Bavencio的适应症和用法

转移性默克尔细胞癌

Bavencio（avelumab）适用于治疗转移性默克尔细胞癌（MCC）的12岁及12岁以上的成人和儿童患者。该适应症是根据肿瘤反应率和反应持续时间在加速批准下批准的。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述[参见临床研究（14.1） ] 。

局部晚期或转移性尿路上皮癌

一线维持治疗尿道上皮癌

Bavencio被用于维持治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）的患者，该患者尚未接受一线含铂化疗的进展[见临床研究（14.2） ] 。

先前治疗的尿道上皮癌

Bavencio用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）的患者：

• 在含铂化疗期间或之后疾病进展
• 在新辅助治疗或含铂化疗辅助治疗的12个月内疾病进展[参见临床研究（14.2） ]。

晚期肾细胞癌

Bavencio联合阿昔替尼用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗[见临床研究（14.3） ] 。

Bavencio剂量和给药

服药前

在Bavencio的前4次输注之前，先给患者服用抗组胺药和对乙酰氨基酚。应根据临床判断和先前的输液反应的存在/严重性，对随后的Bavencio剂量进行预防性用药[见剂量和用法（2.5）和警告和注意事项（5.7） ]。

MCC推荐剂量

Bavencio的推荐剂量为每2周60分钟静脉输注800 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

UC推荐剂量

Bavencio的推荐剂量为每2周60分钟静脉输注800 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

RCC推荐剂量

Bavencio的推荐剂量为每2周60分钟静脉输注800 mg，并与每天两次（间隔12小时）口服或不带食物的5 mg阿昔替尼组合，直至疾病进展或不可接受的毒性。

当将阿西替尼与Bavencio组合使用时，可以考虑以每两周或更长时间的间隔将阿西替尼的剂量增加到初始5 mg以上。在开始之前，请复查阿昔替尼的完整处方信息。

剂量修改

表1中提供了建议的Bavencio不良反应剂量推荐。有关警告和注意事项（5）中描述了有关早期发现Bavencio不良反应的临床和实验室监测指南以及推荐的治疗方法（免疫抑制剂治疗指南）的详细信息。

在接受Bavencio联合阿昔替尼治疗的RCC患者中：

• 如果ALT或AST≥ULN的3倍但＜ULN的5倍或总胆红素≥ULN的1.5倍但＜ULN的3倍，则停用Bavencio和axitinib直至这些不良反应恢复至0-1级。如果持续（大于5天），则考虑使用皮质类固醇治疗[初始剂量为0.5至1 mg / kg /天]强的松或同等剂量，然后逐渐减量。恢复后，考虑使用单一药物进行再挑战或使用两种药物进行顺序再挑战。如果用阿西替尼治疗，剂量应根据阿西替尼的全部处方信息减少。
• 如果ALT或AST≥ULN的5倍或ULN的> 3倍，同时总胆红素≥ULN的2倍或总胆红素≥ULN的3倍，则永久停用Bavencio和axitinib并考虑使用糖皮质激素治疗[初始剂量为1至2 mg / kg /天泼尼松或同等作用后加锥度]。

当Bavencio与axitinib联用时，请查看axitinib的完整处方信息，以获取有关axitinib的推荐剂量调整方案。

准备和管理

制备

• 目视检查小瓶中是否有颗粒物和变色。 Bavencio是一种透明，无色至微黄色的溶液。如果溶液浑浊，变色或含有颗粒物质，请丢弃小瓶。
• 从小瓶中取出所需量的Bavencio，并将其注射到装有0.9％氯化钠注射液或0.45％氯化钠注射液的250 mL输液袋中。
• 轻轻地将袋子倒置以混合稀释的溶液，避免起泡或过度剪切。
• 检查溶液，以确保溶液澄清，无色且无可见颗粒。
• 丢弃所有未使用或空的样品瓶。

稀释的Bavencio溶液的储存

避光。

储存稀释的Bavencio溶液：

• 从稀释时间开始，在室温高达25°C（77°F）的环境下，不超过4小时。

要么

• 从稀释之日起，在36°F至46°F（2°C至8°C）的冰箱中冷藏不超过24小时。如果冷藏，请在给药前将稀释后的溶液恢复到室温。

不要冷冻或摇晃稀释的溶液。

行政

• 通过包含无菌，无热原，低蛋白结合的在线过滤器（孔径为0.2微米）的静脉输液管，在60分钟内施用稀释后的溶液。
• 请勿通过同一静脉内管线同时使用其他药物。

剂型和优势

注射：200 mg / 10 mL（20 mg / mL），澄清，无色至浅黄色溶液，置于单剂量小瓶中。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

