安塔拉的适应症和用法

原发性高胆固醇血症和混合血脂异常

Antara被指定为减肥的辅助疗法，以降低升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），总胆固醇（Total-C），甘油三酸酯（TG）和载脂蛋白B（Apo B），并增加高密度脂蛋白成人原发性高胆固醇血症或混合血脂异常患者的胆固醇（HDL-C）。

严重高甘油三酯血症

Antara还被指定为饮食的辅助疗法，用于治疗患有严重高甘油三酯血症的成年患者。表现出空腹乳糜血症的糖尿病患者改善血糖控制通常可减少空腹甘油三酯并消除乳糜血症，从而无需进行药物干预。

血清甘油三酸酯水平明显升高（例如> 2,000 mg / dL）可能会增加患胰腺炎的风险。非诺贝特治疗降低这种风险的效果尚未得到充分研究。

重要使用限制

非诺贝特未显示可降低2型糖尿病患者的冠心病发病率和死亡率[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

安塔拉剂量和管理

一般注意事项

患者在接受安塔拉之前应接受适当的降脂饮食，并应在使用安塔拉治疗期间继续这种饮食。安塔拉胶囊可以不考虑进餐而服用。

应建议患者整个吞下安塔拉胶囊。请勿打开，压碎，溶解或咀嚼胶囊。

血脂异常的初始治疗是针对脂蛋白异常类型的饮食疗法。过多的体重和过量的酒精摄入可能是高甘油三酯血症的重要因素，应在任何药物治疗之前加以解决。体育锻炼可以是重要的辅助措施。应寻找并充分治疗导致高脂血症的疾病，例如甲状腺功能减退症或糖尿病。雌激素治疗，噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂有时与血浆甘油三酸酯的大量升高有关，尤其是在家族性高甘油三酸酯血症的受试者中。在这种情况下，特定病因药物的中止可消除对高甘油三酯血症的特殊药物治疗的需要。

应定期监测血脂水平，如果血脂水平明显低于目标范围，则应考虑减少安塔拉的剂量。

对于治疗两个月后仍未产生足够反应的患者，应撤消治疗，最大建议剂量为每天一次90 mg。

原发性高胆固醇血症和混合血脂异常

安塔拉的初始剂量为每天90毫克。

严重高甘油三酯血症

初始剂量为每天30到90毫克。剂量应根据患者的反应进行个性化设置，如有必要，应在4至8周的间隔内重复进行血脂测定后进行调整。最大剂量为每天90毫克。

肾功能受损

对于轻度至中度肾功能不全的患者，应以每天30 mg的剂量开始使用安塔拉治疗，并且只有在评估了该剂量对肾功能和血脂水平的影响后，才应增加治疗。对于严重肾功能不全的患者，应避免使用Antara [请参阅在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ） ]。

老年患者

老年人的剂量应根据肾功能进行选择[参见“在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ） ”。

剂型和优势

• 安塔拉®（非诺贝特）胶囊，30mg的是大小“4”用不透明的浅绿色帽和不透明光生坯胶囊，与羽扇标识和“安塔拉”在体上黑色油墨印迹，和“30”在上帽黑色墨水，含有白色至灰白色颗粒。
• 安塔拉®（非诺贝特）胶囊剂，90毫克的大小为“3”与不透明的深绿色的帽和不透明的白色体胶囊，与羽扇标识和“安塔拉”在体上黑色油墨印迹，和“90”在上帽黑色油墨，含有白色至类白色颗粒。

禁忌症

安塔拉禁忌症：

• 严重肾功能不全的患者，包括接受透析的患者[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。
• 活动性肝病患者，包括原发性胆汁性肝硬化和原因不明的持续性肝功能异常的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ]。
• 既往有胆囊疾病的患者[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]。
• 哺乳母亲[请参见在特定人群中使用（ 8.3 ） ]。
• 对非诺贝特酸或非诺贝特过敏的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ） ]。

