Xatmep的适应症和用法

急性淋巴细胞白血病

Xatmep被指定作为多阶段联合化疗维持方案的一部分，用于治疗小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）。

多关节青少年特发性关节炎

Xatmep适用于患有活动性多关节性幼年特发性关节炎（pJIA）的小儿患者的治疗，这些患者对一线治疗（包括全剂量非甾体类抗炎药）的充分试验没有足够的治疗反应或不能耐受（NSAID）。

Xatmep剂量和给药

重要行政信息

Xatmep仅用于口服。对于需要通过其他给药途径给药的患者，可以使用另一种甲氨蝶呤制剂替代给药。指示患者和看护者，应按指示每周服用建议剂量，并且每天错误使用建议剂量会导致致命的毒性[见警告和注意事项（ 5.15 ），过量（ 10 ）]。

使用精确的测量设备进行Xatmep的测量很重要[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ），患者咨询信息（ 17 ）] 。家用茶匙不是精确的测量设备。药剂师可以提供适当的设备，并可以提供有关测量正确剂量的说明。

急性淋巴细胞白血病

在多药联合化疗维持方案中，Xatmep的建议起始剂量为每周一次20 mg / m 2 。启动Xatmep后，要继续进行适当的给药，需要定期监测绝对中性粒细胞计数（ANC）和血小板计数，以确保足够的药物暴露（即将ANC维持在理想水平）并针对过度的血液学毒性进行调整。

多关节青少年特发性关节炎

Xatmep的推荐起始剂量为每周一次10 mg / m 2 。

剂量应针对每个患者量身定制，并逐渐调整以达到最佳效果。尽管有经验的小儿患者剂量可达30 mg / m 2 /周，但剂量大于20 mg / m 2 / week可能会导致严重毒性反应（尤其是骨髓抑制）的发生率和严重性显着增加。如果通过另一种途径使用另一种制剂服用甲氨蝶呤，剂量在20至30 mg / m 2 /周（0.65至1 mg / kg /周）之间可能具有更好的吸收和更少的胃肠道副作用。

治疗反应通常在3至6周内开始，患者可能会持续改善12周或更长时间。

在pJIA中，通过补充甲氨蝶呤的叶酸可以减轻某些诸如口疮的副作用。

甲氨蝶呤开始前的评估

期间和之前reinstituting评估血液，肝和肾功能开始之前，以及周期性地，与治疗Xatmep [见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.3 ， 5.5 ， 5.7 ， 5.14 ）]。开始之前Xatmep排除在生殖潜在的妊娠女性[见禁忌（ 4 ），警告和注意事项（ 5.9 ），使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ）]。

处理信息

Xatmep是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

剂型和优势

Xatmep是黄色至橙色的透明口服溶液，每毫升含有2.5 mg甲氨蝶呤。

禁忌症

Xatmep禁忌症：

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非恶性疾病患者的妊娠。 Xatmep在怀孕期间使用时可引起胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡[见警告和注意事项（ 5.9 ），在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

•

重症患者过敏的氨甲喋呤[见警告和注意事项（ 5.7 ），不良反应（ 6.1 ， 6.2 ）]。

警告和注意事项

骨髓抑制

Xatmep抑制造血功能，可导致严重且危及生命的全血细胞减少症，贫血，白细胞减少症，中性粒细胞减少症和血小板减少症。

在治疗期间在基线和定期获取血球计数。监视患者骨髓抑制的可能临床并发症。提供支持治疗并根据需要调整剂量或中止Xatmep。

严重感染

用Xatmep治疗的患者发生威胁生命或致命的细菌，真菌或病毒感染的风险增加，包括机会性感染，如吉氏肺孢子虫肺炎，侵袭性真菌感染，乙型肝炎再激活，结核病原发性感染或再激活以及带状疱疹和巨细胞病毒感染。

在用Xatmep治疗期间和之后监测患者的感染迹象和症状，并迅速进行治疗。在发生严重感染的患者中考虑调整Xatmep的剂量或停用Xatmep [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

