脂类

脂质的适应症和用法

对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，用脂质改变剂进行治疗应只是多种危险因素干预措施的一项内容。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及仅其他非药理措施的反应不足时，药物治疗被认为是饮食的辅助手段。对于患有冠心病（CHD）或有高冠心病风险的患者，可以在饮食同时开始服用Flolipid。

降低冠心病死亡率和心血管事件的风险

在因现有冠心病，糖尿病，外周血管疾病，中风史或其他脑血管疾病而处于冠心病事件高风险的患者中，Flolipid表示：

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通过减少冠心病死亡人数来降低总死亡率的风险。

•

降低非致命性心肌梗塞和中风的风险。

•

减少对冠状动脉和非冠状动脉血运重建手术的需求。

高脂血症

脂脂指示：

•

降低患有以下疾病的患者的总胆固醇（总C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（Apo B）和甘油三酸酯（TG），并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）原发性高脂血症（Fredrickson IIa型，杂合的家族性和非家族性）或混合性血脂异常（Fredrickson IIb型）。

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降低高甘油三酯血症（弗雷德里克森IV型高脂血症）患者的TG升高。

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降低原发性dysbeta脂蛋白血症（Fredrickson III型高脂血症）患者的TG和VLDL-C升高。

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降低纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的总C和LDL-C，作为其他降脂治疗（例如LDL单采血液分离术）的辅助措施，或者如果尚无此类治疗。

患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的青少年患者

在初潮后至少10年至17岁的HeFH青春期男孩和女孩中，如果在高脂饮食后服用Flolipid，可以降低其总C，LDL-C和Apo B水平饮食疗法的充分试验存在以下发现：

1.低密度脂蛋白胆固醇保持≥190mg / dL；要么

2.低密度脂蛋白胆固醇仍然≥160mg / dL，

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有早发性心血管疾病（CVD）的阳性家族史或

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青少年患者中存在两个或多个其他CVD危险因素。

小儿和青少年患者的最低治疗目标是达到平均LDL-C <130 mg / dL。尚未确定开始降脂治疗以降低有症状的成年CAD风险的最佳年龄。

使用限制

在主要异常是乳糜微粒升高（即高脂血症的弗雷德里克森I型和V型）的情况下，尚未对血脂进行研究。

脂质剂量和给药

推荐剂量

通常的剂量范围是5至40毫克/天。脂蛋白应在晚上空腹服用[见临床药理学（12.3） ] 。使用前，将瓶充分摇晃至少20秒。在患有冠心病或冠心病高风险的患者中，可以在饮食中同时开始使用脂质。建议的通常起始剂量为每天一次10或20 mg。对于因现有冠心病，糖尿病，周围血管疾病，中风史或其他脑血管疾病而有冠心病事件高风险的患者，建议起始剂量为40 mg /天。对于大于或等于40 mg的剂量，建议使用Flolipid 40 mg / 5 mL。治疗4周后应进行血脂测定，此后应定期进行。

建议患者使用精确的测量设备测量Flolipid。家用茶匙不是精确的测量装置，可能导​​致过量。药剂师可以推荐适当的测量设备，并提供测量正确剂量的说明。

限制剂量80毫克

由于包括横纹肌溶解在内的肌病的风险增加，尤其是在治疗的第一年期间，应将80 mg剂量的Flolipid仅限于长期服用Flolipid 80 mg（例如，持续12个月或更长时间）的患者没有肌肉毒性证据[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

当前耐受80毫克Flolipid剂量的患者需要使用禁忌或与辛伐他汀剂量上限相关的相互作用药物开始治疗，应改用其他他汀类药物，药物相互作用的可能性较小。

由于与80毫克剂量的Flolipid有关的肌病包括横纹肌溶解症的风险增加，因此不能将40毫克剂量的Flolipid无法实现其LDL-C目标的患者滴定至80毫克剂量，但应放置在可降低LDL-C更大的替代LDL-C降低治疗上。

与其他药物合用

服用维拉帕米，地尔硫卓或多奈达隆的患者

•

脂质的剂量不应超过10毫克/天[请参阅警告和注意事项（5.1） ，药物相互作用（7.3）和临床药理学（12.3） ] 。

服用胺碘酮，氨氯地平或雷诺嗪的患者

•

Flolipid的剂量不应超过20 mg /天[请参阅警告和注意事项（5.1），药物相互作用（7.3）和临床药理学（12.3） ]。

纯合子家族性高胆固醇血症患者

建议的剂量是空腹时晚上40毫克/天[请参阅剂量和用法，限制剂量80毫克（2.2） ]。在这些患者中或如果无法获得此类降脂治疗（例如，LDL单采血液分离术）时，应使用脂质。