警告和注意事项

死亡率和冠心病发病率

安塔拉对冠心病的发病率，死亡率和非心血管死亡率的影响尚未确定。

《控制糖尿病脂质中心血管风险的措施》（ACCORD脂质）试验是一项随机安慰剂对照研究，研究了5518例2型糖尿病患者接受非诺贝特治疗后的他汀类药物背景治疗。平均随访时间为4。7年。非诺贝特联合他汀类药物联合治疗在主要不良心血管事件（MACE），非致命性心肌梗死，非致命性中风和心血管疾病死亡的复合结果中，相对危险度降低了8％，无显着性（危险比[HR] 0.92，与他汀类单一疗法相比95％CI 0.79- 1.08）（p = 0.32）。在性别亚组分析中，接受联合治疗与他汀单药治疗的男性MACE危险比为0.82（95％CI 0.69-0.99），接受联合治疗与他汀单药治疗的女性MACE危险比为1.38（95％CI 0.98-1.94）（相互作用p = 0.01）。该亚组发现的临床意义尚不清楚。

非诺贝特干预和降低糖尿病事件（FIELD）研究是一项为期5年的随机安慰剂对照研究，研究了9795名接受非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。非诺贝特显示冠心病事件的主要结局相对减少11％（危险比[HR] 0.89，95％CI 0.75-1.05，p = 0.16），而次要结局显着减少11％心血管疾病事件（HR 0.89 [0.80-0.99]，p = 0.04）。使用非诺贝特分别使总死亡率和冠心病死亡率分别增加11％（HR 1.11 [0.95，1.29]，p = 0.18）和19％（HR 1.19 [0.90，1.57]，p = 0.22），分别不显着。与安慰剂相比。

由于TRICOR（非诺贝特片），氯贝贝特和吉非贝齐之间的化学，药理和临床相似性，与其他其他贝特类药物合用的4项大型随机，安慰剂对照临床研究中的不良发现也可能适用于安塔拉。

在冠状动脉药物项目中，一项对使用氯贝贝特治疗5年的患者的心肌梗塞后的一项大型研究表明，氯贝贝特组与安慰剂组的死亡率无差异。但是，两组之间需要手术的胆石症和胆囊炎的发生率存在差异（3.0％vs. 1.8％）。

在世界卫生组织（WHO）进行的一项研究中，对5000名无已知冠状动脉疾病的受试者进行了安慰剂或氯贝特治疗5年，然后再随访一年。与安慰剂组相比，氯贝贝特组的经年龄校正的全因死亡率具有统计学意义（5.70％比3.96％，p≤0.01）。死亡率过高是由于非心血管原因（包括恶性肿瘤，胆囊切除术后并发症和胰腺炎）增加了33％。这似乎证实了在冠状动脉药物项目中研究的接受氯贝贝特治疗的患者发生胆囊疾病的风险更高。

赫尔辛基心脏研究是一项大型（n = 4081）研究，涉及没有冠心病史的中年男性。受试者接受安慰剂或吉非贝齐治疗5年，之后延长开放期3.5年。吉非贝齐随机分组的总死亡率在数值上较高，但未达到统计学显着性（p = 0.19，相对风险G：P = 0.91-1.64的置信区间为95％）。尽管吉非贝齐组的癌症死亡趋势更高（p = 0.11），但在两个研究组中，癌症（不包括基底细胞癌）的诊断频率均相等。由于研究的规模有限，因此未显示任何原因导致的相对死亡风险与WHO研究的9年随访数据（RR = 1.29）没有差异。

赫尔辛基心脏研究的二级预防成分是因已知或疑似冠心病而被排除在一级预防研究之外的中年男性。受试者接受吉非贝齐或安慰剂治疗5年。尽管吉非贝齐组心源性死亡的趋势更高，但这在统计学上并不显着（危险比2.2，95％置信区间：0.94-5.05）。

骨骼肌

纤维蛋白会增加肌病的风险，并与横纹肌溶解有关。老年患者和糖尿病，肾衰竭或甲状腺功能低下的患者出现严重肌肉毒性的风险似乎增加。

观察性研究的数据表明，当贝特类药物（尤其是吉非贝齐尔）与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）共同使用时，横纹肌溶解的风险会增加。除非避免进一步改变血脂水平，否则可能避免这种组合，除非这种药物组合的风险增加了[见临床药理学（ 12.3 ） ]。