肾毒性和伴随肾功能损害的毒性增加

Xatmep可引起肾脏损害，包括急性肾衰竭。监测肾功能以降低肾损伤的风险并减轻肾毒性。

考虑对具有毒性血浆氨甲蝶呤浓度（> 1微摩尔/升）且由于肾功能受损而导致清除延迟的患者应用葡糖苷酶[请参阅葡糖苷酶处方信息] 。

胃肠道毒性

Xatmep可能引起腹泻，呕吐，口腔炎，出血性肠炎和致命的肠穿孔。患有消化性溃疡疾病或溃疡性结肠炎的患者更有可能发生严重的胃肠道不良反应。

中断或中断Xatmep并根据需要采取适当的支持治疗。

伴随使用Xatmep（主要是大剂量）和非甾体类抗炎药（NSAIDs）会发生意料之外的严重和致命的胃肠道毒性[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

肝毒性

Xatmep可能导致严重的和潜在的不可逆的肝毒性，包括纤维化，肝硬化和致命性肝衰竭。避免在患有慢性肝病的患者中使用Xatmep。

在开始Xatmep之前评估肝功能，并在治疗期间监测肝功能测试。视情况中断或中断Xatmep。短暂无症状的急性肝酶升高很常见，不能预示随后的肝病。肝功能检查的持续异常可能先于纤维化或肝硬化出现。

肝毒性的其他危险因素包括酒精中毒，肥胖，糖尿病，高脂血症，先前大量接触肝毒素，肝病史，遗传性肝病家族史，持续的肝化学异常，治疗时间和高龄。

肺毒性

甲氨蝶呤引起的肺毒性，包括急性或慢性间质性肺炎，以及所有剂量水平的不可逆或致命病例都可以发生。监测患者的肺毒性迹象，并酌情中断或停用Xatmep。

超敏反应和皮肤病反应

甲氨蝶呤可引起严重的致命反应，如中毒表皮坏死，皮肤病，史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，皮肤坏死，多形性红斑等致命的皮肤病反应。如果发生严重的皮肤病学反应，请停用Xatmep。

甲氨蝶呤可能导致过敏反应。如果发生过敏反应或任何其他严重的超敏反应，请立即停用甲氨蝶呤并采取适当的治疗方法。甲氨蝶呤禁忌用于有严重超敏反应史的患者。

甲氨蝶呤可能会“召回”放射性皮炎和晒伤。

继发性恶性肿瘤

氨甲蝶呤的所有剂量水平均可发生继发性恶性肿瘤。

有一些与小剂量口服甲氨蝶呤有关的淋巴增生性疾病，在停用甲氨蝶呤后未进行抗肿瘤治疗已完全消退。如果淋巴瘤没有消退，请先停用Xatmep并采取适当的治疗。

胚胎-胎儿毒性

根据已发表的报道和甲氨蝶呤的作用机理，甲氨蝶呤对孕妇给药可引起胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡。在患有非恶性疾病的孕妇中，禁用甲氨蝶呤。将Xatmep处方给患有肿瘤疾病的孕妇时，请考虑Xatmep的益处和风险以及对胎儿的风险。建议有生殖能力的女性在治疗期间和最终剂量后6个月内使用有效的避孕方法。繁殖潜力的提醒男性期间使用有效的避孕和为最终甲氨蝶呤剂量后至少3个月[见禁忌（ 4 ），使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ），临床药理学（ 12.1 ）]。

无效疫苗接种和活疫苗带来的风险

在Xatmep治疗期间给予免疫可能无效。

不建议使用活病毒疫苗进行免疫。有报道称，接受甲氨蝶呤治疗的患者天花免疫接种后传播了牛痘感染。

对繁殖的影响

根据已发表的报道，氨甲蝶呤可导致生育力，少精子症和月经功能障碍。尚不清楚在受影响的患者中不育是否可逆。讨论男性和女性患者生殖能力受到影响的风险[请参见在特定人群中使用（ 8.3 ）] 。

由于第三空间积累而增加的毒性

甲氨蝶呤可以从第三空间累积物中缓慢退出，从而延长了血浆终末半衰期和毒性。甲氨蝶呤给药前撤出大量的第三空间积聚[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