辛伐他汀的暴露量大约与洛米肽的使用量成倍增加；因此，如果开始使用洛米他肽，应将Flolipid的剂量减少50％。服用洛米他肽时，血脂剂量不应超过20毫克/天（对于先前长期服用辛伐他汀80毫克/天（例如12个月或更长时间，无肌肉毒性证据）的患者，则不应超过40毫克/天）。

杂合子家族性高胆固醇血症的青少年（10至17岁）

建议的通常起始剂量是每天空腹服用一次10毫克。推荐剂量范围是10到40毫克/天；建议的最大剂量为40毫克/天。剂量应根据推荐的治疗目标进行个性化设置（请参阅《 NCEP小儿科指南1》和《临床研究》（14.2） ） 。应每隔4周或更长时间进行调整。

1个

国家胆固醇教育计划（NCEP）：儿童和青少年血液中胆固醇水平专家小组报告的重点。小儿科。 89（3）：495-501.1992

肾功能不全的患者

由于辛伐他汀不会经历明显的肾脏排泄，因此对于轻度至中度肾功能不全的患者，无需调整剂量。但是，当对患有严重肾功能不全的患者服用Flolipid时应谨慎。此类患者应以每天5 mg的剂量开始，并接受严密监测[参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

中国患者服用含烟酸产品的脂质调节剂量（大于或等于1 g /天烟酸）

由于服用辛伐他汀40 mg的同时服用脂质调节剂量（大于或等于1 g /日烟酸）的烟酸产品的中国患者患肌病的风险增加，因此在治疗辛伐他汀剂量超过10 mg的中国患者时应谨慎20 mg /天与脂质修饰剂量的含烟酸产品共同给药。由于肌病的风险与剂量有关，因此中国患者不应接受辛伐他汀80毫克与脂质修饰剂量的烟酸产品共同使用。肌病风险增加的原因尚不清楚。在中国患者中观察到辛伐他汀与脂质调节剂量的含烟酸产品合用会引起肌病的风险是否适用于其他亚洲患者。 [请参阅警告和注意事项（5.1） 。]

剂型和优势

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口服混悬液：20 mg / 5 mL（4 mg / mL）灰白色至粉红色橙色混悬液，带有草莓味。

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口服混悬液：40 mg / 5 mL（8 mg / mL）灰白色至粉红色橙色混悬液，具有草莓味。

禁忌症

在以下情况下禁用血脂：

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并用强效CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，HIV蛋白酶抑制剂，boceprevir，telaprevir，红霉素，clarithromycin，telithromycin，nefazodone和含cobicistat的产品） [见警告和预防]。

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吉非贝齐，环孢素或达那唑的同时给药[见警告和注意事项（5.1） ]。

•

对这种药物的任何成分过敏[见不良反应（6.2） 。

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活动性肝病，可能包括无法解释的持续性肝转氨酶水平升高[见警告和注意事项（5.3） ]。

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怀孕或可能怀孕的妇女。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，而胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。由于HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）会降低胆固醇的合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，因此辛伐他汀对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药对长期治疗原发性高胆固醇血症的结果影响不大。妊娠期没有使用辛伐他汀的充分且对照良好的研究。但是，在极少数的报道中，宫腔内接触他汀类药物后观察到先天性异常。在大鼠和兔子的动物繁殖研究中，辛伐他汀没有显示出致畸性的证据。只有在极不可能受孕的情况下，才应向育龄妇女服用卵磷脂。如果患者在服药期间怀孕，则应立即停用Flolipid，并应告知患者对胎儿的潜在危害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

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护理母亲。辛伐他汀是否会排泄到人乳中，这一点尚不清楚。但是，此类中的少量其他药物确实会进入母乳。因为他汀类药物在哺乳期婴儿中可能会产生严重的不良反应，因此需要接受Flolipid治疗的妇女不应母乳喂养婴儿[见在特定人群中使用（8.3）] 。

