博尼瓦的适应症和用法

绝经后骨质疏松症的治疗

Boniva注射剂可用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。在绝经后患有骨质疏松症的妇女中，Boniva可增加骨矿物质密度（BMD）并降低椎骨骨折的发生率[参见临床研究（14） ] 。

重要使用限制

Boniva治疗骨质疏松症的安全性和有效性基于一年的临床数据。最佳使用期限尚未确定。所有接受双膦酸盐治疗的患者均应定期评估是否需要继续治疗。低骨折风险的患者在使用3至5年后应考虑停药。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。

Boniva剂量和给药

重要管理说明

Boniva注射液只能由医疗保健专业人员静脉内给药。必须注意不要动脉内或静脉内给药，因为这可能会导致组织损伤[见警告和注意事项（5.4） ] 。

• 给予Boniva注射剂后，应立即获得适当的医疗支持和监测措施。如果发生过敏性或其他严重的超敏/过敏反应，请立即停止注射并开始适当的治疗[见警告和注意事项（5.2） ] 。
• 给药前，目视检查预填充注射器中的液体是否存在颗粒物和变色。请勿使用颗粒状或变色的预填充注射器。
• 仅使用随附的针头进行管理。
• 丢弃所有未使用的部分。
• 不要与含钙溶液或其他静脉内给药的药物混合。
• 预装的注射器仅是单剂量的。

剂量信息

绝经后骨质疏松症的Boniva注射液推荐剂量为每3个月3毫克，在15到30秒内静脉注射。请勿每3个月一次以上。

给药前的实验室测试和口腔检查

每次给药前，应先获取血清肌酐[见警告和注意事项（5.3） ] 。鉴于双膦酸盐类药物已与颌骨坏死（ONJ）相关，请在给予Boniva注射液之前进行常规的口腔检查。

钙和维生素D补充

如果饮食摄入不足，请指导患者补充钙和维生素D [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

错过剂量后给药

如果错过剂量，则应尽快重新安排。此后，应从最后一次注射之日起每3个月安排一次Boniva注射。

肾功能不全患者的剂量调整

请勿对严重肾功能不全（肌酐清除率低于30毫升/分钟）的患者服用[参见警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ] 。轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率大于或等于30 mL / min）的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

Boniva Injection作为套件提供，包含：

• 一个3 mg / 3 mL单剂量预填充注射器。
• 25英寸长3/4英寸带翼的针，针刺保护装置和9厘米长的塑料管用于连接

禁忌症

患有以下情况的患者禁用Boniva：

• 低钙血症[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 已知对Boniva Injection或其任何赋形剂过敏。据报道有过敏反应的病例，包括致命事件。 [见警告和注意事项（5.2） ，不良反应（6.2） ]

警告和注意事项

低钙血症和矿物质代谢

Boniva注射可能导致血清钙值降低。在开始Boniva Injection治疗之前，应治疗血钙过低，维生素D缺乏症以及其他骨骼和矿物质代谢紊乱的疾病。

钙和维生素D的充分摄入对所有患者都很重要。如果饮食摄入不足，建议患者补充钙和维生素D。

过敏反应

Boniva注射液治疗的患者已有过敏反应的案例，包括致命事件。

给予Boniva注射剂后，应立即获得适当的医疗支持和监测措施。如果发生过敏性反应或其他严重的超敏/过敏反应，请立即停止注射并开始适当的治疗。

肾功能不全

静脉注射双膦酸盐治疗已与肾毒性相关，表现为肾功能恶化和急性肾衰竭。尽管在对照临床试验中未观察到急性肾功能衰竭的病例，在这些临床试验中静脉注射Boniva作为15至30秒大剂量给药，但据报道上市后出现了急性肾功能衰竭。请勿对严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者使用Boniva注射液。

每次进行Boniva注射之前，先获取血清肌酐。 Boniva注射后，应在临床上评估伴有疾病或正在服用可能对肾脏产生不良影响的药物的患者的肾功能。肾功能恶化的患者应停用Boniva注射液。