任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或肌无力和/或肌酸磷酸激酶（CPK）水平明显升高的患者均应考虑肌病。

建议患者及时报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧时。报告这些症状的患者应评估CPK水平，如果CPK水平明显升高或怀疑或诊断为肌病/肌炎，则应停止Antara治疗。

已报道女性纤维蛋白与秋水仙碱并用时，包括横纹肌溶解症在内的肌病病例，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应谨慎[见药物相互作用（ 7.4 ） ]

肝功能

非诺贝特的剂量相当于每天90 mg Antara，与血清转氨酶[AST（SGOT）或ALT（SGPT）]的增加有关。

在10项安慰剂对照试验的汇总分析中，服用非诺贝特的患者中有5.3％的患者与正常者的1.1％相比，增加到正常上限的3倍以上。在停止治疗后或继续治疗期间进行转氨酶测定时，通常会观察到恢复正常水平。与非诺贝特治疗有关的转氨酶水平升高的发生率似乎与剂量有关。

据报道，暴露数周至数年后，与非诺贝特治疗相关的肝细胞性，慢性活动性和胆汁淤积性肝炎。在极少数情况下，据报道肝硬化与慢性活动性肝炎有关。

在使用安塔拉治疗期间应进行基线和定期的肝功能定期监测，包括血清ALT（SGPT），如果酶水平持续超过正常极限的三倍，则应停止治疗。

血清肌酐

非诺贝特组患者血清肌酐升高已有报道。非诺贝特停用后，这些升高趋势倾向于恢复至基线。这些观察的临床意义尚不清楚。监测服用安塔拉的肾功能不全患者的肾功能。还应考虑对服用Antara的有肾功能不全风险的患者（例如老年人和糖尿病患者）进行肾脏监测。

胆石症

非诺贝特（如非诺贝特和吉非贝齐）可能会增加胆固醇向胆汁的排泄，从而导致胆石症。如果怀疑是胆石症，则应进行胆囊检查。如果发现胆结石，则应停止Antara治疗。

香豆素抗凝剂

与安塔拉（Antara）一起使用抗凝剂时应格外小心，因为香豆素类抗凝剂可延长凝血酶原时间/国际标准化比率（PT / INR）。为了防止出血并发症，建议经常监测PT / INR并调整抗凝剂的剂量，直到PT / INR稳定为止[见药物相互作用（ 7.1 ） ]。

胰腺炎

服用非诺贝特，吉非贝齐和氯贝贝特的患者有胰腺炎的报道。这种情况可能表示患有严重高甘油三酯血症的患者疗效不佳，直接的药物作用或通过胆道结石或淤泥形成并阻塞胆总管而引起的继发现象。

血液学改变

非诺贝特治疗开始后，患者血红蛋白，血细胞比容和白细胞减少轻度至中度。但是，这些水平在长期给药期间稳定。非诺贝特治疗的个体有血小板减少和粒细胞缺乏症的报道。建议在安塔拉给药的头12个月内定期监测红细胞和白细胞计数。

过敏反应

急性超敏反应

已有非诺贝特上市后出现过敏反应和血管性水肿的报道。在某些情况下，反应会危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现急性超敏反应的体征或症状，建议他们立即就医，并停用非诺贝特。

迟发型超敏反应

非诺贝特开始后数天至数周，已出现严重的皮肤不良药物反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒表皮坏死溶解，嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。 DRESS的病例与皮肤反应（如皮疹或剥脱性皮炎）以及嗜酸性粒细胞增多，发烧，全身器官受累（肾脏，肝脏或呼吸道）有关。如果怀疑存在SCAR，请停用非诺贝特并适当治疗患者。

静脉血栓栓塞性疾病

在FIELD试验中，非诺贝特组的肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）的发生率高于安慰剂组。在FIELD的9795名患者中，安慰剂组为4900，非诺贝特组为4895。对于DVT，安慰剂组有48个事件（1％），非诺贝特组有67个事件（1％）（p = 0.074）；对于PE，安慰剂组发生32例（0.7％），非诺贝特组发生53例（1％）（p = 0.022）。