警告和注意事项

肌病/横纹肌溶解

辛伐他汀偶尔会导致肌病，表现为肌肉酸痛，压痛或肌无力，其中肌酸激酶（CK）高于正常上限（ULN）的十倍。肌病有时表现为横纹肌溶解症，伴有或不伴有肌红蛋白尿继发的急性肾功能衰竭，并且已经发生了罕见的死亡事故。血浆中他汀类药物的高水平增加了肌病的风险。肌病的诱发因素包括高龄（≥65岁），女性，甲状腺功能减退和肾功能不全。

肌病包括横纹肌溶解的风险与剂量有关。在一项临床试验数据库中，其中41,413名患者接受了辛伐他汀治疗，其中24,747名（约60％）被纳入了中位随访期至少为4年的研究中，肌病的发生率约为0.03％和0.08％。分别为20和40毫克/天。 80 mg（0.61％）的肌病发生率比低剂量时更高。在这些试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药物。

在一项临床试验中，使用辛伐他汀治疗了1,064例有心肌梗塞病史的患者（平均随访6.7年），其肌病发生率（定义为无法解释的肌无力或血清肌酸激酶[CK]疼痛> 10倍）每天80毫克/天的患者的正常上限（ULN）约为0.9％，而每天20毫克/天的患者为0.02％。 80 mg /天的患者中的横纹肌溶解症（定义为CK> ULN 40倍的肌病）的发生率约为0.4％，而20 mg /天的患者为0％。包括横纹肌溶解在内的肌病的发病率在第一年最高，然后在随后的几年中显着下降。在该试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药品。

辛伐他汀80 mg的患者与其他具有类似或更高LDL-C降低功效的他汀类药物疗法以及较低剂量的辛伐他汀相比，包括横纹肌溶解在内的肌病风险更高。因此，仅在长期服用辛伐他汀80毫克（例如，持续12个月或更长时间）而没有肌肉毒性证据的患者中，才应使用80毫克剂量的弗洛利匹德[请参阅《剂量与用法，限制剂量80毫克（2.2 ） ] 。但是，如果当前正在耐受80毫克剂量的Flolipid的患者需要使用禁忌或与辛伐他汀剂量上限相关的相互作用药物开始治疗，则该患者应改用其他可能性较小的他汀类药物用于药物相互作用。应告知患者包括横纹肌溶解在内的肌病风险增加，并及时报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力。如果出现症状，应立即停止治疗。 [请参阅警告和注意事项（5.2） 。]

应告知所有开始使用Flolipid治疗或正在增加Flolipid剂量的患者发生肌病（包括横纹肌溶解）的风险，并告知他们立即报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧或停用Flolipid后肌肉症状和症状持续存在。如果诊断或怀疑肌病，应立即中止血脂治疗。在大多数情况下，立即停止治疗可缓解肌肉症状和CK升高。在开始使用Flolipid进行治疗或剂量正在增加的患者中，可以考虑定期进行CK测定，但不能保证此类监测可预防肌病。

辛伐他汀治疗导致横纹肌溶解的许多患者都有复杂的病史，包括肾功能不全，通常是由于长期存在糖尿病所致。这类患者值得密切监测。如果CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，应停止使用脂类疗法。任何患有急性或严重病状并可能因横纹肌溶解继发肾衰竭（例如败血症）的患者，都应暂时停用脂类疗法。低血压大手术;外伤;严重的代谢，内分泌或电解质紊乱；或不受控制的癫痫病。

药物相互作用

血浆中他汀类药物的高水平增加了肌病和横纹肌溶解的风险。辛伐他汀被细胞色素P450同工型3A4代谢。某些抑制这种代谢途径的药物会升高辛伐他汀的血浆水平，并可能增加肌病的风险。这些药物包括伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素，以及酮内酯类抗生素泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，博西普韦，泰拉普韦，抗抑郁药奈法唑酮，含考比司他的产品或葡萄柚汁[见临床2.3 ] ] 。禁止将这些药物与辛伐他汀合用。如果不可避免地需要使用强效CYP3A4抑制剂进行短期治疗，则在治疗过程中必须停止使用辛伐他汀的治疗。 [参见禁忌症（4）和药物相互作用（7.1 ）。]

辛伐他汀与吉非贝齐，环孢素或达那唑合用是禁忌的[见禁忌症（4）和药物相互作用（7.1和7.2 ）]。

在用辛伐他汀处方其他贝特类药物时应谨慎行事，因为这些药物单独使用可能引起肌病，并且与其他药物合用时风险会增加[见药物相互作用（7.2） ] 。

辛伐他汀与秋水仙碱合用时，已报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方辛伐他汀与秋水仙碱合用时应谨慎[见药物相互作用（7.7） ] 。