免疫介导的肺炎

Bavencio可以引起免疫介导的肺炎，包括致命病例[见不良反应（6.1） ] 。监测患者的肺炎体征和症状，并通过影像学检查评估可疑肺炎患者。对于2级或更高级别的肺炎，应给予皮质类固醇（初始剂量为1至2 mg / kg /天泼尼松或同等剂量，然后使用皮质类固醇锥度）。对于中度（2级）肺炎，请拒绝使用Bavencio；对于严重（3级），危及生命（4级）或复发性中度（2级）的肺炎，请永久停用Bavencio [请参阅剂量和给药方法（2.5） ] 。

在接受Bavencio的患者中，有1.2％发生了肺炎，其中1名（0.1％）致命，1名（0.1％）为4级，5名（0.3％）为3级。免疫介导的肺炎导致0.3％的患者永久停用Bavencio。在21例免疫介导的肺炎患者中，中位发病时间为2.5个月（范围：3天至11个月），中位肺炎持续时间为7周（范围：4天至4+个月）。所有21例患者均接受全身性皮质类固醇激素治疗； 21例患者中有17例（81％）接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位数为8天（范围：1天至2.3个月）。在数据截止时，21例患者中有12例（57％）发生了肺炎消退。

肝毒性和免疫介导的肝炎

Bavencio可以引起免疫介导的肝炎，包括致命病例[见不良反应（6.1） ] 。在治疗之前和治疗期间定期监测患者的肝功能异常。对于2级或更高级别的肝炎，应使用皮质类固醇（初始剂量为1至2 mg / kg /天泼尼松或同等剂量，然后使用皮质类固醇锥度）。对于中度（2级）免疫介导性肝炎，暂不使用Bavencio，直至其消退；对于重度（3级）或危及生命（4级）的免疫介导性肝炎，永久停药[参见剂量和给药方法（2.5） ] 。

Bavencio作为单一代理

接受Bavencio的患者中有0.9％发生了免疫介导的肝炎，其中包括2例（0.1％）致命患者和11例（0.6％）3级免疫介导的肝炎患者。免疫介导的肝炎导致0.5％的患者永久停用Bavencio。在这16例免疫介导的肝炎患者中，中位发病时间为3.2个月（范围：1周至15个月），中位肝炎持续时间为2.5个月（范围：1天至7.4+个月）。全部16例患者均接受了激素治疗。 16名患者中有15名（94％）接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位数为14天（范围：1天至2.5个月）。数据截止时，16例患者中有9例（56％）发生了肝炎消退。

Bavencio与Axitinib

Bavencio与阿昔替尼联用可导致肝毒性，其3级和4级ALT和AST升高的频率高于预期频率。与将药物用作单一疗法相比，应考虑更频繁地监测肝酶。对中度（2级）肝毒性停药Bavencio和axitinib，对于重度或危及生命（3或4级）肝毒性，永久停用该组合。根据需要管理皮质类固醇[参见剂量和用法（2.5） ]。

在晚期RCC试验中，接受Bavencio联合阿昔替尼治疗的患者中，分别有9％和7％的患者报告了3级和4级ALT升高和AST升高。 ALT≥ULN的3倍（2-4级，n = 82）的患者，ALT降至92级的0-1级。在接受Bavencio（59％）或阿昔替尼（85％）单一疗法或两者同时治疗（55％）的73例患者中，有66％的患者ALT≥ULN的3倍无复发。据报告，有7％的患者患有免疫介导的肝炎，其中4.9％的3级或4级免疫介导的肝炎。肝毒性导致6.5％的患者永久停用，免疫介导的肝炎导致5.3％的患者的Bavencio或axitinib永久停用。在35例免疫介导的肝炎患者中，中位发病时间为2.8个月（范围：2.1周至14.5个月），中位肝炎持续时间为15天（范围：2天至9个月）。接受皮质类固醇激素治疗的患者34例，接受非甾体类免疫抑制剂的患者1例； 33例患者接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位数为21天（范围：4天至3个月）。在数据截止时，有35例患者中有31例消退了肝炎。

免疫介导的结肠炎

Bavencio可引起免疫介导的结肠炎[见不良反应（6.1） ] 。监视患者结肠炎的体征和症状。对于2级或更严重的结肠炎，应给予皮质类固醇激素（初始剂量为1至2 mg / kg /天泼尼松或同等剂量，然后再使用皮质类固醇锥度）。对中度或重度（2或3级）结肠炎不治疗，直到解决。重新开始使用Bavencio时，永久终止Bavencio危及生命（第4级）或复发性结肠炎（第3级） [参见剂量和用法（2.5） ] 。

接受Bavencio的患者中有1.5％发生了免疫介导的结肠炎，其中7名（0.4％）患有3级结肠炎。免疫介导的结肠炎导致0.5％的患者永久停用Bavencio。在26例免疫介导性结肠炎患者中，中位发病时间为2.1个月（范围：2天至11个月），中位结肠炎持续时间为6周（范围：1天至14+个月）。所有26例患者均接受了糖皮质激素治疗。 26名患者中有15名（58％）接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位数为19天（范围：1天至2.3个月）。截止数据时，有18名患者（70％）出现了结肠炎的消退。

免疫介导的内分泌病变

Bavencio可引起免疫介导的内分泌病[请参阅不良反应（6.1） ] 。

肾上腺功能不全

监测患者在治疗期间和治疗后肾上腺功能不全的体征和症状。肾上腺功能不全时应适当服用皮质类固醇。对于严重的（第3级）或威胁生命的（第4级）肾上腺功能不全，请停药Bavencio [请参阅剂量和给药方法（2.5） ] 。

接受Bavencio的患者中有0.5％发生肾上腺功能不全，其中1例（0.1％）患有3级肾上腺功能不全。免疫介导的肾上腺功能不全导致0.1％的患者永久停用Bavencio。在8例免疫介导的肾上腺功能不全患者中，中位发病时间为2.5个月（范围：1天至8个月）。所有八名患者均接受了糖皮质激素治疗。八名患者中有四名（50％）接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位数为1天（范围：1天至24天）。

甲状腺疾病（甲状腺功能低下/甲状腺功能亢进）

Bavencio可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺疾病可以在治疗期间的任何时间发生。在治疗开始时，治疗期间以及根据临床评估的指示定期监测患者的甲状腺功能变化。通过激素替代疗法治疗甲状腺功能减退症。发起医疗管理以控制甲亢。对于严重（3级）或危及生命（4级）的甲状腺疾病，不使用Bavencio [请参阅剂量和给药方法（2.5） ] 。

接受Bavencio的患者中有6％发生了免疫介导的甲状腺疾病，其中3例（0.2％）3级免疫介导的甲状腺疾病。免疫介导的甲状腺疾病导致0.1％的患者停用Bavencio。甲状腺功能减退症发生在90名患者中（5％）；七名（0.4％）患者甲亢； Bavencio治疗的四名（0.2％）患者患有甲状腺炎和甲状腺炎。在98例免疫介导的甲状腺疾病患者中，中位发病时间为2.8个月（范围：2周至13个月），中位持续时间无法估算（范围：6天至超过26个月）。免疫介导的甲状腺疾病在98例患者中有7例（7％）缓解。

1型糖尿病

Bavencio可以引起1型糖尿病，包括糖尿病性酮症酸中毒。监测患者的高血糖症或其他糖尿病征兆和症状。对于严重或危及生命（≥3级）的高血糖患者，不使用Bavencio并给予抗高血糖药或胰岛素。当通过胰岛素替代或抗高血糖药实现代谢控制时，继续使用Bavencio进行治疗[参见剂量和给药方法（2.5） ] 。

没有替代病因的1型糖尿病发生在0.1％的患者中，其中包括2例导致Bavencio永久停药的3级高血糖症。

免疫介导的肾炎和肾功能不全

Bavencio可引起免疫介导的肾炎[见不良反应（6.1） ] 。在治疗之前和治疗期间定期监测患者的血清肌酐水平。对于2级或更大程度的肾炎，应给予皮质类固醇（初始剂量为1至2 mg / kg /天泼尼松或同等剂量，然后再服用皮质类固醇锥度）。中度（2级）或重度（3级）肾炎不治疗Bavencio，直到病情≤≤1级。永久性终止Bavencio来危及生命（4级）肾炎[见剂量和用法（2.5） ] 。

接受Bavencio的患者中有0.1％发生了免疫介导的肾炎； Bavencio在该患者中永久停用。

其他免疫介导的不良反应

Bavencio可能导致严重和致命的免疫介导的不良反应[见不良反应（6.1） ] 。这些免疫介导的反应可能涉及任何器官系统。大多数免疫介导的反应最初在Bavencio治疗期间表现出来。但是，Bavencio停用后可能发生免疫介导的不良反应。

对于怀疑的免疫介导的不良反应，请评估以确认或排除免疫介导的不良反应并排除其他原因。根据不良反应的严重程度，停用或永久终止Bavencio，给予大剂量皮质类固醇，如果合适，开始激素替代治疗。改善至1级或以下时，开始皮质类固醇锥度治疗。皮质类固醇逐渐减少后，如果免疫介导的不良反应保持在1级或以下，请恢复Bavencio。对于任何严重的（第3级）免疫介导的不良反应复发和任何危及生命的免疫介导的不良反应，请永久停用Bavencio [请参阅剂量和给药方法（2.5） ]。

下列临床上重要的，免疫介导的不良反应发生率低于接受单剂Bavencio的患者或接受Bavencio并与阿昔替尼联用的489位患者中不到1％的发生率：免疫介导的心肌炎（包括致命病例），胰腺炎（包括致命案例，免疫介导的肌炎，牛皮癣，关节炎，剥脱性皮炎，多形红斑，天疱疮，垂体机能减退，葡萄膜炎，格林-巴利综合征和全身性炎症反应。在该类别的其他产品中，还报告了以下临床上重要的，免疫介导的不良反应：大疱性皮炎，史蒂文斯·约翰逊综合症（SJS）/中毒性表皮坏死症（TEN），横纹肌溶解症，重症肌无力，组织细胞坏死性淋巴结炎，脱髓鞘，血管炎，溶血性贫血，垂体炎，虹膜炎和脑炎。

输注相关反应

Bavencio可能引起严重或威胁生命的输液相关反应[见不良反应（6.1） ] 。在前4次输注之前，先用抗组胺药和对乙酰氨基酚进行药物治疗。监测患者输液相关反应的体征和症状，包括发热，发冷，潮红，低血压，呼吸困难，喘息，背痛，腹痛和荨麻疹。中度或中度输注相关反应中断或减慢输注速度。停止输注并永久终止Bavencio以治疗与输注相关的严重反应（第3级）或威胁生命（第4级） [请参阅剂量和给药方法（2.5）和不良反应（6.1） ] 。

Bavencio治疗的患者中有25％发生了与输注相关的反应，包括3（0.2％）4级和9（0.5％）3级输注相关的反应。百分之九十三的患者接受过抗组胺药和对乙酰氨基酚的处方药。 ≥3级反应的12例患者中有11例（92％）接受了静脉糖皮质激素治疗。 Bavencio输注完成后，有14％的患者发生与输注相关的反应。

重大不良心血管事件（MACE）

Bavencio与阿昔替尼联合使用可导致严重和致命的心血管事件。考虑左心室射血分数的基线和定期评估。监测心血管事件的体征和症状。优化心血管疾病危险因素的管理，例如高血压，糖尿病或血脂异常。停用3-4级心血管事件的Bavencio和axitinib。

在一项名为JAVELIN Renal 101的随机试验中，接受Bavencio联合阿昔替尼治疗的晚期RCC患者中发生7％的MACE，而使用舒尼替尼治疗的3.4％发生了MACE。这些事件包括因心脏事件导致的死亡（1.4％），3-4级心肌梗塞（2.8％）和3-4级充血性心力衰竭（1.8％）。 MACE发病的中位时间为4.2个月（范围：2天至24.5个月）。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理，巴韦乔（Bavencio）对孕妇服用会对胎儿造成伤害。动物研究表明，对PD-1 / PD-L1途径的抑制会导致免疫介导的发育中胎儿排斥反应的风险增加，从而导致胎儿死亡。如果该药物在怀孕期间使用，或者患者在服用Bavencio期间怀孕，请告知患者胎儿的潜在危险。建议有生育能力的女性在使用Bavencio治疗期间以及最后一次使用Bavencio后至少一个月使用有效避孕方法（请参见“在特定人群中使用（ 8.1、8.3 ） ”） 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下不良反应：

• 免疫介导的肺炎[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肝毒性和免疫介导的肝炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 免疫介导的结肠炎[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 免疫介导的内分泌病[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 免疫介导的肾炎和肾功能不全[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 其他免疫介导的不良反应[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 输液相关反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 重大不良心血管事件[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”部分中所述的数据反映了参加JAVELIN Merkel 200和JAVELIN实体瘤试验的1738名患者中，每2周静脉注射Bavencio 10 mg / kg作为单一药物，而每2周静脉注射Bavencio 10 mg / kg参加JAVELIN Renal 100和JAVELIN Renal 101试验的489位患者中，与口服阿昔替尼5 mg联合口服，每天两次。在Bavencio单药治疗人群中，有24％的患者暴露时间≥6个月，有7％的患者暴露时间≥12个月。 Bavencio与阿西替尼组合的人口特征如下所示。当Bavencio与阿昔替尼联合使用时，70％的患者暴露时间≥6个月，31％的患者暴露时间≥12个月。以下标准用于将不良反应归类为免疫介导的：在最后一次服用Bavencio后90天内发作，在发作7天内无自发消退，用皮质类固醇或其他免疫抑制剂或激素替代疗法治疗，与免疫学一致的活检介导的反应，没有其他明确的病因。

转移性默克尔细胞癌

以下数据反映了参加JAVELIN Merkel 200试验的88例转移性MCC患者中，每2周静脉注射Bavencio 10 mg / kg。具有以下任何一项的患者均排除在外：自身免疫性疾病；需要全身免疫抑制的医疗条件；事先进行器官或同种异体干细胞移植；预先用抗PD-1，抗PD-L1或抗CTLA-4抗体治疗；中枢神经系统（CNS）转移；感染HIV，乙型肝炎或丙型肝炎；或ECOG成绩得分≥2。

接触Bavencio的中位时间为4个月（范围：2周至21个月）。 40％的患者接受Bavencio疗程超过6个月，而14％的患者接受治疗超过1年[见临床研究（14.1） ] 。研究人群的特征是：中位年龄73岁（范围：33至88岁），男性74％，白人92％，ECOG成绩为0（56％）或1（44％），其中65％的患者有1个先前针对转移性MCC的抗癌治疗和35％的患者接受了两种或更多种先前的治疗。

Bavencio因六例（7％）患者的不良反应而永久停药；导致永久停药的不良反应包括肠梗阻，3级转氨性炎，3级肌酸激酶升高，肾小管间质性肾炎和3级心包积液。 Bavencio因不良事件而暂时中止21例患者（24％）的治疗，不包括因输液相关反应而暂时停药的原因，即在同一天重新开始输注。需要停药的最常见不良反应是贫血。在多于一名患者中发生的严重不良反应是急性肾损伤，贫血，腹痛，肠梗阻，乏力和蜂窝织炎。最常见的不良反应（≥20％）为疲劳，肌肉骨骼疼痛，腹泻，恶心，与输液有关的反应，皮疹，食欲下降和周围水肿。

表2和表3分别​​总结了接受Bavencio的患者发生的不良反应和实验室异常的发生率。

局部晚期或转移性尿路上皮癌

一线维持治疗尿道上皮癌

在JAVELIN Bladder 100试验中评估了Bavencio的安全性，该患者每2周接受Bavencio 10 mg / kg加上最佳支持治疗（BSC）（N = 344）或单独的BSC（N = 345）。排除患有自身免疫性疾病或需要全身免疫抑制的疾病的患者。

在Bavencio plus BSC组中，有47％的人接触Bavencio的时间超过6个月，而28％的人接触了1年以上的时间[见临床研究（14.2） ] 。

Bavencio加BSC治疗的患者的中位年龄为69岁（范围：37至90岁），年龄在65岁或65岁以上的患者中，有63％，男性为76％，白人为67％，ECOG成绩为0（61） ％）或1（39％）。

接受Bavencio加BSC的一名（0.3％）患者发生了致命的不良反应（败血症）。

接受Bavencio加BSC的患者中有28％发生严重不良反应。 ≥1％的患者出现严重不良反应，包括泌尿道感染（包括肾脏感染，肾盂肾炎和尿道炎）（6.1％），疼痛（包括腹部，背部，骨骼，侧面，四肢和骨盆疼痛）（3.2％），急性肾损伤（1.7％），血尿（1.5％），败血症（1.2％）和输液相关反应（1.2％）。

由于Bavencio加BSC的不良反应而导致的永久停药发生在12％的患者中。导致超过1％的患者永久终止Bavencio的不良反应为心肌梗塞（包括急性心肌梗塞和肌钙蛋白T增加）（1.5％）和输注相关反应（1.2％）。

接受Bavencio加BSC的患者中有41％因不良反应引起的剂量中断（不包括因输注相关反应而暂时中断Bavencio输注）。导致Bavencio中断的不良反应> 2％是尿路感染（包括肾盂肾炎）（4.7％）和血肌酐升高（包括急性肾损伤，肾功能不全和肾衰竭）（3.8％）。

接受Bavencio加BSC的患者中最常见的不良反应（≥20％）为疲劳，肌肉骨骼疼痛，尿路感染和皮疹。

用Bavencio加BSC治疗的三十一（9％）名患者因免疫介导的不良反应而接受了每天≥40 mg的口服泼尼松剂量[见警告和注意事项（5） ] 。

表4总结了接受Bavencio加BSC治疗的患者中≥10％发生的不良反应。

每次输注前，患者均接受抗组胺药和对乙酰氨基酚的预用药。 Bavencio加BSC治疗的患者中有10％（3级：0.9％）发生与输注相关的反应。