在冠心病药物项目中，与安慰剂组相比，氯贝贝特组有明确或可疑的致命或非致命性肺栓塞或血栓性静脉炎的比例高于安慰剂组（5.2％vs. 3.3％，五年； p <0.01）。

高密度脂蛋白胆固醇水平的反常下降

上市后和临床试验报告显示，在开始使用贝贝特治疗的糖尿病和非糖尿病患者中，HDL胆固醇水平严重降低（低至2 mg / dL）。 HDL-C的降低反映出载脂蛋白A1的降低。据报道，这种减少发生在开始贝特类药物治疗后2周至数年之内。 HDL-C水平一直保持低下，直到停止纤维蛋白治疗为止。停用贝特类药物治疗的反应迅速而持续。 HDL-C降低的临床意义尚不清楚。建议在开始贝特类药物治疗后的头几个月内检查HDL-C水平。如果检测到严重降低的HDL-C水平，则应撤消贝特类药物治疗，并监测HDL-C水平，直到其恢复到基线水平，并且不应重新开始贝特类药物治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

表1列出了2％或更多的接受非诺贝特治疗且大于安慰剂的患者在双盲，安慰剂对照试验中发生的不良事件，无论是否有因果关系，均列于表1。不良反应导致5.0％接受治疗的患者中止治疗用非诺贝特治疗，并用安慰剂治疗3.0％。肝功能检查增加是最常见的事件，在双盲试验中导致1.6％的患者停用非诺贝特治疗。

在非诺贝特和安慰剂患者中，荨麻疹的比例分别为1.1％和0％，皮疹分别为1.4％和0.8％。

上市后经验

在非诺贝特批准后使用期间已确定以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自人数不确定的人群，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：肌痛，横纹肌溶解症，胰腺炎，肾衰竭，肌肉痉挛，急性肾衰竭，肝炎，肝硬化，贫血，关节痛，乏力，HDL-胆固醇水平严重降低和间质性肺疾病。引发后几天到几个月发生光敏反应；在某些情况下，患者报告先前对酮洛芬有光敏反应。

药物相互作用

香豆素抗凝剂

随着PT / INR的延长，已经观察到香豆素型抗凝作用的增强。

当将香豆素抗凝剂与安塔拉一起使用时，应谨慎行事。应降低抗凝剂的剂量，以将PT / INR维持在所需水平，以防止出血并发症。在确定PT / INR稳定之前，建议经常进行PT / INR的确定[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ） ]。

免疫抑制剂

诸如环孢菌素和他克莫司之类的免疫抑制剂会产生肾毒性，并降低肌酐清除率，而且由于肾脏排泄是包括安塔拉在内的贝特类药物的主要消除途径，因此存在相互作用会导致肾功能恶化的风险。应仔细考虑将安塔拉与免疫抑制剂和其他潜在的肾毒性药物一起使用的益处和风险，并采用最低有效剂量。

胆汁酸结合树脂

由于胆汁酸结合树脂可能会同时结合其他药物，因此患者应在胆汁酸结合树脂之前至少1小时或之后4至6小时服用安塔拉，以避免阻碍其吸收。

秋水仙碱

已报道将女性纤维蛋白与秋水仙碱并用时，包括横纹肌溶解症在内的肌病病例，在处方非诺贝特和秋水仙碱时应格外小心。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

尚未确定孕妇的安全性。没有针对孕妇的非诺贝特的充分且得到良好控制的研究。非诺贝特仅在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险时才应在妊娠期间使用。

在从断奶交配前15天开始口服给予15、75和300 mg / kg /天的非诺贝特的口服饮食的雌性大鼠中，根据体表观察到的母体毒性是最大推荐人类剂量（MRHD）的0.3倍区域比较；毫克/米2 。

在器官形成期间，从妊娠第6-15天开始分别口服口服饮食剂量分别为14、127和361 mg / kg / day的怀孕大鼠，未观察到14 mg / kg / day的不良发育发现（小于1 mg / kg / day）。 MRHD，基于体表面积比较； mg / m 2 ）。在更高剂量的人剂量下，观察到母体毒性的证据。

在器官发生期间的妊娠第6至18天，给予口服管饲剂量分别为15、150和300 mg / kg /天的怀孕兔子，并使其分娩，观察到流产的凋落物为150 mg / kg /天（10倍MRHD，基于体表面积比较：mg / m 2 ）。在15 mg / kg /天（基于体表面积比较，mg / m 2为基础，小于MRHD的1倍）未观察到发育发现。

从妊娠第15天到哺乳第21天（断奶），口服给予日粮剂量分别为15、75和300 mg / kg /天的怀孕大鼠，根据体表面积比较，观察到母体毒性小于MRHD的1倍；毫克/米2 。

护理母亲

非诺贝特不宜用于哺乳期母亲。考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止护理或停止使用药物。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

已知原纤维酸实际上是由肾脏排泄的，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。非诺贝特酸的暴露不受年龄的影响。由于老年患者肾功能损害的发生率较高，因此应根据肾功能选择老年患者的剂量[见剂量和给药方法（ 2.5 ）和临床药理学（ 12.3 ） ]。肾功能正常的老年患者无需调整剂量。考虑对服用安塔拉的老年患者进行肾功能监测。

肾功能不全

严重肾功能不全的患者应避免使用非诺贝特[见禁忌症（ 4 ） ]。轻度至中度肾功能不全的患者需要减少剂量[见剂量和用法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ） ]。建议监测肾功能不全患者的肾功能。

肝功能不全

尚无在肝功能不全受试者中评估Antara的使用[参见禁忌症（ 4 ）和临床药理学（ 12.3 ） ]。

过量

对于使用安达拉（Antara）服用过量的药物，没有特殊的治疗方法。指示患者的一般支持治疗，包括监测生命体征和观察临床状况，以防发生过量。如果有适应症，应通过呕吐或洗胃消除未吸收的药物。应遵守通常的预防措施以维持呼吸道。由于非诺贝特与血浆蛋白高度结合，因此不应考虑进行血液透析。

安塔拉描述

安塔拉（非诺贝特）胶囊是一种脂质调节剂，可作为胶囊用于口服。每个胶囊包含30毫克或90毫克微粉非诺贝特。非诺贝特的化学名称为2- [4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基] 2-甲基丙酸，1-甲基乙基酯，具有以下结构式：

非诺贝特

经验式为C 20 H 21 O 4 Cl，分子量为360.83。非诺贝特不溶于水。熔点为79℃-82℃。非诺贝特是白色固体，在通常条件下稳定。

非活性成分：每个明胶胶囊均含有羟丙甲纤维素，二甲硅油乳液，月桂基硫酸钠，糖球和滑石粉。胶囊壳包含以下非活性成分：黑色氧化铁，D＆C黄色10，氢氧化钾，丙二醇，明胶，虫胶，月桂基硫酸钠，二氧化钛。 30毫克胶囊壳包含以下其他非活性成分：FD＆C蓝色2，黄色氧化铁。 90毫克胶囊壳包含以下其他非活性成分：FD＆C蓝色1，FD＆C黄色6。

Antara-临床药理学

作用机理

安塔拉的活性部分是非诺贝特酸。通过口服非诺贝特已经广泛研究了非诺贝特酸在动物和人类中的药理作用。

降脂在临床实践中看到非诺贝酸的影响是通过激活过氧化物酶体增殖的体内活化说明在转基因小鼠并在体外在人肝细胞培养物受体α（PPARα）。通过这种机制，非诺贝特通过激活脂蛋白脂肪酶并减少载脂蛋白C-III（脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂）来增加脂解作用，并从血浆中消除富含甘油三酸酯的颗粒。甘油三酸酯的减少导致LDL的大小和组成发生变化，从小的致密颗粒（由于易受氧化而被认为具有致动脉粥样硬化作用）到大的浮力颗粒。这些较大的颗粒对胆固醇受体具有更大的亲和力，并迅速分解代谢。 PPARα的活化还诱导脱辅基蛋白AI，A-II和HDL-胆固醇的合成增加。

非诺贝特还可以通过增加尿酸的排泄量来降低高尿酸血症患者和正常人的血清尿酸水平。

药效学

各种临床研究表明，总C，DL-C和Apo B（一种LDL膜复合物）水平升高与人类动脉粥样硬化有关。同样，HDL-C及其转运复合体，载脂蛋白A（Apo AI和Apo All）水平降低与动脉粥样硬化的发展有关。流行病学调查已经确定，心血管疾病的发病率和死亡率直接随总C，LDL-C和甘油三酸酯的水平而变化，而与HDL-C的水平成反比。尚未确定升高HDL-C或降低TG对心血管疾病发病率和死亡率的独立影响。

非诺贝特的活性代谢产物非诺贝特酸可降低治疗患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B，总甘油三酸酯和富含甘油三酸酯的脂蛋白（VLDL）。另外，用非诺贝特治疗导致高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白Apo AI和Apo AII的增加。

药代动力学

非诺贝特是非诺贝特酸活性成分的前药。非诺贝特通过体内的酯水解作用转化为非诺贝特酸，后者是可在循环中测量的活性成分。

吸收性

非诺贝特的绝对生物利用度无法确定，因为该化合物实际上不溶于适合注射的水性介质。但是，非诺贝特从胃肠道吸收良好。在健康志愿者中口服后，单剂量放射性标记的非诺贝特约有60％出现在尿液中，主要是非诺贝特酸及其葡糖醛酸酯结合物，而25％排泄在粪便中。在服用后2至6个小时内，来自安塔拉（Antara）胶囊90毫克的非诺贝酸的血浆峰值水平出现。

在高脂饮食的情况下，相对于禁食状态，来自安塔拉胶囊30mg的非诺贝特酸的AUC升高26.7％，Cmax升高15.35％。

分配

在健康志愿者中，非诺贝酸的血浆稳态水平已显示在给药一周内达到，并且在多次给药后未显示出随时间的积累。正常和高脂血症受试者的血清蛋白结合率约为99％。

代谢

口服后，非诺贝特被酯酶迅速水解为活性代谢物非诺贝特酸；在血浆中未检测到未改变的非诺贝特。

非诺贝酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后从尿中排泄。少量非诺贝特酸在羰基部分还原为苯甲醇代谢物，然后与葡萄糖醛酸结合并排泄到尿液中。

体内代谢数据表明非诺贝特和非诺贝特酸均未在很大程度上进行氧化代谢（例如，细胞色素P450）。

消除

吸收后，非诺贝特主要以代谢产物的形式排泄在尿液中，主要是非诺贝特酸和非诺贝特酸葡糖醛酸。放射标记的非诺贝特给药后，约60％的剂量出现在尿液中，而25％的剂量排泄在粪便中。

消除了来自安塔拉的非诺贝特酸的半衰期为23小时，允许每天一次给药。

老年医学

在77至87岁的老年志愿者中，单次口服非诺贝特后的非诺贝特酸口服清除率为1.2 L / h，而年轻人为1.1 L / h。这表明在肾功能正常的老年人中可以使用类似的剂量方案，而不会增加药物或代谢物的积累[见剂量和用法（ 2.4 ）和特殊人群的使用（ 8.5 ） ] 。

儿科

尚未在儿科人群中研究过安塔拉的药代动力学。

性别

非诺贝特在男性和女性之间均未观察到药代动力学差异。

种族

种族对非诺贝特药代动力学的影响尚未研究。但是，非诺贝特不会被显示种族间变异性的酶所代谢。

肾功能不全

在患有轻度，中度和重度肾功能不全的患者中检查了非诺贝酸的药代动力学。严重肾功能不全（肌酐清除率[CrCl]≤30 mL / min或肾小球滤过率[eGFR] <30 mL / min / 1.73m 2 ）的患者显示非诺贝特酸暴露量增加2.7倍，非诺贝特酸积累量增加与健康受试者相比，长期服药期间。轻度至中度（CrCl 30-80 mL / min或eGFR 30-59 mL / min / 1.73m 2 ）的肾功能不全患者与健康受试者相比，非诺贝酸的半衰期有所增加。基于这些发现，对于严重肾功能不全的患者，应避免使用安塔拉（Antara）；对于轻度至中度肾功能不全的患者，应减少剂量[见剂量和给药方法（ 2.4 ） ]。