辛伐他汀与以下药物合用的好处应仔细权衡组合的潜在风险：其他降脂药（其他贝特类药物，烟酸≥1g /天，或对于HoFH患者，洛米他肽），胺碘酮，决奈达隆，维拉帕米，地尔硫卓，氨氯地平或雷诺嗪[见药物相互作用（7.3）和临床药理学表3 （12.3） ] [另见剂量和用法，纯合子家族性高胆固醇血症患者（2.4） ] 。

辛伐他汀与脂质调节剂量（≥1 g /天烟酸）联合使用的烟酸产品已被观察到包括横纹肌溶解在内的肌病病例。在一项正在进行的双盲，随机心血管结果试验中，一个独立的安全监测委员会确定，与服用辛伐他汀40 mg并同时加脂修饰剂量的烟酸产品的非中国患者相比，中国人的肌病发生率更高。当使用辛伐他汀治疗超过20 mg /天的中国辛伐他汀患者和修饰脂质剂量的烟酸产品同时使用时，应谨慎行事。由于肌病的风险与剂量有关，因此中国患者不应接受辛伐他汀80毫克与脂质修饰剂量的烟酸产品共同使用。在中国患者中观察到辛伐他汀与脂质调节剂量的含烟酸产品并用的肌病的风险是否适用于其他亚洲患者[见药物相互作用（7.4） ] 。

对于相互作用剂处方建议概要表1 [也见剂量和给药（ 2.3 ， 2.4 ），药物相互作用（7 ），临床药理学（12.3） ]。

表1：与肌病/横纹肌溶解风险增加相关的药物相互作用

免疫介导的坏死性肌病

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）的报道，这种疾病与他汀类药物的使用有关。 IMNM的特征是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高。抗HMG CoA还原酶阳性抗体;肌肉活检显示坏死性肌病；和免疫抑制剂的改善。可能需要其他神经肌肉和血清学检查。

可能需要用免疫抑制剂治疗。在开始使用其他他汀类药物之前，请仔细考虑IMNM的风险。如果使用其他他汀类药物开始治疗，请监测IMNM的体征和症状。

肝功能障碍

在临床研究中，接受辛伐他汀治疗的患者中约有1％的患者出现血清转氨酶持续升高（至ULN的3倍以上）。当这些患者的药物治疗中断或中断时，转氨酶水平通常缓慢降至治疗前水平。这种增加与黄疸或其他临床体征或症状无关。没有证据表明超敏反应。

在斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（4S） [请参见临床研究（14.1 ）]中，辛伐他汀组与安慰剂组之间转氨酶升高不超过3倍ULN的患者人数在研究过程中无显着差异（14 [0.7％]对12 [0.6％]）。转氨酶升高导致辛伐他汀组（n = 2,221）停止治疗8例患者，安慰剂组（n = 2,223）停止治疗5例。在1,986名接受辛伐他汀治疗的4S基线水平正常的肝功能检查患者中，有8名（0.4％）在5.4年内连续LFT升高至> 3倍ULN和/或因转氨酶升高而中断治疗（中位随访） ）的研究。在这8名患者中，有5名最初在第一年内出现了这些异常。这项研究中的所有患者均接受了20 mg辛伐他汀的起始剂量。 37％滴定至40 mg。

在1105名患者的2项对照临床研究中，在40毫克和80毫克剂量下，不考虑药物相关性，持续性肝转氨酶升高的12个月发生率分别为0.9％和2.1％。在给定剂量的最初6个月治疗后，没有患者出现持续的肝功能异常。

建议在治疗开始前和临床上需要的时候进行肝功能检查。很少有上市后报道服用他汀类药物（包括辛伐他汀）的患者发生致命性和非致命性肝功能衰竭。如果在使用Flolipid治疗期间发生严重的肝损伤并出现临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，应立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重新启动Flolipid。请注意，ALT可能来自肌肉，因此ALT随CK升高可能表示肌病[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