放射疗法治疗软组织和骨毒性

伴随放疗会增加甲氨蝶呤引起的软组织坏死和骨坏死的风险。

实验室测试

密切监视接受Xatmep治疗的患者，以便及时发现毒性作用。一般而言，建议监视下列参数中：血液学至少每月，肾功能和肝功能，每1〜2个月[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.3 ， 5.5 ）]。

在初始给药，剂量变化或甲氨蝶呤血液水平升高（例如脱水）风险增加期间，增加监测频率。

肝功能检查

甲氨蝶呤给药后经常观察到短暂性肝功能检查异常，通常不会引起甲氨蝶呤疗法的改变。持续的肝功能检查异常和/或血清白蛋白降低可能是严重肝毒性的指标，需要评估[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

肺功能检查

如果怀疑有甲氨蝶呤引起的肺部疾病，特别是如果可以进行基线测量，则肺功能检查可能会有用[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

剂量不当的风险

医师和药剂师都应向患者强调，建议的剂量是每周一次，如指示，并且错误地每天使用该推荐剂量会导致致命的毒性[参见剂量和用法（ 2.1 ），过量（ 10 ）。 ] 。

建议患者使用精确的毫升测量设备测量Xatmep。告知患者家用茶匙不是一种精确的测量工具，并可能导致剂量过量，从而可能导致严重的不良反应[参见剂量过量（ 10 ）] 。建议患者请药剂师推荐合适的测量设备，并提供有关测量正确剂量的说明[请参阅剂量和用法（ 2.1 ），患者咨询信息（ 17 ）] 。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。

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骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

严重感染[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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肾毒性和伴随肾功能损害的毒性增加[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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胃肠道毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

•

肝毒性[参见警告和注意事项（ 5.5 ）]

•

肺毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

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超敏反应和皮肤病反应[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

•

继发性恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

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与活疫苗相关的无效免疫和风险[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

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不育症[见警告和注意事项（ 5.11 ）]

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由于第三空间的积累，毒性增加了[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）]

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放射疗法治疗软组织和骨毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎，白细胞减少症，恶心和腹部不适。其他经常报告的不良反应包括不适，疲劳，发冷，发烧，头晕和对感染的抵抗力下降。叶酸缺乏状态可能会增加甲氨蝶呤的毒性。

多关节青少年特发性关节炎

每周口服甲氨蝶呤剂量（5至20 mg / m 2 /周或0.1至0.65 mg / kg /周）治疗的JIA小儿患者所报告的不良反应的大致发生情况如下（实际上，所有患者均同时接受非甾体类抗炎药，有的还服用低剂量的皮质类固醇）：肝功能检查升高14％；胃肠道反应（例如恶心，呕吐，腹泻），占11％；口腔炎2％;白细胞减少症，2％；头痛1.2％；脱发0.5％;头晕0.2％;和皮疹，为0.2％。尽管在JIA中有高达30 mg / m 2 /周剂量的经验，但已公布的高于20 mg / m 2 /周剂量的数据过于局限，无法提供可靠的不良反应发生率估算值。

上市后经验

以下按器官系统列出在甲氨蝶呤上市后使用期间发现的其他不良反应。

血液和淋巴系统疾病：抑制造血功能引起的贫血，再生障碍性贫血，全血细胞减少，白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，淋巴结病，淋巴增生性疾病（包括可逆性），低血球蛋白

心血管疾病：血栓栓塞事件（包括动脉血栓形成，脑血栓形成，深静脉血栓形成，视网膜静脉血栓形成，血栓性静脉炎和肺栓塞），心包炎，心包积液，低血压

眼睛疾病：视神经病变，短暂性失明，视力模糊，眼刺激，结膜炎，干眼症

胃肠道疾病：牙龈炎，咽炎，口腔炎，厌食，恶心，呕吐，腹泻，呕血，黑便，肠胃溃疡和出血，肠炎，胰腺炎

肝胆疾病：肝毒性，急性肝炎，慢性纤维化和肝硬化，血清白蛋白降低，肝酶升高

免疫系统疾病：血管炎，淋巴瘤和类过敏反应

感染：致命的机会性感染（最常见的是吉氏肺孢子虫肺炎）。也有其他感染，肺炎，败血症，诺卡氏菌，组织胞浆菌病，隐球菌病，带状疱疹，单纯疱疹性肝炎和弥散性单纯疱疹的报告。

