRAINDICATIONS , WARNINGS , and DOSAGE AND ADMINISTRATION .)

致癌，诱变，生育力受损

No evidence of carcinogenicity was found in two 2-year bioassays in rats at doses up to 100 mg/kg, which is 24 and 4 times the maximum recommended human daily dose (MRHD) on a mg/kg and mg/m 2 basis, respectively, or in a 2-year bioassay in mice at doses up to 80 mg/kg, which is 20 and 1.5 times the MRHD on a mg/kg and mg/m 2 basis, respectively.

In reproduction studies, no effects on fertility were found in rats given up to 24 mg/kg, which is 6 times, and approximately equal to, the MRHD on a mg/kg and mg/m 2 basis, respectively.

怀孕类别C

No teratogenic effects were observed in studies performed in rats and mice at doses up to 100 mg/kg, which is 24 times the maximum recommended human daily dose (MRHD) on a mg/kg basis and 4 times (rats) and 2 times (mice) the MRHD on a mg/m 2 basis. Slight nonspecific embryo/fetotoxic effects were seen in the offspring of treated rats given 50 and 100 mg/kg and of treated mice given 100 mg/kg.

There are no adequate or well-controlled studies in pregnant women. Withdrawal symptoms, including jitteriness, tremor, and seizures, have been reported in neonates whose mothers had taken Anafranil until delivery. Anafranil should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

护理母亲

Anafranil has been found in human milk. Because of the potential for adverse reactions, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

儿科用

Safety and effectiveness in the pediatric population other than pediatric patients with OCD have not been established ( see BOX WARNING and WARNINGS, Clinical Worsening and Suicide Risk ). Anyone considering the use of Anafranil in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need.

In a controlled clinical trial in children and adolescents (10 to 17 years of age), 46 outpatients received Anafranil for up to 8 weeks. In addition, 150 adolescent patients have received Anafranil in open-label protocols for periods of several months to several years. Of the 196 adolescents studied, 50 were 13 years of age or less and 146 were 14 to 17 years of age. The adverse reaction profile in this age group ( see ADVERSE REACTIONS ) is similar to that observed in adults.

The risks, if any, that may be associated with Anafranil's extended use in children and adolescents with OCD have not been systematically assessed. The evidence supporting the conclusion that Anafranil is safe for use in children and adolescents is derived from relatively short term clinical studies and from extrapolation of experience gained with adult patients. In particular, there are no studies that directly evaluate the effects of long term Anafranil use on the growth, development, and maturation of children and adolescents. Although there is no evidence to suggest that Anafranil adversely affects growth, development or maturation, the absence of such findings is not adequate to rule out a potential for such effects in chronic use.

The safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 10 have not been established. Therefore, specific recommendations cannot be made for the use of Anafranil in pediatric patients under the age of 10.

老人用

Clinical studies of Anafranil did not include sufficient numbers of subjects age 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects; 152 patients at least 60 years of age participating in various US clinical trials received Anafranil for periods of several months to several years. No unusual age-related adverse events were identified in this population.其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

Anafranil has been associated with cases of clinically significant hyponatremia. Elderly patients may be at greater risk for this adverse reaction ( see PRECAUTIONS, Hyponatremia ).

不良反应

Commonly Observed

The most commonly observed adverse events associated with the use of Anafranil and not seen at an equivalent incidence among placebo-treated patients were gastrointestinal complaints, including dry mouth, constipation, nausea, dyspepsia, and anorexia; nervous system complaints, including somnolence, tremor, dizziness, nervousness, and myoclonus; genitourinary complaints, including changed libido, ejaculatory failure, impotence, and micturition disorder; and other miscellaneous complaints, including fatigue, sweating, increased appetite, weight gain, and visual changes.

Leading to Discontinuation of Treatment

Approximately 20% of 3616 patients who received Anafranil in US premarketing clinical trials discontinued treatment because of an adverse event. Approximately one-half of the patients who discontinued (9% of the total) had multiple complaints, none of which could be classified as primary. Where a primary reason for discontinuation could be identified, most patients discontinued because of nervous system complaints (5.4%), primarily somnolence. The second-most-frequent reason for discontinuation was digestive system complaints (1.3%), primarily vomiting and nausea.

There was no apparent relationship between the adverse events and elevated plasma drug concentrations.

Incidence in Controlled Clinical Trials

The following table enumerates adverse events that occurred at an incidence of 1% or greater among patients with OCD who received Anafranil in adult or pediatric placebo-controlled clinical trials. The frequencies were obtained from pooled data of clinical trials involving either adults receiving Anafranil (N=322) or placebo (N=319) or children treated with Anafranil (N=46) or placebo (N=44). The prescriber should be aware that these figures cannot be used to predict the incidence of side effects in the course of usual medical practice, in which patient characteristics and other factors differ from those that prevailed in the clinical trials. Similarly, the cited frequencies cannot be compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses, and investigators. The cited figures, however, provide the physician with a basis for estimating the relative contribution of drug and nondrug factors to the incidence of side effects in the populations studied.