对于大量饮酒和/或有肝病病史的患者，应谨慎使用该药物。活动性肝病或无法解释的转氨酶升高是辛伐他汀使用的禁忌症。

辛伐他汀治疗后，血清转氨酶水平有中等程度的升高（小于3倍ULN）。这些变化在辛伐他汀开始治疗后不久就出现了，通常是短暂的，没有任何症状，不需要中断治疗。

内分泌功能

据报道，包括辛伐他汀在内的HMG-CoA还原酶抑制剂可导致HbA1c升高和空腹血清葡萄糖水平升高。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在上市前对照临床研究及其开放式扩展中（2,423名患者的中位随访时间约为18个月），有1.4％的患者因不良反应而停药。导致治疗中断的最常见不良反应是：胃肠道疾病（0.5％），肌痛（0.1％）和关节痛（0.1％）。在辛伐他汀对照的临床试验中，最常见的不良反应（发生率≥5％）是：上呼吸道感染（9.0％），头痛（7.4％），腹痛（7.3％），便秘（6.6％）和恶心（5.4） ％）。

斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究

在4 444名患者（年龄范围为35-71岁，19％的女性，100％的白种人）的4S中，在5.4年的中位期间接受20-40 mg /天的辛伐他汀（n = 2,221）或安慰剂（n = 2,223）治疗，不良表2显示了≥2％的患者中报告的反应，且发生率高于安慰剂。

表2：在4S中使用辛伐他汀治疗且大于安慰剂的患者中≥2％的因果不良反应报告

心脏保护研究

在心脏保护研究（HPS）中，使用辛伐他汀40毫克/天（n = 10,269）或安慰剂（n = 10）治疗的20,536名患者（年龄范围40-80岁，女性25％，白种人97％，其他种族3％） 10,267），平均5年，仅记录了严重的不良反应和任何不良反应导致的停药。辛伐他汀治疗的患者因不良反应而停药的比例为4.8％，而安慰剂治疗的患者为5.1％。在辛伐他汀治疗的患者中，肌病/横纹肌溶解的发生率＜0.1％。

其他临床研究

在一项临床试验中，使用辛伐他汀治疗了1,064例有心肌梗塞病史的患者（平均随访6.7年），其肌病发生率（定义为无法解释的肌无力或血清肌酸激酶[CK]疼痛> 10倍）每天80毫克/天的患者的正常上限（ULN）约为0.9％，而每天20毫克/天的患者为0.02％。 80 mg /天的患者中的横纹肌溶解症（定义为CK> ULN 40倍的肌病）的发生率约为0.4％，而20 mg /天的患者为0％。包括横纹肌溶解在内的肌病的发病率在第一年最高，然后在随后的几年中显着下降。在该试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药品。

临床试验中报告的其他不良反应包括：腹泻，皮疹，消化不良，肠胃气胀和乏力。

实验室测试

注意到肝转氨酶持续显着增加[见警告和注意事项（5.3） ]。也已经报道了碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高。约5％的患者一次或多次出现CK水平升高至正常值3倍或更多倍的情况。这归因于CK的非心脏分数。 [请参阅警告和注意事项（5.1 ）。]

青少年患者（10至17岁）

在一项为期48周的对照研究中，对初潮后至少1岁，年龄在10至17岁之间的青少年男孩和女孩（女性为43.4％，白种人为97.7％，西班牙裔为1.7％，多种族为0.6％）患有杂合性家族性高胆固醇血症（n = 175），用安慰剂或辛伐他汀治疗（每天10至40 mg），两组中最常见的不良反应是上呼吸道感染，头痛，腹痛和恶心[请参见“在特定人群中使用（8.4）和[临床研究（14.2） 。

上市后经验

由于以下反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。在辛伐他汀的批准后使用过程中，还发现了以下其他不良反应：瘙痒，脱发，各种皮肤变化（例如，结节，变色，皮肤/粘膜干燥，头发/指甲变干），头晕，肌肉痉挛，肌痛，胰腺炎，感觉异常，周围神经病，呕吐，贫血，勃起功能障碍，间质性肺疾病，横纹肌溶解症，肝炎/黄疸，致命和非致命性肝功能衰竭和抑郁症。

与他汀类药物使用相关的免疫介导的坏死性肌病的报道极少[见警告和注意事项（5.1 ）] 。

很少有明显的超敏反应综合征报告，它包括以下一些特征：过敏反应，血管水肿，红斑狼疮样综合征，风湿性多肌痛，皮肌炎，血管炎，紫癜，血小板减少症，白细胞减少症，溶血性贫血，ANA，ESR增高，嗜酸性粒细胞增多，关节炎，关节痛，荨麻疹，乏力，光敏性，发烧，发冷，潮红，不适，呼吸困难，中毒表皮坏死，多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。