代谢：高血糖和肿瘤溶解综合征

肌肉骨骼系统：应力性骨折，软组织坏死，骨坏死，关节痛，肌痛，骨质疏松

神经系统疾病：服用甲氨蝶呤后，还会出现头痛，嗜睡，视力模糊，暂时性失明，语言障碍（包括构音障碍和失语），偏瘫，轻瘫和抽搐。

低剂量后，有短暂的认知功能障碍，情绪改变，异常的颅骨感觉，白质脑病或脑病的报道。

肾脏疾病：贫血，血尿，蛋白尿，膀胱炎

生殖系统疾病：卵母细胞发育不良或精子生成异常，月经功能障碍，性欲减退，阳imp，白带增多，男性乳房发育不全

呼吸系统疾病：肺纤维化，呼吸衰竭，慢性间质阻塞性肺疾病，胸膜炎疼痛和肺泡增厚

皮肤疾病：红斑疹，瘙痒，荨麻疹，光敏性，色素变化，脱发，瘀斑，毛细血管扩张，痤疮，糠疹，多形红斑，中毒性表皮坏死，史蒂文斯-约翰逊综合征，皮肤坏死，皮肤溃疡，结节性溃疡，加速结节，

药物相互作用

其他药物对Xatmep的影响

口服抗生素

青霉素可能会降低甲氨蝶呤的肾脏清除率；甲氨蝶呤已观察到甲氨蝶呤的血清浓度升高，同时伴有血液学和胃肠道毒性。监测患者据此[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.4 ）]。

据报道甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑可增强接受甲氨蝶呤治疗的患者的骨髓抑制作用。相应地监视患者[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

肝毒素

甲氨蝶呤与其他肝毒性药物合用时，肝毒性增加的潜力尚未得到评估；然而，在这种情况下已经报道了肝毒性。监测接受Xatmep以及其他潜在肝毒素（例如硫唑嘌呤，类维生素A和柳氮磺胺吡啶）治疗的患者的肝毒性迹象。

丙磺舒

丙磺舒可减少肾脏对甲氨蝶呤的清除。考虑使用替代药物。

笑气

一氧化二氮麻醉的使用增强了甲氨蝶呤对叶酸依赖的代谢途径的作用，从而有可能增加毒性。避免同时使用一氧化二氮和甲氨蝶呤。

非甾体类抗炎药（NSAID），阿司匹林和类固醇

据报道，某些非甾体类抗炎药与高剂量甲氨蝶呤治疗同时给药会升高并延长血清甲氨蝶呤水平，导致严重的血液学和胃肠道毒性死亡。

当将NSAIDs和水杨酸酯与较低剂量的甲氨蝶呤（包括Xatmep）同时给药时，应谨慎行事。据报道，这些药物可减少动物模型中氨甲蝶呤的肾小管分泌，并可能增强其毒性。

尽管存在潜在的相互作用，但在类风湿性关节炎患者（包括患有多关节性幼年特发性关节炎（pJIA）的患者）中进行甲氨蝶呤的研究通常包括同时使用NSAID恒定剂量方案，而没有明显的问题。但是，应该理解，pJIA中使用的剂量（起始剂量为10 mg / m 2 /周）比急性淋巴细胞白血病中使用的剂量要低一些，较大的剂量可能会导致意外的毒性。阿司匹林，非甾体抗炎药和/或低剂量类固醇可能会继续使用，尽管尚未充分探索伴随使用包括水杨酸酯在内的非甾体抗炎药增加毒性的可能性。对甲氨蝶呤有反应的患者类固醇可能会逐渐减少。

Xatmep对其他药物的影响

茶碱

甲氨蝶呤可能会降低茶碱的清除率。与Xatmep并用时，监测茶碱水平。

在特定人群中的使用

怀孕

根据已发表的报道和甲氨蝶呤的作用机理，甲氨蝶呤是一种致畸剂，当给孕妇服用时会引起胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡[见数据和临床药理学（ 12.1 ）] 。在患有非恶性疾病的孕妇中，Xatmep是禁忌的。将Xatmep处方给患有肿瘤疾病的孕妇时，请考虑Xatmep的益处和风险以及对胎儿的风险。没有符合当前非临床发育毒性研究标准的动物数据。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