肝功能不全

对于肝功能不全的患者，尚未进行药代动力学研究。

药物相互作用

使用人肝微粒体的体外研究表明，非诺贝特和非诺贝特酸不是细胞色素（CYP）P450亚型CYP3A4，CYP2D6，CYP2E1或CYP1A2的抑制剂。它们是CYP2C8，CYP2C19和CYP2A6的弱抑制剂，在治疗浓度下是CYP2C9的轻度至中度抑制剂。

表2描述了共同给药药物对非诺贝酸全身暴露的影响。

表3描述了非诺贝特酸联合给药对其他药物暴露的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Two dietary carcinogenicity studies have been conducted in rats with fenofibrate. In the first 24-month study, Wistar rats were dosed with fenofibrate at 10, 45, and 200 mg/kg/day, approximately 0.3, 1, and 6 times the maximum recommended human dose (MRHD), based on body surface area comparisons (mg/m 2 ). At a dose of 200 mg/kg/day (at 6 times the MRHD), the incidence of liver carcinomas was significantly increased in both sexes. A statistically significant increase in pancreatic carcinomas was observed in males at 1 and 6 times the MRHD; an increase in pancreatic adenomas and benign testicular interstitial cell tumors was observed at 6 times the MRHD in males. In a second 24-month rat carcinogenicity study in a different strain of rats (Sprague-Dawley), doses of 10 and 60 mg/kg/day (0.3 and 2 times the MRHD) produced significant increases in the incidence of pancreatic acinar adenomas in both sexes and increases in testicular interstitial cell tumors in males at 2 times the MRHD.

A 117-week carcinogenicity study was conducted in rats comparing three drugs: fenofibrate 10 and 60 mg/kg/day (0.3 and 2 times the MRHD), clofibrate (400 mg/kg/day; 2 times the human dose), and gemfibrozil (250 mg/kg/day; 2 times the human dose, based on mg/m 2 surface area). Fenofibrate increased pancreatic acinar adenomas in both sexes. Clofibrate increased hepatocellular carcinoma and pancreatic acinar adenomas in males and hepatic neoplastic nodules in females. Gemfibrozil increased hepatic neoplastic nodules in males and females, while all three drugs increased testicular interstitial cell tumors in males.

In a 21-month study in CF-1 mice, fenofibrate 10, 45, and 200 mg/kg/day (approximately 0.2, 1, and 3 times the MRHD on the basis of mg/m 2 surface area) significantly increased the liver carcinomas in both sexes at 3 times the MRHD. In a second 18-month study at 10, 60, and 200 mg/kg/day, fenofibrate significantly increased the liver carcinomas in male mice and liver adenomas in female mice at 3 times the MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done, but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

诱变

Fenofibrate has been demonstrated to be devoid of mutagenic potential in the following tests: Ames, mouse lymphoma, chromosomal aberration and unscheduled DNA synthesis in primary rat hepatocytes.

生育能力受损

In fertility studies rats were given oral dietary doses of fenofibrate, males received 61 days prior to mating and females 15 days prior to mating through weaning which resulted in no adverse effect on fertility at doses up to 300 mg/kg/day (~10 times the MRHD, based on mg/m 2 surface area comparisons).

临床研究

Primary Hypercholesterolemia (Heterozygous Familial and Non familial) and Mixed Dyslipidemia

The effects of fenofibrate at a dose equivalent to 90 mg Antara per day were assessed from four randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel group studies including patients with the following mean baseline lipid values: total-C 306.9 mg/dL; LDL-C 213.8 mg/dL; HDL-C 52.3 mg/dL; and triglycerides 191.0 mg/dL. Fenofibrate therapy lowered LDL-C, Total-C, and the LDL-C/HDL-C ratio. Fenofibrate therapy also lowered triglycerides and raised HDL-C (See Table 4).