很少有上市后关于他汀类药物使用引起的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道。已经报道了所有他汀类药物的这些认知问题。该报告一般不严重，在他汀类药物停用后是可逆的，症状发作的时间（1天至数年）和症状缓解的时间（中位数为3周）不同。

药物相互作用

强效CYP3A4抑制剂，环孢霉素或达那唑

CYP3A4的强抑制剂：辛伐他汀与HMG-CoA还原酶的其他几种抑制剂一样，是CYP3A4的底物。辛伐他汀被CYP3A4代谢，但没有CYP3A4抑制活性。因此，预期不会影响通过CYP3A4代谢的其他药物的血浆浓度。

血浆高水平的HMG-CoA还原酶抑制活性会增加肌病和横纹肌溶解的风险，尤其是在使用辛伐他汀的情况下。 [参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） 。]禁止同时使用标记为对CYP3A4具有强抑制作用的药物[参见禁忌症（4） ]。如果必须避免使用伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，红霉素，克拉霉素或泰利霉素治疗，则在治疗过程中必须停止使用辛伐他汀治疗。

环孢素或达那唑：并用环孢素或达那唑会增加肌病包括横纹肌溶解的风险。因此，禁止同时使用这些药物[参见禁忌症（4），警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ] 。

单独使用可引起肌病的降脂药物

吉非贝齐：禁忌辛伐他汀[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ]。

其他贝特类药物：辛伐他汀处方时应小心[见警告和注意事项（5.1） ]。

胺碘酮，决奈达隆，雷诺嗪或钙通道阻滞剂

并用胺碘酮，决奈达隆，雷诺嗪或钙通道阻滞剂（如维拉帕米，地尔硫卓或氨氯地平）会增加肌病包括横纹肌溶解的风险[请参阅剂量和给药方法（2.3）和警告和注意事项（5.1），以及表[临床药理学第3版（12.3） ] 。

烟酸

辛伐他汀与脂质调节剂量（≥1 g /天烟酸）联合使用的烟酸产品已被观察到肌病/横纹肌溶解的病例。特别是在辛伐他汀剂量超过20毫克/天的中国患者与脂质修饰剂量的烟酸产品共同治疗的中国患者时，应格外小心。由于肌病的风险与剂量有关，因此中国患者不应接受辛伐他汀80毫克与脂质修饰剂量的烟酸产品共同使用。 [参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3 ）。]

地高辛

在一项研究中，地高辛与辛伐他汀的同时给药导致血浆中地高辛浓度略有升高。服用辛伐他汀时应适当监测服用地高辛的患者[见临床药理学（12.3） ] 。

香豆素抗凝剂

在两项临床研究中，一项是正常志愿者，另一项是高胆固醇血症患者，辛伐他汀20-40 mg /天可适度增强香豆素抗凝剂的作用：凝血酶原时间（以国际标准化比率（INR）报告）从基线的1.7增加在志愿者和患者研究中分别降至1.8和2.6至3.4。与其他他汀类药物同时使用的香豆素类抗凝剂的一些患者，据报道有临床上明显的出血和/或凝血酶原时间增加。在此类患者中，应在开始辛伐他汀之前确定凝血酶原时间，并在早期治疗期间确定足够的凝血酶原时间，以确保不会发生凝血酶原时间的显着改变。一旦记录了稳定的凝血酶原时间，便可以按照通常推荐给香豆素抗凝剂患者的间隔监测凝血酶原时间。如果改变或终止辛伐他汀的剂量，应重复相同的步骤。服用抗凝药的患者中，辛伐他汀治疗与出血或凝血酶原时间的改变无关。

秋水仙碱

辛伐他汀与秋水仙碱并用时，已报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方辛伐他汀和秋水仙碱时应格外小心。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别X [请参阅禁忌症（4）。 ]

在怀孕或可能怀孕的妇女中禁用血脂。降低血脂的药物在怀孕期间没有任何益处，因为正常的胎儿发育需要胆固醇和胆固醇衍生物。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症治疗的长期结果影响不大。妊娠期没有使用辛伐他汀的充分且对照良好的研究。然而，很少有关于子宫内接受他汀类药物的婴儿先天性异常的报道。辛伐他汀在大鼠和兔子中的动物繁殖研究没有显示出致畸性的证据。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，而胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。因为他汀类药物会降低胆固醇的合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，所以辛伐他汀可能会在给孕妇服用时对胎儿造成伤害。如果在怀孕期间使用Flolipid或患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