人数据

来自病例，文献综述和观察性研究的公开数据报告说，妊娠期间甲氨蝶呤暴露与胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡的风险增加有关。妊娠早期的甲氨蝶呤暴露与自然流产的发生率增加和多种不良发育结果有关，包括颅骨异常，面部畸形，中枢神经系统异常，肢体异常，有时还包括心脏异常和智力障碍。与妊娠中期和中期接触有关的不良结局包括子宫内生长受限和功能异常。由于甲氨蝶呤分布广泛并在体内长期存在，因此受孕前甲氨蝶呤暴露可能对胎儿造成潜在危险。

美国和欧洲术语学信息服务机构进行的一项前瞻性多中心研究评估了妊娠后每周服用甲氨蝶呤小于或等于30 mg的妇女的妊娠结局。暴露于甲氨蝶呤的孕妇的自然流产/流产率为42.5％（95％置信区间[95％CI] 29.2-58.7），高于未暴露的自身免疫疾病比较者（22.5％，95％CI 16.8-29.7）。 ）和未暴露的非自身免疫性疾病比较者（17.3％，95％CI 13-22.8）。在活产中，受孕后暴露于甲氨蝶呤的孕妇的主要出生缺陷发生率高于自身免疫疾病对照者（调整后的优势比（OR）1.8 [95％CI 0.6-5.7]）和非自身免疫疾病对照者（调整后的OR） 3.1 [95％CI 1.03-9.5]。与怀孕后暴露于氨甲蝶呤的孕妇相关的主要出生缺陷并不总是与甲氨蝶呤相关的不良发育结果一致。

哺乳期

有限的公开文献报道了人乳中甲氨蝶呤的含量低。最高的母乳与血浆浓度比为0.08：1。没有关于甲氨蝶呤对母乳喂养婴儿或产奶量影响的信息。由于母乳喂养婴儿中甲氨蝶呤可能引起严重的不良反应，包括骨髓抑制，因此建议妇女在Xatmep治疗期间不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

在开始使用Xatmep进行治疗之前测试是否怀孕。

女性

当施予孕妇时，Xatmep可能会造成胎儿伤害[请参阅“在特定人群中使用（ 8.1 ）”] 。

建议有生育潜力的女性在最终甲氨蝶呤剂量期间和之后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

甲氨蝶呤可能对精子细胞造成染色体损伤。建议男性和具有生殖能力的女性伴侣在甲氨蝶呤的最终剂量期间及之后至少3个月内使用有效的避孕方法。

女性

根据已发表的甲氨蝶呤治疗后女性不育症的报道，建议具有生殖潜力的女性在治疗期间和停止治疗后，Xatmep可能导致生育能力受损和月经功能障碍。不知道所有受影响的女性是否会逆转不育。

雄性

根据甲氨蝶呤治疗后男性不育症的公开报道，建议具有生殖潜力的男性在治疗期间和停止治疗后，Xatmep会引起少精症或不育症。不知道所有受影响的男性是否会逆转不育。

儿科用

Xatmep在儿童患者中的安全性和有效性已被确立为多阶段联合化疗维持方案的一部分，用于治疗急性淋巴细胞性白血病（ALL）的儿童患者，以及用于治疗患有活动性多关节性幼年特发性关节炎的儿童患者（ pJIA） [参见临床研究（ 14 ）] 。

肾功能不全

肾功能受损的患者甲氨蝶呤的消除减少。长时间监测肾功能不全的患者。考虑减少剂量，或者在某些情况下，停止Xatmep的给药[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

肝功能不全

尚未研究肝功能损害对甲氨蝶呤药代动力学的影响。肝功能不全的患者可能更容易发生肝毒性[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。在基线肝功能不全的患者中考虑调整剂量或其他治疗方法。

过量

表现

甲氨蝶呤发生致命的剂量过量。用药过量的表现包括以药理学剂量报道的不良反应，特别是血液学和胃肠道反应（例如白细胞减少症，血小板减少症，贫血，全血细胞减少症，骨髓抑制，粘膜炎，口腔炎，口腔溃疡，恶心，呕吐，胃肠道溃疡或胃肠道出血）。在某些情况下，没有症状报告。