与药物管理不当相关的组织损伤

Boniva注射液只能静脉注射。必须注意不要动脉内或静脉内施用Boniva注射，因为这可能会导致组织损伤。

请勿通过其他任何给药途径进行Boniva注射。尚未确定非静脉内给药途径的Boniva注射剂的安全性和有效性。

颚骨坏死

据报道，用双膦酸盐治疗的患者包括下颌骨坏死（ONJ），包括Boniva注射液。大多数病例发生在接受牙科双膦酸盐静脉治疗的癌症患者中。口服或静脉注射双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症患者中有一些病例。开双膦酸盐治疗之前，开药者应进行常规的口腔检查。有双因素风险史的患者（如癌症，化学疗法，血管生成抑制剂，放疗，皮质类固醇，不良口腔卫生，既往牙科疾病或感染，贫血，凝血病）。与ONJ相关的药物的同时给药可能会增加发生ONJ的风险。 ONJ的风险可能会随着双膦酸盐暴露时间的延长而增加。

在治疗过程中，如果有可能，伴有危险因素的患者应避免侵入性牙科手术。对于双膦酸盐治疗期间发生ONJ的患者，牙科手术可能会加重病情。对于需要牙科手术的患者，没有可用数据表明双膦酸盐治疗的终止是否可以降低ONJ的风险。主治医师的临床判断应根据个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划[见不良反应（6.1） ]。

肌肉骨骼疼痛

据报道，服用Boniva和其他双膦酸盐类药物的患者的骨，关节和/或肌肉疼痛严重且偶发性失能[见不良反应（6.2） ]。开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。停用双膦酸盐后，大多数患者症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸酯治疗时，一部分患者症状复发。如果出现严重症状，请停用Boniva。

股骨粗隆下和干Dia端股骨骨折

在双膦酸盐治疗的患者中，已报告股骨干的非典型，低能量或低创伤性骨折。这些骨折可能发生在股骨干中的任何位置，从小转子下方到to上张开上方，并且在没有粉碎迹象的情况下横向或短斜。尚未确定因果关系，因为这些骨折也发生在未经双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中。

非典型股骨骨折最常见，对患处的损伤很小或没有损伤。他们可能是双侧的，许多患者在受累区域报告前驱性疼痛，通常在完全骨折发生前几周到几个月表现为钝痛，大腿疼痛。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素（例如泼尼松）的治疗。

任何有双膦酸盐暴露史且大腿或腹股沟疼痛的患者均应被怀疑为非典型骨折，应进行评估以排除股骨不完全骨折。存在非典型骨折的患者也应评估对侧肢体的骨折症状和体征。在风险/获益评估之前，应单独考虑中断双膦酸盐治疗。

不良反应

标签其他部分中出现的不良反应包括：

• 低钙血症和矿物质代谢[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肾功能不全[见警告和注意事项（5.3） ]
• 与药物管理不当相关的组织损伤[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 下颌骨坏死[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 肌肉骨骼疼痛[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 股骨转子下和干Dia端非典型性骨折[见警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

季度静脉注射–

在一项为期1年，双盲，多中心的研究中，比较了绝经后骨质疏松症妇女的Boniva注射液每3个月静脉注射3 mg与Boniva 2.5 mg每日口服片剂，两种给药方案的总体安全性和耐受性相似。每3个月一次Boniva 2.5 mg每日组发生严重不良反应的发生率为8.0％，Boniva注射3 mg组为7.5％。 Boniva每天2.5 mg组每3个月一次因不良反应而退出治疗的患者百分比约为6.7％，而Boniva注射3 mg组则为8.5％。表1列出了超过2％的患者报告的不良反应。

急性期反应样事件

静脉使用双膦酸盐已报告了与急性期反应（APR）一致的症状。在静脉内治疗组中，发生APR样事件的患者的总发生率更高（Boniva 2.5 mg每日口服片剂组为4％，而Boniva Injection 3 mg每3个月一次组为10％）。这些发生率是基于静脉注射后3天内持续7天或更短时间内报告的33种潜在APR样症状中的任何一种。在大多数情况下，无需特殊治疗，症状可在24至48小时内消退。

注射部位反应

每3个月使用Boniva注射液3 mg治疗的患者每3个月出现一次注射部位局部反应，例如发红或肿胀（1.7％； 8/469），高于使用安慰剂注射的患者（0.2％； 1） / 465）。在大多数情况下，反应的轻度至中度。

每日口服片-

在3577名年龄在41-82岁的患者中评估了Boniva 2.5 mg每天一次在治疗和预防绝经后骨质疏松症中的安全性。试验持续时间为2至3年，其中1134例患者接受了安慰剂，1140例患者接受了2.5 mg Boniva。这些临床试验中包括患有胃肠道疾病并伴有非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂和H2拮抗剂的患者。所有患者每天接受500毫克钙加400国际单位维生素D补充。