宫内接触他汀类药物后，先天性异常的报道很少。在评论中2的暴露于辛伐他汀或其他结构相关的他汀类药物的妇女约100前瞻性随访怀孕，先天性异常，自然流产和胎儿死亡的发生率/死胎不超过那些预期在一般人群中。但是，该研究只能排除先天性异常风险比本底率高3到4倍。在这些案例中，有89％的药物治疗是在怀孕前开始的，在确定怀孕的前三个月中止了药物治疗。

辛伐他汀在大鼠或兔子中的剂量（分别为25、10 mg / kg /天）不会致畸，该剂量是基于mg / m 2表面积人体暴露的3倍。然而，在与另一种与结构相关的他汀类药物的研究中，在大鼠和小鼠中观察到骨骼畸形。

有生育能力的妇女因脂质紊乱而需要用脂类药物治疗时，应建议使用有效的避孕方法。对于试图受孕的女性，应考虑停用Flolipid。如果怀孕，应立即停用Flolipid。

2

Manson，JM，Freyssinges，C.，Ducrocq，MB，Stephenson，WP，孕期洛伐他汀和辛伐他汀暴露的上市后监测，生殖毒理学，10（6）：439-446，1996。

护理母亲

尚不清楚辛伐他汀是否会从人乳中排出。由于该类中少量的另一种药物从人乳中排出，并且由于在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此服用辛伐他汀的妇女不应哺育婴儿。考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止护理或停止药物治疗[见禁忌症（4） ]。

儿科用

辛伐他汀在10-17岁杂合性家族性高胆固醇血症患者中的安全性和有效性已在青春期男孩和初潮后至少1年的女孩的对照临床试验中进行了评估。辛伐他汀治疗的患者的不良反应与安慰剂治疗的患者相似。尚未对此人群研究大于40 mg的剂量。 。在这项有限的对照研究中，对青春期男孩或女孩的生长或性成熟，或女孩的月经周期长度没有显着影响。 [参见剂量和用法（2.5 ），不良反应（6.1） ，临床研究（14.2） 。]在辛伐他汀治疗期间，应向青春期女性提供适当的避孕方法咨询[见禁忌症（4 ）和在特定人群中的使用（8.1） ]。 。尚未对未满10岁的患者或月经前的女孩进行辛伐他汀的研究。

老人用

在三期临床研究中接受辛伐他汀的2,423例患者和在心脏保护研究中接受辛伐他汀的10,269例患者中，分别有≥65岁的年龄为363（15％）和5,366（52％）。在HPS中，年龄≥75岁的儿童为615（6％）。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。由于高龄（≥65岁）是导致肌病的诱因，因此老年人应谨慎服用Flolipid。 [参见临床药理学（12.3）。]

辛伐他汀的药代动力学研究表明，与18至30岁的患者相比，年龄在70至78岁的老年患者的他汀类药物活性平均血浆水平高出约45％。在4S中，4,444名患者中有1,021名（23％）年龄在65岁或以上。与年轻患者相比，老年患者的降血脂功效至少相同。辛伐他汀可显着降低患有冠心病史的老年患者的总死亡率和冠心病死亡率。在HPS中，有52％的患者为老年患者（65至69岁的4,891例患者和70岁以上的5,806例）。在老年和年轻患者中，冠心病死亡，非致死性心肌梗死，冠状动脉和非冠状动脉血运重建程序以及中风的相对风险降低相似[见临床研究（14.1）]。在HPS中，进入活动磨合期的32,145例患者中，有2例肌病/横纹肌溶解；这些患者分别为67岁和73岁。在分配给辛伐他汀的10269例患者中，有7例肌病/横纹肌溶解患者中，有4例年龄在65岁或以上（在基线时），其中75岁以上。在老年患者中，安全性没有总体差异4S或HPS的年轻患者。

因为高龄（≥65岁）是包括横纹肌溶解在内的肌病的诱发因素，所以老年人应谨慎服用脂质。在接受辛伐他汀80 mg /天治疗的患者的一项临床试验中，与年龄<65岁的患者相比，年龄≥65岁的患者患横纹肌溶解症的肌病风险增加。 [参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3 ）。]

肾功能不全

给患有严重肾功能不全的患者服用Flolipid时应谨慎。 [参见剂量和用法（2.6）。 ]

肝功能不全

患有活动性肝病的患者禁用辛伐他汀口服混悬液，其中可能包括无法解释的持续性肝转氨酶水平升高[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.3） ] 。

过量

单次口服9 g / m 2后，在小鼠中观察到明显的致死性。在分别以30和100 g / m 2的剂量处理的大鼠或狗中，没有观察到致死性的证据。在啮齿动物中未观察到特定的诊断迹象。在这些剂量下，在狗中唯一见到的症状是呕吐和粘液样便。

据报道，辛伐他汀有过量用药的情况。服用的最大剂量为3.6克。所有患者均康复，无后遗症。过量时应采取辅助措施。目前尚不清楚辛伐他汀及其代谢产物在人体内的透析能力。

脂质描述

脂质悬浮剂是从土曲霉的发酵产物合成衍生的降脂剂。口服摄取后，辛伐他汀（一种无活性的内酯）被水解成相应的β-羟酸形式。这是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂。 This enzyme catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate, which is an early and rate-limiting step in the biosynthesis of cholesterol.

Simvastatin is butanoic acid, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H -pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester, [1 S -[1α,3α,7β,8β(2 S* ,4 S* ),-8aβ]]. The empirical formula of simvastatin is C 25 H 38 O 5 and its molecular weight is 418.57.其结构式为：

Simvastatin is a white to off-white, nonhygroscopic, crystalline powder that is practically insoluble in water, and freely soluble in chloroform, methanol and ethanol.

Flolipid Oral Suspension contains either 20 mg of simvastatin per 5 mL (corresponding to 4 mg per mL) or 40 mg of simvastatin per 5 mL (corresponding to 8 mg per mL) and the following inactive ingredients: acesulfame potassium, carboxymethylcellulose sodium, citric acid monohydrate, ethylparaben, magnesium aluminum silicate, methylparaben, propylene glycol, propylparaben, purified water, simethicone emulsion, sodium lauryl sulfate, sodium phosphate, diabasic, anhydrous, and strawberry flavor.

Flolipid - Clinical Pharmacology

作用机理

Simvastatin is a prodrug and is hydrolyzed to its active β-hydroxyacid form, simvastatin acid, after administration. Simvastatin is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate, an early and rate limiting step in the biosynthetic pathway for cholesterol. In addition, simvastatin reduces VLDL and TG and increases HDL-C.

药效学

Epidemiological studies have demonstrated that elevated levels of total-C, LDL-C, as well as decreased levels of HDL-C are associated with the development of atherosclerosis and increased cardiovascular risk. Lowering LDL-C decreases this risk. However, the independent effect of raising HDL-C or lowering TG on the risk of coronary and cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.

药代动力学

Simvastatin is a lactone that is readily hydrolyzed in vivo to the corresponding β-hydroxyacid, a potent inhibitor of HMG-CoA reductase. Inhibition of HMG-CoA reductase is the basis for an assay in pharmacokinetic studies of the β-hydroxyacid metabolites (active inhibitors) and, following base hydrolysis, active plus latent inhibitors (total inhibitors) in plasma following administration of simvastatin.

In a food effect study for simvastatin oral suspension, subjects who ate a high fat meal (about 540 calories and 56% fat) demonstrated an 18% decrease in simvastatin AUC 0-∞ and a 44% increase in ß-hydroxyacid simvastatin AUC 0-∞ , compared with what was observed in the fasted state.

Following an oral dose of 14 C-labeled simvastatin in man, 13% of the dose was excreted in urine and 60% in feces. Plasma concentrations of total radioactivity (simvastatin plus 14 C-metabolites) peaked at 4 hours and declined rapidly to about 10% of peak by 12 hours postdose. Since simvastatin undergoes extensive first-pass extraction in the liver, the availability of the drug to the general circulation is low (<5%).

Both simvastatin and its β-hydroxyacid metabolite are highly bound (approximately 95%) to human plasma proteins. Rat studies indicate that when radiolabeled simvastatin was administered, simvastatin -derived radioactivity crossed the blood-brain barrier.

The major active metabolites of simvastatin present in human plasma are the β-hydroxyacid of simvastatin and its 6′-hydroxy, 6′-hydroxymethyl, and 6′-exomethylene derivatives. Peak plasma concentrations of both active and total inhibitors were attained within 1.3 to 2.4 hours postdose. While the recommended therapeutic dose range is 5 to 40 mg/day, there was no substantial deviation from linearity of AUC of inhibitors in the general circulation with an increase in dose to as high as 120 mg. Relative to the fasting state, t