管理

提示白蛋白和左血丝蛋白可以降低毒性，并抵消因误服甲氨蝶呤而引起的过量作用。过量用药后应尽快施用亚叶酸或左叶酸卵磷脂（请参阅亚叶酸或左叶酸叶绿素处方信息）。密切监测血清甲氨蝶呤的浓度，以指导亚叶酸或左旋叶绿素的治疗。密切监测血清肌酐浓度，因为高血清甲氨蝶呤浓度可能会导致肾脏损害，导致急性肾衰竭。

对于由于肾功能受损而导致甲氨蝶呤清除延迟的患者，应使用葡糖苷酶治疗毒性甲氨蝶呤浓度（请参阅葡糖苷酶处方信息）。如果使用了葡糖苷酶，请勿在剂量的葡糖苷酶之前或之后的2小时内服用亚叶酸酶，因为亚叶酸是葡糖苷酶的底物。

在大量过量的情况下，可能需要水合和尿碱化以防止甲氨蝶呤和/或其代谢产物在肾小管中沉淀。血液透析和腹膜透析均未显示可改善甲氨蝶呤的消除效果。但是，已报道使用高通量透析器进行急性，间歇性血液透析可有效清除甲氨蝶呤。

Xatmep说明

Xatmep含有甲氨蝶呤，一种叶酸类似物代谢抑制剂。

化学氨甲蝶呤是N- [4-[[（（2,4-二氨基-6-哌啶基）甲基]甲基氨基]-苯甲酰基] -L-谷氨酸。结构式为：

Xatmep是黄色至橙色的透明口服溶液，每毫升含有2.5 mg甲氨蝶呤（相当于2.74 mg甲氨蝶呤钠/ mL）。非活性成分包括纯净水，柠檬酸钠，柠檬酸，对羟基苯甲酸甲酯钠，对羟基苯甲酸丙酯钠和三氯蔗糖。它还可以包含氢氧化钠或盐酸以调节pH。

Xatmep-临床药理学

作用机理

甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶。必须先用这种酶将二氢叶酸还原为四氢叶酸，然后才能将其用作嘌呤核苷酸和胸苷酸合成中的一个碳原子的载体。因此，甲氨蝶呤会干扰DNA的合成，修复和细胞复制。活跃增殖的组织，例如恶性细胞，骨髓，胎儿细胞，颊和肠粘膜，以及膀胱细胞，通常对甲氨蝶呤的这种作用更敏感。

pJIA的作用机制尚不清楚；它可能会影响免疫功能。

药效学

两项报道描述了甲氨蝶呤在体外对刺激的单核细胞对DNA前体摄取的抑制作用，另一篇报道在动物多关节炎中通过甲氨蝶呤对脾细胞低反应性和IL 2产生的抑制作用进行了部分校正。但是，其他实验室无法证明类似的效果。

药代动力学

吸收性

在患有ALL的小儿患者中，甲氨蝶呤的口服吸收似乎是剂量依赖性的。大于40 mg / m 2的剂量吸收明显小于较低剂量的吸收。口服剂量为15 mg / m 2后，口服吸收的程度为23％至95％，达到峰值浓度的时间（T max ）为0.7小时至4小时。

在患有pJIA的小儿患者中，口服后1小时的平均血清浓度为0.59微摩尔（范围0.03至1.40），2小时的平均血清浓度为0.44微摩尔（范围0.01至1.00），口服后3小时的平均血清浓度为0.29微摩尔（范围0.06至0.58）。甲氨蝶呤的剂量为6.4 mg / m 2 /周至11.2 mg / m 2 /周。