安慰剂组的全因死亡率发生率为1％，Boniva 2.5 mg每日组的全因死亡率为1.2％。安慰剂组严重不良反应的发生率为20％，Boniva 2.5 mg每日口服片剂组为23％。安慰剂组和每日2.5 mg Boniva口服片剂组中由于不良反应而退出治疗的患者百分比约为17％。表2列出了来自治疗和预防研究的不良反应，报道的患者大于或等于2％，并且每天服用Boniva 2.5 mg口服片剂的患者比接受安慰剂的患者更多。

胃肠道不良反应

每天服用安慰剂和Boniva 2.5 mg组的胃肠道不良反应的发生率分别为：消化不良（10％比12％），腹泻（5％比7％）和腹痛（5％比6％）。

肌肉骨骼不良反应

每日安慰剂和Boniva 2.5 mg组中选定的肌肉骨骼不良反应的发生率是：背痛（12％比14％），关节痛（14％比14％）和肌痛（5％比6％）。

上市后经验

在Boniva注射剂的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应：过敏反应，包括致死反应，血管性水肿，哮喘发作，支气管痉挛，皮疹，史蒂文斯-约翰逊综合征，多形性红斑和大疱性皮炎[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.2） ] 。

低钙血症：低钙血症[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

肾毒性：急性肾衰竭[见警告和注意事项（5.3） ]。

下颌骨坏死：下颌骨和其他口腔面部部位（包括外耳道）的骨坏死[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

肌肉骨骼疼痛：骨，关节或肌肉疼痛（肌肉骨骼疼痛），被描述为严重或无行为能力[见警告和注意事项（5.6） ] 。

非典型股骨骨折：股骨干的非典型，低能量或低创伤性骨折[见警告和注意事项（5.7） ]。

眼睛发炎：虹膜炎和葡萄膜炎。在某些情况下，与其他双膦酸酯一起使用，直到终止双膦酸酯为止，这些事件才得以解决。

药物相互作用

美法仑/泼尼松龙

静脉使用伊班膦酸（6 mg）与静脉注射美法仑（10 mg / m 2 ）或口服泼尼松龙（60 mg / m 2 ）没有相互作用。 [请参阅临床药理学（12.3） ]

他莫昔芬

口服30 mg他莫昔芬和静脉注射2 mg伊班膦酸盐之间没有相互作用。

[请参阅临床药理学（12.3） ]

骨成像剂

已知双膦酸盐会干扰骨成像剂的使用。 Boniva尚未进行具体研究。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

未将Boniva用于具有生殖潜力的女性。没有关于孕妇使用Boniva的数据可告知任何与药物相关的风险。

在大鼠的生殖毒性研究中，Boniva导致分娩阻塞，产妇围产期死亡，幼犬流失和幼犬体重减少（大于或等于人体建议剂量3 mg人体暴露量的2倍）。在大于或等于人类暴露量18倍的情况下，观察到异常的小狗牙源性。在怀孕期间服用的大鼠中，后代的肾脏发育毒性是人类暴露量的47倍以上。同样，胎儿体重和幼崽的生长速度降低了人类暴露量的5倍以上。在兔子的生殖研究中，博尼瓦（Boniva）导致孕产妇死亡，孕产妇体重增加减少，由于吸收率增加而导致的产仔数减少以及胎儿体重减少至建议人类剂量的19倍（参见数据）。

数据

动物资料

从妊娠后第17天到产后第20天，给予静脉注射剂量的孕妇暴露量大于或等于人类暴露量的2倍，在所有剂量组中，伊班膦酸治疗都会导致难产，产妇死亡率和出生后早期幼仔流失。观察到出生时体重减轻是人体暴露的4倍以上。幼犬表现出异常的牙源性，当人类暴露量大于或等于18倍时，就会减少食物消耗和体重增加。在其他双膦酸盐类药物中也观察到围产期死亡率，这似乎是与抑制骨骼钙动员有关的一类效应，导致低钙血症和难产。

在器官发生期间，怀孕大鼠的暴露导致静脉内剂量产生的RPU（肾盂输尿管）综合征的胎儿发生率增加，产生的人暴露量大于或等于人类暴露量的47倍。在这项自发的分娩研究中，围产期补钙抵消了难产。在大鼠妊娠期间静脉内给药的研究中，当产生的剂量大于或等于人体暴露量的5倍时，胎儿的体重和幼崽的生长就会减少。

在器官形成期间给予静脉注射剂量的怀孕兔子中，观察到的孕产妇死亡率，孕产妇体重增加减少，由于吸收率增加而导致的产仔数减少和胎儿体重减少是建议的人类静脉注射剂量的19倍。

使用每3个月建议的3 mg静脉内推荐剂量的人体暴露量计算大鼠研究的暴露倍数，并基于曲线下累积面积（AUC）比较。兔子研究的暴露倍数是每3个月建议的3 mg人体推荐静脉注射剂量，并基于累积剂量/ [体表面积]的比较得出。怀孕动物的剂量在大鼠中为0.05、0.1、0.15、0.3、0.5或1 mg / kg /天，在兔子中为0.03、0.07或0.2 mg / kg /天。

哺乳期

风险摘要

未将Boniva用于具有生殖潜力的女性。没有关于母乳中伊班膦酸盐的存在，伊班膦酸盐对母乳喂养婴儿的影响或伊班膦酸盐对牛奶生产的影响的信息。伊班膦酸盐存在于大鼠乳汁中（见数据）。该数据的临床相关性尚不清楚。

数据

动物资料

在以0.08 mg / kg静脉内剂量治疗的哺乳期大鼠中，伊班膦酸在给药后2至24小时内的浓度为8.1至0.4 ng / mL。牛奶中的浓度平均为血浆浓度的1.5倍。

儿科用

尚无Boniva在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在每3个月接受Boniva注射3 mg的患者中，持续1年的患者中，有51％的年龄超过65岁。在这些患者和年轻患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异，但不能排除某些老年患者具有更高的敏感性。

肾功能不全

严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者不应使用Boniva注射液[见警告和注意事项（5.3） ] 。

过量

Boniva Injection在上市前研究中未报告用药过量的情况。静脉使用双磷酸盐过量可能导致低血钙，低磷血症和低镁血症。分别通过静脉内施用葡萄糖酸钙，磷酸钾或磷酸钠和硫酸镁，可以纠正血清钙，磷和镁水平与临床相关的降低。

除非过量服药后2小时内进行透析，否则透析将无益。

Boniva说明

Boniva（伊班膦酸钠）是一种含氮的双膦酸盐，可抑制破骨细胞介导的骨吸收。伊班膦酸钠的化学名称为3-（ N-甲基-N-戊基）氨基-1-羟基丙烷-1,1-二膦酸，一钠盐，一水合物，分子式为C 9 H 22 NO 7 P 2 Na•H 2 O和分子量为359.24。伊班膦酸钠是白色至类白色粉末。它可自由溶于水，几乎不溶于有机溶剂。伊班膦酸钠具有以下结构式：

Boniva Injection仅用于静脉内给药。 Boniva注射液可以在预装注射器中以无菌，透明，无色的即用型溶液形式使用，该溶液可以在3 mL溶液中释放3.375 mg伊班膦酸钠一钠盐一水合物，相当于3 mg伊班膦酸盐游离酸的剂量。非活性成分包括氯化钠，冰醋酸，乙酸钠和水。

Boniva-临床药理学

作用机理

伊班膦酸盐对骨骼的作用是基于其对羟磷灰石的亲和力，羟磷灰石是骨骼矿物质基质的一部分。伊班膦酸抑制破骨细胞活性并减少骨吸收和周转。在绝经后的妇女中，它减少了骨转换率的升高，平均导致骨量的净增加。

药效学

在绝经后妇女的研究中，剂量为0.5 mg至3 mg的Boniva注射产生了指示骨吸收受到抑制的生化变化，包括降低了骨胶原降解的生化标记（I型胶原[CTX]交联的C-端肽）。 。正如预期的那样，由于骨吸收和形成的耦合特性，骨形成标记（骨钙素）的变化比吸收标记的变化晚。

一项疗效和安全性研究的第一年结果比较了Boniva注射液每3个月3 mg和Boniva每日2.5 mg口服片剂，结果表明两种给药方案均在第3、6和12个月显着抑制了血清CTX水平。到第6个月时，意向性治疗人群的血清CTX水平达到最低值，分别比基线值低57％（Boniva注射液）和62％（Boniva 2.5 mg片剂），并保持稳定。

药代动力学

分配

静脉注射2 mg至6 mg后，血清伊班膦酸浓度与时间的关系曲线下的面积呈剂量比例增加。

给药后，伊班膦酸盐要么迅速与骨骼结合，要么被排泄到尿液中。在人类中，表观分布的终末体积至少为90 L，从循环中转移到骨骼中的剂量估计为循环剂量的40％至50％。在一项研究中，在伊班膦酸盐浓度范围为20至2000 ng / mL（静脉推注给药后最大血清伊班膦酸盐浓度范围）的情况下，人血清中的体外蛋白质结合率为约86％。

代谢

没有证据表明伊班膦酸在人体内被代谢。伊班膦酸在体外不抑制人P450 1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4同工酶。

伊班膦酸盐不进行肝代谢，也不抑制肝细胞色素P450系统。伊班膦酸通过肾脏排泄消除。根据一项大鼠研究，伊班膦酸盐分泌途径似乎不包括其他药物排泄中涉及的已知酸性或碱性转运系统。

消除

没有通过骨吸收从循环中除去的伊班膦酸的一部分被肾脏不变地消除（约占静脉注射剂量的50％至60％）。

伊班膦酸的血浆消除是多相的。它的肾脏清除率和分布在骨骼中的原因是血浆浓度的迅速和早期下降，分别在静脉内或口服后3或8小时内达到Cmax的10％。这之后是较慢的清除阶段，因为伊班膦酸盐从骨骼重新分布回血液中。观察到的伊班膦酸盐的表观终末半衰期通常取决于所研究的剂量和测定灵敏度。输注2小时后，静脉注射2毫克和4毫克伊班膦酸盐的表观终末半衰期分别为4.6至15.3小时和5至25.5小时。

静脉内给药后，伊班膦酸的总清除率低，平均值在84至160 mL / min的范围内。肾清除率（健康的绝经后妇女约为60 mL / min）占总清除率的50％至60％，并与肌酐清除率有关。表观总清除率和肾脏清除率之间的差异可能反映了药物的骨吸收。

特定人群的药代动力学

儿科

尚未在小于18岁的患者中研究伊班膦酸的药代动力学。

性别

依班膦酸的药代动力学在男性和女性中相似。

老年医学

由于尚不知道伊班膦酸的代谢，因此老年患者和年轻患者中伊班膦酸消除的唯一区别是与年龄相关的肾功能的变化有关[见在特殊人群中使用（8.5） ] 。

种族

尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

肾功能不全

患有不同程度肾功能不全的患者中伊班膦酸的肾脏清除率与肌酐清除率（CLcr）呈线性关系。

以下通过静脉内施用0.5毫克的伊本膦酸盐的单次剂量，患者的肌酸酐清除率在40〜70毫升/分钟具有较高的55％暴露（AUC∞）大于观察患者的肌酸酐清除率大于90毫升/分钟更高曝光。严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者的暴露量是肌酐清除率等于或高于80 mL / min的患者的暴露量的两倍以上[参见剂量和给药方法（2.6）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

肝功能不全

由于伊班膦酸在人肝中不代谢，因此尚无研究评估伊班膦酸在肝功能不全患者中的药代动力学。

药物相互影响

美法仑/泼尼松龙

在多发性骨髓瘤患者中进行的药代动力学研究表明，静脉注射美法仑（10 mg / m 2 ）和口服泼尼松龙（60 mg / m 2 ）与6 mg伊班膦酸钠在静脉内共同给药时不发生相互作用。伊班膦酸盐不与马法兰或泼尼松龙相互作用。

他莫昔芬

一项针对健康绝经后妇女的药代动力学相互作用研究表明，口服30 mg他莫昔芬与静脉注射2 mg伊班膦酸之间没有相互作用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在一项104周的致癌性研究中，通过口服管饲法向Wistar大鼠给予3、7或15 mg / kg / day的剂量（雄性和雌性的全身暴露量分别是人类暴露量的3倍和1倍）。在雄性或雌性大鼠中均未发现明显的药物相关肿瘤发现。在一项为期78周的致癌性研究中，通过管饲法向NMRI小鼠施用了5、20或40 mg / kg /天的剂量（男性和女性分别暴露于人体的96倍和14倍）。在雄性或雌性小鼠中均未发现明显的药物相关肿瘤发现。在一项为期90周的致癌性研究中，饮用水中向NMRI小鼠给药的剂量为5、20或80 mg / kg /天。在雌性小鼠中观察到与剂量相关的肾上腺荚膜下腺瘤/癌的发病率增加，在80 mg / kg /天（32到51倍于人的暴露量）下具有统计学意义。这些发现与人类的相关性未知。

根据累积的AUC比较，使用建议的每3个月静脉注射3 mg的人体暴露量，计算比较人体和啮齿动物剂量的暴露倍数。

诱变

在以下测定中，没有证据表明伊班膦酸具有诱变或致死潜力：鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌中的体外细菌诱变测定（Ames试验），中国仓鼠V79细胞的哺乳动物细胞诱变测定以及人外周血中的染色体畸变试验淋巴细胞，每个都有或没有代谢激活。在体内小鼠微核试验中，伊班膦酸对染色体损伤没有遗传毒性。

生育能力受损

从交配至妊娠第14天开始接受治疗的雌性大鼠，在静脉注射剂量为1.2 mg / kg / day时（人类暴露量的117倍）观察到生育力，黄体和着床部位的减少，以及着床前损失的增加。在交配前治疗28天的雄性大鼠中，在静脉内剂量大于或等于0.3 mg / kg /天（大于或等于人类暴露40倍）时，观察到精子产生减少和精子形态改变。

根据累积的AUC比较，以建议的每3个月静脉注射3 mg的人体暴露量，计算比较人类和大鼠剂量的暴露倍数。

动物药理学

动物研究表明伊班膦酸盐是破骨细胞介导的骨吸收的抑制剂。在胫骨干phy端组织学检查的基础上，在成年大鼠的Schenk分析中，伊班膦酸抑制骨吸收并增加骨量。没有证据表明最高剂量为5 mg / kg / day（皮下）时矿化受损，这是该模型中最低抗吸收剂量0.005 mg / kg / day的1000倍，是最佳抗吸收剂量0.001的5000倍卵巢切除的老年大鼠的mg / kg /天。这表明以治疗剂量施用的Boniva注射剂不太可能诱发骨软化症。

对去卵巢的大鼠或猴子长期每天或间歇服用伊班膦酸与抑制骨转换和增加骨量有关。根据人体表面积归一化的累积剂量（mg / g），大鼠和猴子的椎骨BMD，小梁密度和生物力学强度均以剂量依赖性地增加，剂量高达每3个月3 mg人静脉注射剂量的8至4倍。 m 2 ）和曲线下面积（AUC）比较。伊班膦酸盐维持尺骨和股骨颈的骨质量与强度之间的正相关。在伊班膦酸盐存在下形成的新骨具有正常的组织学结构，并且没有显示矿化缺陷。

临床研究

绝经后骨质疏松症的治疗

季度静脉注射

在一项针对1358名绝经后骨质疏松症（L2-L4腰椎BMD，基线时T分数低于-2.5 SD的女性）的随机，双盲，跨国，非劣效性研究中证明了Boniva注射液每3个月一次3毫克的有效性和安全性）。对照组每天接受Boniva 2.5 mg口服片剂。主要功效参数是腰椎BMD从基线治疗到1年治疗的相对变化，将其在静脉注射组和每日口服治疗组之间进行比较。所有患者每天接受400国际单位维生素D和500毫克钙补充。

对骨密度的影响

在意向性治疗（ITT）疗效分析中，每3个月使用Boniva注射液3 mg治疗的患者（n = 429）每3个月（4.5％）腰椎BMD的最小二乘平均增幅在统计学上优于与每日口服片剂治疗的患者（n = 434）相比（3.5％）。两组之间的平均差异为1.1％（95％置信区间：0.5％，1.6％； p <0.001；见图1 ）。 Boniva注射液3 mg每3个月一次组的平均总BMD在1年时从基线的平均增加为2.1％，Boniva 2.5 mg每日口服片剂组为1.5％。每3个月Boniva注射3 mg一次后，与每天Boniva 2.5 mg口服片剂相比，在股骨颈和转子处的BMD也会持续升高。

图1使用Boniva 2.5 mg每日口服片剂或Boniva注射剂3 mg的患者每3个月治疗1年时腰椎BMD基线的基线平均变化百分比（95％置信区间）

骨组织学

在绝经后骨质疏松症的妇女中，每3个月（n = 30）每3个月一次静脉注射伊班膦酸3mg治疗（n = 27）或每2个月（n = 27）每2个月静脉注射伊班膦酸2mg（n = 27）对骨活检组织学分析。质量正常，无矿化缺陷迹象。

每日口服片

Boniva每日口服片剂的有效性和安全性在一项随机，双盲，安慰剂对照的多国研究（治疗研究）中进行了证实，该研究针对2946名55至80岁，平均绝经后21岁，腰椎间盘突出的女性脊柱BMD至少在一个椎骨[L1-L4]中，且在绝经前平均水平（T评分）以下2到5 SD，并且有1-4个普遍的椎骨骨折。每天2.5 mg口服剂量和间歇20 mg剂量评估Boniva。主要结局指标是治疗3年后经影像学诊断的新椎骨骨折的发生。脊柱骨折的诊断基于放射科医生的定性诊断和定量形态学标准。 The morphometric criterion required the dual occurrence of two events: a relative height ratio or relative height reduction in a vertebral body of at least 20%, together with at least a 4 mm absolute decrease in height. All women received 400 international units vitamin D and 500 mg calcium supplementation per day.

Effect on Vertebral Fracture

Boniva 2.5 mg daily oral tablet significantly reduced the incidence of new vertebral fractures compared to placebo. Over the course of the 3-year study, the risk for new vertebral fracture was 9.6% in the placebo-treated women and 4.7% in the women treated with Boniva 2.5 mg daily oral tablet (p<0.001) (see Table 3 ).

Effect on Nonvertebral Fractures

Boniva 2.5 mg daily did not reduce the incidence of nonvertebral fractures (secondary efficacy measure). There was a similar number of nonvertebral osteoporotic fractures at 3 years reported in women treated with Boniva 2.5 mg daily oral tablet [9.1%, (95% CI: 7.1%, 11.1%)] and placebo [8.2%, (95% CI: 6.3%, 10.2%)]. The two treatment groups were also similar with regard to the number of fractures reported at the individual non-vertebral sites: pelvis, femur, wrist, forearm, rib, and hip.

Effect on BMD

Boniva 2.5 mg daily oral tablet significantly increased BMD at the lumbar spine and hip relative to treatment with placebo. In the 3-year osteoporosis treatment study, Boniva 2.5 mg daily oral tablet produced increases in lumbar spine BMD that were progressive over 3 years of treatment and were statistically significant relative to placebo at 6 months and at all later time points. Lumbar spine BMD increased by 6.4% after 3 years of treatment with Boniva 2.5 mg daily oral tablet compared with 1.4% in the placebo group (p<0.0001). Table 4 displays the significant increases in BMD seen at the lumbar spine, total hip, femoral neck, and trochanter compared to placebo.

Bone Histology

The effects of Boniva 2.5 mg daily oral tablet on bone histology were evaluated in iliac crest biopsies from 16 women after 22 months of treatment and 20 women after 34 months of treatment. The histological analysis of bone biopsies showed bone of normal quality and no indication of osteomalacia or a mineralization defect.

供应/存储和处理方式

供应方式

Boniva Injection (ibandronate sodium) is supplied as a kit containing a 3 mg/3 mL single-dose, clear glass, 5 mL (5 cc) prefilled syringe, a 25-gauge, 3/4 inch needle with wings, needle-stick protection device, and a 9 cm plastic tubing for attachment (NDC 0004 0191 09).

储存和处理

储存在25°C（77°F）;允许的偏移范围是15°至30°C（59°至86°F）[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

"See FDA-approved patient labeling (Medication Guide) "

Inform patients that Boniva Injection must be administered intravenously by a health care professional.

Patients should be instructed to read the Medication Guide carefully before Boniva is administered and to re-read it each time the prescription is renewed because it contains important information the patient should know about Boniva.

Inform patients that Boniva Injection is administered once every 3 months. If the dose is missed, the injection should be administered as soon as it can be rescheduled. Thereafter, injections should be scheduled every 3 months from the date of the last injection. Do not administer Boniva Injection more frequently than once every 3 months.

Inform patients that they should take supplemental calcium and vitamin D if their dietary intake is inadequate [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

Inform patients Boniva injection should not be administered to patients with creatinine clearance less than 30 mL/min. A serum creatinine should be m

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