食物的作用

将Xatmep与食物一起使用不会影响曲线下的面积（AUC），但会使最大浓度（C max ）降低50％，并延迟了吸收。

分配

静脉内给药后，初始分配体积约为0.18 L / kg（体重的18％），稳态分配体积约为0.4至0.8 L / kg（体重的40％至80％）。

甲氨蝶呤与减少的叶酸竞争通过单一载体介导的主动转运过程跨细胞膜的主动转运。在血清浓度大于100微摩尔时，被动扩散成为可实现有效细胞内浓度的主要途径。

血清中的甲氨蝶呤约为50％的蛋白质结合。

口服甲氨蝶呤不能以治疗量穿透血脑脊液屏障。

消除

在成年人中，服用低剂量甲氨蝶呤（低于30 mg / m 2 ）后，甲氨蝶呤的半衰期为3小时至10小时。

据报道，接受甲氨蝶呤治疗ALL（6.3 mg / m 2至30 mg / m 2 ）的小儿患者的终末半衰期为0.7小时至5.8小时。

据报道，接受甲氨蝶呤（JIA）治疗的儿科患者（3.75 mg / m 2至26.2 mg / m 2 ）的终末半衰期为0.9小时至2.3小时。

代谢

甲氨蝶呤经过肝脏和细胞内代谢为多谷氨酸形式，可通过水解酶转换回甲氨蝶呤。这些聚谷氨酸盐充当二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶的抑制剂。少量氨甲蝶呤多谷氨酸盐可能会长时间保留在组织中。这些活性代谢物的保留和延长的药物作用在不同的细胞，组织和肿瘤之间有所不同。按通常规定的剂量可能会发生少量新陈代谢为7-羟基甲氨蝶呤。 7-羟基甲氨蝶呤的水溶性比母体化合物低3至5倍。口服后，甲氨蝶呤被肠道菌群部分代谢。

排泄

肾脏排泄是消除的主要途径，并取决于剂量和给药途径。静脉内给药后，在24小时内尿中80％至90％的剂量不变地排泄。胆汁排泄量有限，等于给药剂量的10％或更少。已经提出甲氨蝶呤的肠肝再循环。

通过肾小球滤过和活跃的肾小管分泌物发生肾脏排泄。在剂量在7.5 mg至30 mg之间的患者中，已观察到由于肾小管重吸收饱和而导致的非线性消除。 Impaired renal function, as well as concurrent use of drugs such as weak organic acids that also undergo tubular secretion, can markedly increase methotrexate serum levels.

Methotrexate clearance decreases at higher doses. Delayed drug clearance has been identified as one of the major factors responsible for methotrexate toxicity. When a patient has delayed drug elimination due to compromised renal function, a third-space effusion, or other causes, methotrexate serum concentrations may remain elevated for prolonged periods.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Methotrexate has been evaluated in a number of animal studies for carcinogenic potential with inconclusive results. Although there is evidence that methotrexate causes chromosomal damage to animal somatic cells and human bone marrow cells, the clinical significance remains uncertain.

临床研究

Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis

Clinical trials in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis were performed using other formulations of methotrexate.

In a 6-month, double-blind, placebo-controlled trial of 127 pediatric patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA) (mean age, 10.1 years; age range 2.5 to 18 years, mean duration of disease, 5.1 years) on background non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/or prednisone, methotrexate given one time weekly at an oral dose of 10 mg/m 2 provided significant clinical improvement compared to placebo as measured by either the physician's global assessment, or by a patient composite (25% reduction in the articular-severity score plus improvement in parent and physician global assessments of disease activity). Over two-thirds of the patients in this trial had polyarticular-course JIA, and the numerically greatest response was seen in this subgroup treated with 10 mg/m 2 /week methotrexate. The overwhelming majority of the remaining patients had systemic-course JIA. All patients were unresponsive to NSAIDs; approximately one-third were using low dose corticosteroids. Weekly methotrexate at a dose of 5 mg/m 2 was not significantly more effective than placebo in this trial.

参考资料

1.

“Hazardous Drugs” OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

供应/存储和处理方式

Xatmep is a clear yellow to orange oral solution that contains 2.5 mg of methotrexate per milliliter (equivalent to 2.74 mg of methotrexate sodium/mL). It is packaged in a high-density polyethylene (HDPE) bottle with a child-resistant cap and tamper-evident seal.

Xatmep is available in bottles of 60 mL (NDC 52652-2001-6) and 120 mL (NDC 52652-2001-1).

Store Xatmep refrigerated (2°C to 8°C/36°F to 46°F) tightly closed in the original container prior to dispensing.

Once dispensed, patients may store Xatmep either refrigerated (2°C to 8°C/36°F to 46°F) or at room temperature (20°C to 25°C/68°F to 77°F) with excursions permitted to 15°C to 30°C/59°F to 86°F [see USP Controlled Room Temperature]. If stored at room temperature, discard after 60 days. Avoid freezing and excessive heat.

病人咨询信息

Importance of Proper Dosing and Administration

Advise patients that the recommended dose should be taken one time weekly, as directed, and that mistaken daily use of the recommended dose has led to fatal toxicity [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Warnings and Precautions ( 5.15 )] .

Advise patients and caregivers to measure Xatmep with an accurate milliliter measuring device. A household teaspoon is not an accurate measuring device. Advise patients and caregivers to ask their pharmacist to recommend an appropriate measuring device and for instructions for measuring the correct dose.

Bone Marrow Suppression and Serious Infections

Advise patients to contact their healthcare provider for new onset fever, symptoms of infection, easy bruising or persistent bleeding [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 )] .

肾毒性

Advise patients that methotrexate can cause renal toxicity [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] .

Gastrointestinal Toxicity

Advise patients to contact their healthcare provider if they develop diarrhea, vomiting, or stomatitis [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] .

Hepatic Toxicity

Advise patients concerning the risk of hepatic toxicity and avoidance of alcohol during methotrexate treatment [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] .

Pulmonary Toxicity

Advise patients to contact their healthcare provider for symptoms of cough, fever, and dyspnea [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] .

Hypersensitivity Reactions

Advise patients concerning the risk for severe hypersensitivity reactions due to Xatmep treatment. These can be fatal and may include severe dermatologic reactions such as toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, exfoliative dermatitis, and erythema multiforme. Advise patients to contact their healthcare provider for signs of a new or worsening rash [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] .

Secondary Malignancies

Advise patients that there is a risk of secondary malignancies during or following treatment with Xatmep [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] .

胚胎-胎儿毒性

Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Boxed Warning , Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.9 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )] .

Advise females of reproductive potential to use effective contraception during Xatmep therapy and for 6 months after the final dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] .

Advise males of reproductive potential to use effective contraception during Xatmep therapy and for 3 months after the final dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] .

Ineffective Immunization and Risks Associated with Live Vaccines

Advise patients to avoid receiving vaccines during treatment with Xatmep because they may not be effective and live virus vaccines may cause infection [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] .

不孕症

Advise patients of reproductive potential that Xatmep may cause impairment of fertility, oligospermia, and menstrual dysfunction [see Warnings and Precautions ( 5.11 ), Use in Specific Populations ( 8.3 )] .

哺乳期

Advise females not to breastfeed during therapy with Xatmep [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] .

Proper Storage and Disposal

Advise patients to store Xatmep either refrigerated (2°C to 8°C/36°F to 46°F) or at room temperature (20°C to 25°C/68°F to 77°F) with excursions permitted to 15°C to 30°C/59°F to 86°F. If stored at room temperature, discard after 60 days. Inform patients and caregivers of the need for proper storage and disposal of dispensing bottles and dosing devices [see References ( 15 )] .

制造用于：

Azurity Pharmaceuticals, Inc.
Wilmington, MA 01887 USA

US Patent: 9,259,427; 9,855,215

PI100072.02 Rev. 3/2020

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 120 mL Bottle Label

120 mL Bottle Label

NDC 52652-2001-1

Xatmep ®
(methotrexate)

口服液
2.5 mg/mL

For Oral Use Only

CAUTION: Cytotoxic agent

120 mL

azurity
pharmaceuticals

Rx Only

Each 1 mL contains 2.5 mg
methotrexate (equivalent to
2.74 mg methotrexate sodium).

Usual Dose:
See prescribing information.

KEEP THIS AND ALL MEDICATIONS
OUT OF THE REACH OF CHILDREN

Store refrigerated
2° - 8°C (36° - 46°F)
Patients may store Xatmep
either refrigerated or at
room temperature
(20° - 25°C/68° - 77°F).

If stored at room temperature,
discard after 60 days.

Discard on

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制造用于：
Azurity Pharmaceuticals, Inc.
Wilmington, MA 01887 USA

Lot:
Exp: