适应症和用途

Mayzent适用于成人复发型多发性硬化症（MS）的治疗，包括临床隔离的综合征，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。

剂量和给药

首次服用Mayzent之前的评估

在开始用Mayzent治疗之前，请评估以下内容：

CYP2C9基因型测定

测试患者的CYP2C9变异体以确定CYP2C9基因型[参见剂量和给药方法（2.2、2.3），禁忌症（4）和在特定人群中的使用（8.6）] 。目前尚无通过FDA批准或批准的用于检测CYP2C9变体以指导使用siponimod的测试。

全血细胞计数

查看最近的全血细胞计数（CBC）的结果[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

眼科评估

对包括黄斑在内的眼底进行评估[参见警告和注意事项（5.2）] 。

心脏评估

获取心电图（ECG），以确定是否存在预先存在的传导异常。对于患有某些特定疾病的患者，建议由心脏病专家提供建议并进行首次剂量监测[参见剂量和用法（2.4）和警告和注意事项（5.3）] 。

确定患者是否正在服用会减慢心率或房室（AV）传导的药物[请参阅药物相互作用（7.2，7.3）] 。

目前或以前的药物

如果患者正在采取抗肿瘤，免疫抑制或免疫调节疗法，或者有过使用这些药物的历史，则在开始使用Mayzent治疗之前，请考虑可能的意外的附加免疫抑制作用[请参阅警告和注意事项（5.1）和药物互动（7.1）] 。

预防接种

开始Mayzent之前测试患者的水痘带状疱疹病毒（VZV）抗体；建议在开始使用Mayzent治疗之前，对抗体阴性患者进行VZV疫苗接种[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

肝功能检查

获取最近（即最近6个月内）的转氨酶和胆红素水平[请参阅警告和注意事项（5.5）] 。

CYP2C9基因型* 1 / * 1，* 1 / * 2或* 2 / * 2患者的推荐剂量

维护剂量

在治疗滴定后（参见治疗开始），Mayzent的推荐维持剂量为从第6天开始每天口服一次2 mg。对于CYP2C9 * 1 / * 3或* 2 / * 3基因型的患者，需要调整剂量[参见剂量和用法（2.3）] 。

整体管理平板电脑；不要分裂，压碎或咀嚼Mayzent片剂。

治疗开始

如表1所示，开始5天的滴定开始Mayzent [请参阅警告和注意事项（5.3）]。应为将要滴定至2毫克维持剂量的患者使用入门包[请参阅如何提供/储存和处理（16.1，16.2）] 。

如果错过一个滴定剂量超过24小时，则需要在滴定方案的第1天重新开始治疗。

CYP2C9基因型* 1 / * 3或* 2 / * 3患者的推荐剂量

维护剂量

对于具有CYP2C9 * 1 / * 3或* 2 / * 3基因型的患者，在治疗滴定后（参见治疗起始），Mayzent的推荐维持剂量为从第5天开始每天口服1 mg。

整体管理平板电脑；不要分裂，压碎或咀嚼Mayzent片剂。

治疗开始

如表2所示，开始4天滴定开始Mayzent [请参阅警告和注意事项（5.3）和在特定人群中使用（8.6）] 。对于将要滴定至1毫克维持剂量的患者，请勿使用入门包。

如果错过一个滴定剂量超过24小时，则需要在滴定方案的第1天重新开始治疗。

某些既往心脏疾病患者的首次剂量监测

由于开始Mayzent治疗会导致心率（HR）降低，因此建议对窦性心动过缓[HR小于55次/分钟（bpm）的患者]，一等或二等[6]进行第一剂量的6小时监测。 Mobitz I型] AV阻滞，或有心肌梗塞或心力衰竭病史[请参阅警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.2）] 。

首次剂量6小时监控

在可获得适当治疗症状性心动过缓的资源的环境中，管理Mayzent的第一剂。首次给药后，应每小时监测患者6个小时的心动过缓迹象和症状，并每小时测量一次血压。在第1天观察期结束时，在这些患者中获取ECG。

6小时监控后的其他监控

如果在6小时后（即使没有症状的情况下）存在以下任何异常情况，请继续进行监视，直到异常消失：

• 服药后6小时的心率小于45 bpm
• 服药后6小时的心率处于服药后的最低值，这表明可能未对心脏产生最大的药效作用
• 服药后6小时的心电图显示新发作的二级或更高级别的房室传导阻滞

如果服药后出现症状性心动过缓，心律失常或传导相关症状，或者如果服药后6小时ECG显示新发的二级或更高级别的AV阻滞或QTc大于或等于500毫秒，请开始适当的治疗，开始连续ECG监测，如果不需要药物治疗，请继续监测直至症状缓解。如果需要药物治疗，请继续监测过夜，并在第二剂后重复6小时监测。

如果在患者中考虑使用Mayzent进行治疗，则应寻求心脏病专家的建议以确定治疗开始期间最合适的监测策略（可能包括通宵监测）：

• 患有某些先前存在的心脏和脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 给药前或6小时观察期间QTc间隔延长，或存在QT延长的额外风险，或在QT延长的同时进行治疗且已知有扭转危险的药物[见警告和注意事项（5.3）和药物相互作用（7.2）]
• 接受可减慢心率或AV传导的药物同时治疗[请参阅药物相互作用（7.2，7.3）]

治疗中断后Mayzent的重新启动

初始滴定完成后，如果Mayzent治疗中断连续4次或更多次每日剂量，则在滴定方案的第1天重新开始治疗[参见剂量和给药方法（ 2.2，2.3 ）] ；在推荐的患者中也应完成首次剂量监测[见剂量和给药方法（2.4）] 。

剂量形式和强度

0.25毫克片剂：浅红色，无刻痕，圆形的双凸膜包衣片，带有斜角边缘，凹陷有一侧为“ T”，另一侧为“ T”。

2毫克药片：浅黄色，无痕，圆形的双凸薄膜衣片，边缘有斜角，凹陷有一侧为“ II”，另一侧为“ II”。

禁忌症

患有以下疾病的患者禁用Mayzent：

• CYP2C9 * 3 / * 3基因型[参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.5）]
• 在最近6个月内经历过心肌梗塞，不稳定型心绞痛，中风，TIA，需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或III或IV级心力衰竭
• 存在Mobitz II型二级，三级房室传导阻滞或病态窦房结综合征，除非患者具有起搏器功能正常[请参阅警告和注意事项（5.3）]

警告和注意事项

传染病

感染风险

Mayzent导致外周淋巴细胞计数以剂量依赖性方式减少至基线值的20％至30％，这是因为淋巴组织中淋巴细胞的可逆螯合。因此，Mayzent可能会增加感染的风险，这种感染本质上是严重的[请参见临床药理学（12.2）] 。与Mayzent一起发生了威胁生命和罕见的致命感染。

在研究1 [参见临床研究（14）]中，在接受Mayzent治疗的患者和接受安慰剂的患者之间，总感染率相当（分别为49.0％和49.1％）。但是，带状疱疹，带状疱疹感染，支气管炎，鼻窦炎，上呼吸道感染和真菌性皮肤感染在接受Mayzent治疗的患者中更为常见。在研究1中，接受Mayzent治疗的患者发生严重感染的发生率为2.9％，而接受安慰剂的患者为2.5％。

在开始用Mayzent治疗之前，应检查近期CBC的结果（即在6个月内或终止先前治疗后）。

患有严重活动性感染的患者应延迟开始Mayzent治疗直至解决。由于Mayzent停药后可能残留药物药理作用，例如降低外周淋巴细胞计数，可能会持续3至4周，因此在此期间应继续保持对感染的警惕[见警告和注意事项（5.11）] 。

治疗期间出现感染症状的患者应采用有效的诊断和治疗策略。如果患者出现严重感染，应考虑暂停使用Mayzent的治疗。

隐球菌感染

致命的隐球菌性脑膜炎（CM）和弥漫性隐球菌感染的病例已报道有另一种鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂。 Mayzent也发生了罕见的CM病例。医师应对CM的临床症状或体征保持警惕。症状或体征与隐球菌感染相符的患者应立即进行诊断评估和治疗。应暂停Mayzent治疗，直到排除隐球菌感染为止。如果诊断为CM，则应开始适当的治疗。

疱疹病毒感染

Mayzent的开发计划中已报告了疱疹病毒感染的病例，包括一例导致水痘带状疱疹性脑膜炎的VZV感染再激活。在研究1中，Mayzent治疗的患者的疱疹感染率为4.6％，而接受安慰剂的患者为3.0％。在研究1中，据报道，在接受Mayzent治疗的患者中，带状疱疹感染率增加了2.5％，而接受安慰剂的患者为0.7％。没有医护人员确认的水痘（水痘）病史或没有完整的VZV疫苗接种记录的患者，应在开始Mayzent之前对VZV抗体进行测试（请参阅下面的疫苗接种）。

进行性多灶性白质脑病

进行性多灶性白质脑病（PML）是由JC病毒（JCV）引起的机会性脑病毒感染，通常仅在免疫功能低下的患者中发生，通常会导致死亡或严重残疾。与PML相关的典型症状是多种多样的，会在几天到几周内发展，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍以及思维，记忆力和取向的改变，导致混乱和性格改变。

在该开发计划中，尚无Mayzent治疗患者的PML病例报告。然而，据报道，在使用S1P受体调节剂和其他多发性硬化症（MS）治疗的患者中，PML并与某些危险因素有关（例如，免疫功能低下的患者，免疫抑制剂的联合治疗）。医生应对临床症状或可能暗示PML的磁共振成像（MRI）发现保持警惕。在临床体征或症状出现之前，MRI表现可能显而易见。如果怀疑存在PML，应暂停使用Mayzent的治疗，直到排除PML。

使用抗肿瘤，免疫调节或免疫抑制疗法的既往及伴随治疗

抗肿瘤，免疫调节或免疫抑制疗法（包括皮质类固醇）应谨慎并用，因为在这种疗法中可能会产生累加的免疫系统作用[见药物相互作用（7.1）] 。

预防接种

没有医护人员确认的水痘病史或没有完整的VZV疫苗接种记录的患者，应在开始Mayzent治疗之前检查其VZV抗体。建议在开始使用Mayzent治疗之前，对抗体阴性的水痘疫苗阴性患者进行全程疫苗接种，此后应将Mayzent治疗开始后推迟4周，以使疫苗完全发挥作用。

在患者服用Mayzent期间以及停止治疗后的4周内应避免使用减毒活疫苗[请参阅药物相互作用（7.1）] 。

如果在Mayzent治疗期间接种疫苗，效果可能会较差。建议在计划的疫苗接种之前1周以及直到疫苗接种4周后停止Mayzent治疗。

黄斑水肿

据报道，接受Mayzent治疗的患者发生黄斑水肿的比例为1.8％，而接受安慰剂的患者为0.2％。大多数病例发生在治疗的头四个月内。

建议在开始治疗之前以及服用Mayzent期间视力有任何改变的所有患者，对眼底包括黄斑进行眼科评估。

黄斑水肿患者是否可以继续进行Mayzent治疗。关于是否应停用Mayzent的决定，需要考虑各个患者的潜在收益和风险。

有葡萄膜炎或糖尿病病史的患者黄斑水肿

有葡萄膜炎病史的患者和患有糖尿病的患者在Mayzent治疗期间黄斑水肿的风险增加。有葡萄膜炎史的MS患者黄斑水肿的发生率也增加。在具有所有剂量Mayzent的成年患者的临床试验经验中，患有葡萄膜炎或糖尿病病史的MS患者的黄斑水肿率约为10％，而没有这些疾病史的MS患者为2％。除在治疗前检查眼底（包括黄斑）外，患有糖尿病或葡萄膜炎病史的MS患者还应定期进行随访检查。

缓慢性心律失常和房室传导延迟

由于开始Mayzent治疗会导致心率短暂降低和房室传导延迟，因此应使用上调方案以达到Mayzent的维持剂量[请参阅剂量和给药方法（2.2、2.3 ）和临床药理学（12.2）]。 。

没有对患有以下疾病的患者进行Mayzent的研究：

• 在过去的6个月中，经历过心肌梗塞，不稳定型心绞痛，中风，短暂性脑缺血发作（TIA）或失代偿性心力衰竭，需要住院治疗
• 纽约心脏协会II-IV级心力衰竭
• 心脏传导或心律失常，包括完全左束支传导阻滞，窦性阻滞或窦房传导阻滞，症状性心动过缓，病态窦房结综合征，Mobitz II型二级房室传导阻滞或更高级别的房室传导阻滞（既往病史或筛查时观察到） ，除非患者有起搏器
• 显着的QT延长（QTc大于500毫秒）
• 需要使用Ia类或III类抗心律不齐药物治疗的心律不齐[请参阅药物相互作用（7.2）]

心率降低

在首次剂量的Mayzent滴定后，心率下降在一小时内开始，并且第1天的下降在大约3-4小时内最大。随着持续的调高，在随后的几天中心率会进一步下降，从第1天基线的最大下降在第5-​​6天达到。在第1天，用药后的绝对每小时平均心率每日最高下降，脉搏平均下降5-6 bpm。随后几天的用药量下降幅度较小。持续给药后，第6天后心率开始增加，开始治疗后10天内达到安慰剂水平。

在研究1中，在接受Mayzent治疗的患者中发生心动过缓的比例为4.4％，而接受安慰剂的患者为2.9％。经历过心动过缓的患者通常无症状。很少有患者出现包括头晕或疲劳在内的症状，并且这些症状无需干预即可在24小时内缓解[见不良反应（6.1）] 。很少观察到低于40 bpm的心率。

房室传导延迟

Mayzent治疗的开始与短暂的房室传导延迟有关，后者与剂量滴定过程中观察到的心率降低遵循相似的时间模式。在大多数情况下，AV传导延迟表现为一度房室传导阻滞（ECG延长的PR间隔），在研究1中发生在5.1％的Mayzent治疗患者和1.9％接受安慰剂的患者中。在临床试验中，用美赞特开始治疗时已观察到通常为Mobitz I型（Wenckebach）的阻断，不到1.7％的患者在临床试验中。传导异常通常是短暂的，无症状的，可在24小时内解决，很少需要阿托品治疗，也不需要中断Mayzent治疗。

如果考虑使用Mayzent进行治疗，则应寻求心脏病专家的建议：

• QT延长明显的患者（QTc大于500毫秒）
• 在需要使用Ia类或III类抗心律不齐药物治疗的心律失常患者中[请参阅药物相互作用（7.2）]
• 患有缺血性心脏病，心力衰竭，心脏骤停或心肌梗塞病史，脑血管疾病和无法控制的高血压的患者
• 有II级Mobitz II型或更高级别的AV阻滞史，病窦综合征或窦房性心脏传导阻滞史的患者[参见禁忌症（4）]

治疗开始建议

• 在所有患者中获取心电图，以确定是否存在预先存在的传导异常。
• 在所有患者中，建议开始Mayzent治疗以降低剂量的剂量，以帮助减轻心脏的影响[参见剂量和用法（ 2.2，2.3 ）] 。
• 窦性心动过缓（HR低于55 bpm），一级或二级[Mobitz I型]房室传导阻滞，或在开始，ECG测试和首次建议进行剂量监测[参见剂量和用法（2.1、2.4）] 。
• 由于具有心脏骤停，脑血管疾病，高血压不受控制或未经治疗的严重睡眠呼吸暂停病史的患者可能难以耐受明显的心动过缓，因此不建议在这些患者中使用Mayzent。如果考虑治疗，则应在开始治疗之前寻求心脏病专家的建议，以确定最合适的监测策略。
• 有复发性晕厥或症状性心动过缓史的患者使用Mayzent应该基于总体获益风险评估。如果考虑进行治疗，则应在开始治疗之前寻求心脏病专家的建议，以确定最合适的监测方法。
• 在接受同时使用降低心率的药物（例如，β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂-地尔硫卓和维拉帕米，以及其他可能降低心率的药物，例如伊伐布雷定和地高辛）进行联合治疗的患者中，Mayzent的经验有限。在Mayzent起始期间同时使用这些药物可能与严重的心动过缓和心脏传导阻滞有关。
  • 对于接受稳定剂量的β受体阻滞剂的患者，在进行Mayzent治疗之前应考虑静息心率。如果在慢性β受体阻滞剂治疗下静息心率大于50 bpm，则可以引入Mayzent。如果静息心率小于或等于50 bpm，则应中断β-受体阻滞剂的治疗，直到基线心率大于50 bpm。然后可以将Mayzent调高至目标维持剂量后开始使用Mayzent进行治疗，并可以重新启动β受体阻滞剂的治疗[请参见药物相互作用（7.3）] 。
  • 对于服用其他降低心率的药物的患者，由于可能对心率产生潜在的累加效应，因此一般不应在未经心脏病专家咨询的情况下开始进行Mayzent的治疗[参见剂量和给药方法（2.4）和药物相互作用（7.2）] 。

中断后开始治疗和重新开始治疗期间的剂量丢失

如果错过了滴定剂量，或者在维持治疗期间错过了连续四个或更多的每日剂量，请重新开始剂量滴定的第1天，并遵循滴定监测建议[见剂量和用法（2.2，2.3）] 。

呼吸作用

最早在治疗开始后3个月，在Mayzent治疗的患者中观察到剂量依赖性绝对强制呼气量在1秒内的减少量（FEV 1 ）。在成年患者的安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，从基线开始的绝对FEV1下降了2年时为88 mL [95％置信区间（CI）：139，37]。用Mayzent治疗的患者与接受安慰剂的患者在2年时的预测FEV1百分比的平均差异为2.8％（95％CI：-4.5，-1.0）。没有足够的信息来确定停药后FEV 1下降的可逆性。在研究1中，有5名患者由于肺功能检查的降低而中断了Mayzent的治疗。 Mayzent已在患有轻度至中度哮喘和慢性阻塞性肺疾病的MS患者中进行了测试。与总人群相比，该亚组中FEV 1的变化相似。如果有临床指征，应在用Mayzent治疗期间对呼吸功能进行肺功能测定评估。

肝损伤

转氨酶升高可能发生在Mayzent治疗的患者中。开始Mayzent治疗之前，应检查近期（即最近6个月内）的转氨酶和胆红素水平。

在研究1中，在接受Mayzent治疗的患者中，转氨酶和胆红素的升高为10.1％，而接受安慰剂的患者为3.7％，这主要是因为转氨酶[丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶/γ-谷氨酰胺基转移酶（ALT / AST / GGT）]高程。

在研究1中，在接受Mayzent治疗的患者中，ALT或AST分别升高至正常上限（ULN）的三倍和五倍，而接受安慰剂的患者分别为1.5％和0.5％。与未接受安慰剂的患者相比，在接受Mayzent治疗的患者中，ALT或AST的ULN增加了8倍和10倍（分别为0.5％和0.2％）。大多数升高发生在开始治疗的6个月内。停用Mayzent后约1个月内，ALT水平恢复正常。在临床试验中，如果海拔升高超过3倍且患者显示与肝功能障碍相关的症状，则中断Mayzent。

在治疗过程中出现提示肝功能障碍的症状的患者，例如无法解释的恶心，呕吐，腹痛，疲劳，厌食，嗜酸性粒细胞性皮疹或黄疸和/或尿黑，应检查肝酶。如果证实严重肝损伤，应停止使用Mayzent。

尽管尚无数据可证明先前患有肝病的患者在服用Mayzent时发生肝功能测试值升高的风险增加，但在有重大肝脏疾病史的患者中使用Mayzent时应格外小心。

血压升高

在研究1中，用Mayzent治疗的患者的平均收缩压比安慰剂平均升高了约3 mmHg，舒张压的平均升高了1.2 mmHg，这是在开始治疗约1个月后首次发现的，并持续治疗。据报道，在接受Mayzent治疗的患者中，有12.5％的患者患有高血压，而在接受安慰剂的患者中，有9.2％是高血压。在用Mayzent治疗期间应监测血压并进行适当管理。

胎儿风险

根据动物研究，Mayzent可能会造成胎儿伤害[请参见在特定人群中使用（8.1）] 。因为从体内清除Mayzent大约需要10天，所以有生育能力的妇女应该在停止Mayzent治疗期间和之后的10天内使用有效的避孕措施来避免怀孕。

后可逆性脑病综合征

接受S1P受体调节剂的患者中报告了罕见的后可逆性脑病综合征（PRES）。在开发程序中尚未报道过接受Mayzent治疗的患者的此类事件。但是，如果接受Mayzent治疗的患者出现任何意想不到的神经或精神病学症状/体征（例如认知缺陷，行为改变，皮质视觉障碍或任何其他神经系统皮质症状/体征），则任何暗示颅内增加的症状/体征如果压力过大或神经系统恶化加剧，医生应立即安排完整的身体和神经系统检查，并应考虑MRI。 PRES的症状通常是可逆的，但可能演变为缺血性中风或脑出血。延迟诊断和治疗可能会导致永久性神经系统后遗症。如果怀疑存在PRES，应停止使用Mayzent。

先前采用免疫抑制或免疫调节疗法的治疗具有意想不到的附加免疫抑制作用

从具有延长免疫作用的药物转换时，必须考虑这些药物的半衰期和作用方式，以避免意外的累加免疫抑制作用，同时在启动Mayzent时最大程度地降低疾病复发的风险。

不建议在用alemtuzumab治疗后开始用Mayzent治疗[见药物相互作用（7.1）] 。

停止使用Mayzent后严重增加残疾

停止使用S1P受体调节剂后，很少有严重加剧疾病（包括疾病反弹）的报道。停止Mayzent治疗后应考虑严重加重疾病的可能性。在Mayzent停药后，应观察到患者的残疾严重增加，并应根据需要采取适当的治疗措施。

停止Mayzent后的免疫系统影响

停止Mayzent治疗后，西普尼莫德可以在血液中保留长达10天。在此间隔内开始其他疗法将导致同时服用西吡莫德。

在停止治疗后的10天内，有90％的患者淋巴细胞计数恢复到正常范围[参见临床药理学（12.2）] 。但是，残留药效学作用，例如对外周淋巴细胞计数的降低作用，可能在最后一次给药后持续长达3至4周。在此期间内使用免疫抑制剂可能会导致免疫系统的累加作用，因此应在最后一次服用Mayzent后3至4周谨慎使用[请参阅药物相互作用（7.1）] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 感染[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 黄斑水肿[见警告和注意事项（5.2）]
• 缓慢性心律失常和房室传导延迟[见警告和注意事项（5.3）]
• 呼吸作用[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 血压升高[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 胎儿风险[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 后可逆性脑病综合征[见警告和注意事项（5.8）]
• 先前采用免疫抑制或免疫调节疗法的治疗具有意想不到的附加免疫抑制作用[请参阅警告和注意事项（5.9）]
• 停止服用Mayzent后，残疾严重加剧[请参阅警告和注意事项（5.10）]
• 停止Mayzent后的免疫系统影响[请参阅警告和注意事项（5.11）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

共有1737名MS患者接受了每天至少2 mg剂量的Mayzent。这些患者被纳入研究1 [参见临床研究（14）]和MS患者的2期安慰剂对照研究。在研究1中，接受Mayzent治疗的患者中有67％完成了双盲研究，而接受安慰剂的患者中有59.0％。不良事件导致8.5％的Mayzent治疗患者中止治疗，而接受安慰剂的患者为5.1％。在研究1中，用Mayzent治疗的患者最常见的不良反应（发生率至少为10％）是头痛，高血压和转氨酶升高。

表3列出了至少5％接受Mayzent治疗的患者中发生的不良反应，其发生率比接受安慰剂的患者高至少1％。

以下不良反应发生在Mayzent治疗的患者的小于5％，但以一定的速率比在接受安慰剂的患者高至少1％：带状疱疹，淋巴细胞减少，癫痫发作，震颤，黄斑水肿，AV块（1次和第2 nd度），乏力和肺功能检查降低[请参阅警告和注意事项（5.1、5.2、5.3、5.4）] 。

癫痫发作

在研究1中，据报道在接受Mayzent治疗的患者中有1.7％的癫痫发作，而接受安慰剂的患者为0.4％。尚不清楚这些事件是否与MS的影响，与Mayzent的影响或与两者的影响有关。

呼吸作用

在接受Mayzent治疗的患者中，观察到剂量依赖性的呼气量减少超过1秒（FEV 1 ） [见警告和注意事项（5.4）] 。

血管事件

据报道，在接受Mayzent治疗的患者中，发生血管事件（包括缺血性中风，肺栓塞和心肌梗塞）的比例为3.0％，而接受安慰剂的患者为2.6％。其中一些事件是致命的。即使在没有先前的血管症状的情况下，医师和患者也应在整个治疗过程中对血管事件的发展保持警惕。应告知患者由血管事件引起的心脏或脑缺血的症状，以及如果发生的话应采取的步骤。

恶性肿瘤

研究1中报道了用Mayzent治疗的患者发生的恶性肿瘤，例如原位恶性黑色素瘤和精原细胞瘤。据报道，与另一种S1P调节剂有关的皮肤恶性肿瘤风险增加。

药物相互作用

抗肿瘤，免疫调节或免疫抑制疗法

尚未对Mayzent与抗肿瘤，免疫调节或免疫抑制疗法的组合进行研究。伴随给药期间应谨慎，因为在这种治疗过程中以及给药后数周内可能会产生附加免疫效应[见警告和注意事项（5.1）] 。

从免疫效果延长的药物转换时，必须考虑这些药物的半衰期和作用方式，以避免意外的累加免疫抑制作用[见警告和注意事项（5.9）] 。

由于alemtuzumab免疫抑制作用的特点和持续时间，不建议在alemtuzumab之后开始用Mayzent治疗。

停用β干扰素或醋酸格拉替雷后，通常可以立即开始使用Mayzent。

抗心律不齐药物，延长QT的药物，可能降低心率的药物

尚未对服用QT延长药物的患者进行Mayzent研究。

Ia类（如奎尼丁，普鲁卡因胺）和III类（如胺碘酮，索他洛尔）抗心律不齐药物已与心动过缓患者的Torsades de Pointes病例相关。如果考虑使用Mayzent进行治疗，则应寻求心脏病专家的建议。

由于可能对心率产生累加作用，因此，在同时使用已知有心律失常特性的QT延长药物，降低心率的钙通道阻滞剂（例如维拉帕米，地尔硫卓）或其他药物的患者中，一般不应开始使用Mayzent治疗可能会降低心率（例如伊伐布雷定，地高辛） [请参阅警告和注意事项（5.3）和药物相互作用（7.3）] 。如果考虑使用Mayzent进行治疗，则应寻求心脏病专家的建议，以改用非降低心率的药物或适当监测治疗的开始。

Beta-Blockers

在接受β受体阻滞剂治疗的患者中开始Mayzent时应谨慎，因为这会降低心率。在开始Mayzent之前可能需要暂时中断β受体阻滞剂的治疗[见警告和注意事项（5.3）]。接受稳定剂量Mayzent的患者可以开始使用β受体阻滞剂[见临床药理学（12.2）] 。

预防接种

During and for up to one month after discontinuation of treatment with Mayzent, vaccinations may be less effective; therefore Mayzent treatment should be paused 1 week prior and for 4 weeks after vaccination [see Warnings and Precautions (5.1)] .

The use of live attenuated vaccines may carry the risk of infection and should therefore be avoided during Mayzent treatment and for up to 4 weeks after discontinuation of treatment with Mayzent [see Warnings and Precautions (5.1)] .

CYP2C9 and CYP3A4 Inhibitors

Because of a significant increase in exposure to siponimod, concomitant use of Mayzent and drugs that cause moderate CYP2C9 and moderate or strong CYP3A4 inhibition is not recommended. This concomitant drug regimen can consist of a moderate CYP2C9/CYP3A4 dual inhibitor (eg, fluconazole) or a moderate CYP2C9 inhibitor in combination with a separate - moderate or strong CYP3A4 inhibitor.

Caution should be exercised for concomitant use of Mayzent with moderate CYP2C9 inhibitors.

CYP2C9 and CYP3A4 Inducers

Because of a significant decrease in siponimod exposure, concomitant use of Mayzent and drugs that cause moderate CYP2C9 and strong CYP3A4 induction is not recommended for all patients. This concomitant drug regimen can consist of moderate CYP2C9/strong CYP3A4 dual inducer (eg, rifampin or carbamazepine) or a moderate CYP2C9 inducer in combination with a separate strong CYP3A4 inducer.

Caution should be exercised for concomitant use of Mayzent with moderate CYP2C9 inducers.

Concomitant use of Mayzent and moderate (eg, modafinil, efavirenz) or strong CYP3A4 inducers is not recommended for patients with CYP2C9*1/*3 and *2/*3 genotype [see Clinical Pharmacology (12.3)] .

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

There are no adequate data on the developmental risk associated with the use of Mayzent in pregnant women. Based on animal data and its mechanism of action, Mayzent can cause fetal harm when administered to a pregnant woman ( see Data ). Reproductive and developmental studies in pregnant rats and rabbits have demonstrated Mayzent-induced embryotoxicity and fetotoxicity in rats and rabbits and teratogenicity in rats. Increased incidences of post-implantation loss and fetal abnormalities (external, urogenital, and skeletal) in rat and of embryo-fetal deaths, abortions and fetal variations (skeletal and visceral) in rabbit were observed following prenatal exposure to siponimod starting at a dose 2 times the exposure in humans at the highest recommended dose of 2 mg/day.

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

When siponimod (0, 1, 5, or 40 mg/kg) was orally administered to pregnant rats during the period of organogenesis, post-implantation loss and fetal malformations (visceral and skeletal) were increased at the lowest dose tested, the only dose with fetuses available for evaluation. A no-effect dose for adverse effects on embryo-fetal development in rats was not identified. Plasma exposure AUC at the lowest dose tested was approximately 18 times that in humans at the recommended human dose (RHD) of 2 mg/day.

When siponimod (0, 0.1, 1, or 5 mg/kg) was orally administered to pregnant rabbits during the period of organogenesis, embryolethality and increased incidences of fetal skeletal variations were observed at all but the lowest dose tested. Plasma exposure (AUC) at the no-effect dose (0.1 mg/kg) for adverse effects on embryo-fetal development in rabbits is less that than in humans at the RHD.

When siponimod (0, 0.05, 0.15, or 0.5 mg/kg) was orally administered to female rats throughout pregnancy and lactation, increased mortality, decreased body weight, and delayed sexual maturation were observed in the offspring at all but the lowest dose tested. An increase in malformations was observed at all doses. A no-effect dose for adverse effects on pre- and postnatal development in rats was not identified. The lowest dose tested (0.05 mg/kg) is less than the RHD, on a mg/m 2 basis.

哺乳期

风险摘要

There are no data on the presence of siponimod in human milk, the effects of Mayzent on the breastfed infant, or the effects of the drug on milk production. A study in lactating rats has shown excretion of siponimod and/or its metabolites in milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Mayzent and any potential adverse effects on the breastfed infant from Mayzent or from the underlying maternal condition.

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

Before initiation of Mayzent treatment, women of childbearing potential should be counselled on the potential for a serious risk to the fetus and the need for effective contraception during treatment with Mayzent [see Use in Specific Populations (8.1)] . Since it takes approximately 10 days to eliminate the compound from the body after stopping treatment, the potential risk to the fetus may persist and women should use effective contraception during this period [see Warnings and Precautions (5.7)] .

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Clinical studies of Mayzent did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

CYP2C9 Genotype

Before initiation of treatment with Mayzent, test patients to determine CYP2C9 genotype. Mayzent is contraindicated in patients homozygous for CYP2C9*3 (ie, CYP2C9*3/*3 genotype), which is approximately 0.4% to 0.5% of Caucasians and less in others, because of substantially elevated siponimod plasma levels. Mayzent dosage adjustment is recommended in patients with CYP2C9*1/*3 or *2/*3 genotype because of an increase in exposure to siponimod [see Dosage and Administration (2.3) and Clinical Pharmacology (12.5)] .

过量

In patients with overdosage of Mayzent, it is important to observe for signs and symptoms of bradycardia, which may include overnight monitoring. Regular measurements of pulse rate and blood pressure are required, and ECGs should be performed [see Warnings and Precautions (5.3, 5.6) and Clinical Pharmacology (12.2)] .

There is no specific antidote to siponimod available. Neither dialysis nor plasma exchange would result in meaningful removal of siponimod from the body. The decrease in heart rate induced by Mayzent can be reversed by atropine or isoprenaline.

描述

Mayzent tablets contains siponimod, an S1P receptor modulator, as 2:1 co-crystal of siponimod and fumaric acid and has the following chemical name:

1-[[4-[(1 E )-1-[[[4-Cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]imino]ethyl]-2-ethylphenyl]methyl]-3-azetidinecarboxylic acid (2 E )-2-butenedioate (2:1). Its molecular formula is C 4 H 4 O 4 • 2C 29 H 35 F 3 N 2 O 3 , and its molecular weight is 1149.29 g/mol.

Its structure is shown below:

It is a white to almost white powder.

Mayzent is provided as 0.25 mg and 2 mg film-coated tablets for oral use. Each tablet contains 0.25 mg or 2 mg siponimod, equivalent to 0.28 mg or 2.22 mg as 2:1 co-crystal of siponimod and fumaric acid, respectively.

Mayzent tablets contain the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, crospovidone, glyceryl behenate, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, with a film coating containing iron oxides (black and red iron oxides for the 0.25 mg strength and red and yellow iron oxides for the 2 mg strength), lecithin (soy), polyvinyl alcohol, talc, titanium dioxide, and xanthan gum.

临床药理学

作用机理

Siponimod is an S1P receptor modulator. Siponimod binds with high affinity to S1P receptors 1 and 5. Siponimod blocks the capacity of lymphocytes to egress from lymph nodes, reducing the number of lymphocytes in peripheral blood. The mechanism by which siponimod exerts therapeutic effects in multiple sclerosis is unknown, but may involve reduction of lymphocyte migration into the central nervous system.

药效学

Immune System

Mayzent induces a dose-dependent reduction of the peripheral blood lymphocyte count within 6 hours of the first dose, caused by the reversible sequestration of lymphocytes in lymphoid tissues.

With continued daily dosing, the lymphocyte count continues to decrease, reaching a nadir median (90% CI) lymphocyte count of approximately 0.560 (0.271-1.08) cells/nL in a typical CYP2C9*1/*1 or *1/*2, non-Japanese patient, corresponding to 20% to 30% of baseline. Low lymphocyte counts are maintained with chronic daily dosing [see Warnings and Precautions (5.1)] .

Lymphocyte counts returned to the normal range in 90% of patients within 10 days of stopping therapy. After stopping Mayzent treatment, residual lowering effects on peripheral lymphocyte count may persist for up to 3 to 4 weeks after the last dose [see Warnings and Precautions (5.1)] .

Heart Rate and Rhythm

Mayzent causes a transient reduction in heart rate and atrioventricular conduction upon treatment initiation [see Warnings and Precautions (5.3)] . The maximum decline in heart rate is seen in the first 6 hours post dose. Autonomic responses of the heart, including diurnal variation of heart rate and response to exercise, are not affected by siponimod treatment.

A transient, dose-dependent decrease in heart rate was observed during the initial dosing phase of Mayzent, which plateaued at doses greater than or equal to 5 mg, and bradyarrhythmic events (AV blocks and sinus pauses) were detected at a higher incidence under Mayzent treatment, compared to placebo.

No second-degree AV blocks of Mobitz type II or higher degree were observed. Most AV blocks and sinus pauses occurred above the recommended dose of 2 mg, with notably higher incidence under non-titrated conditions compared to dose titration conditions [see Dosage and Administration (2.2, 2.3)] .

The decrease in heart rate induced by Mayzent can be reversed by atropine or isoprenaline.

Beta-Blockers

The negative chronotropic effect of coadministration of siponimod and propranolol was evaluated in a dedicated pharmacodynamics (PD)/safety study. The addition of propranolol on top of siponimod at steady-state had less pronounced negative chronotropic effects (less than additive effect) than the addition of siponimod to propranolol at steady state (additive HR effect) [see Drug Interactions (7.3)] .

Cardiac Electrophysiology

In a thorough QT study with doses of 2 mg (recommended dose) and 10 mg (five times the recommended dose) siponimod at steady-state, siponimod treatment resulted in a prolongation of QTc , with the maximum mean (upper bound of the two-sided 90% CI) of 7.8 (9.93) ms at 2 mg dose and 7.2 (9.72) ms at 10 mg dose. There was an absence of dose- and exposure-response relationship for QTc effects with the 5-fold dose and exposures achieved by the supratherapeutic dose. No subject had absolute QTcF greater than 480 ms or ΔQTcF greater than 60 ms for siponimod treatment.

Pulmonary Function

Dose-dependent reductions in absolute forced expiratory volume over 1 second were observed in Mayzent-treated patients and were greater than in patients taking placebo [see Warnings and Precautions (5.4)] .

药代动力学

Siponimod concentration increases in an apparent dose-proportional manner after multiple once-daily doses of siponimod 0.3 mg to 20 mg. Steady-state plasma concentrations are reached after approximately 6 days of once-daily dosing, and steady-state levels are approximately 2-3-fold greater than the initial dose. An up-titration regimen is used to reach the clinical therapeutic dose of siponimod of 2 mg after 6 days, and 4 additional days of dosing are required to reach the steady-state-plasma concentrations.

吸收性

The time (T max ) to reach maximum plasma concentrations (C max ) after oral administration of immediate release oral dosage forms of siponimod was about 4 hours (range, 3-8 hours). Siponimod absorption is extensive (greater than or equal to 70%, based on the amount of radioactivity excreted in urine and the amount of metabolites in feces extrapolated to infinity). The absolute oral bioavailability of siponimod is approximately 84%. After administration of siponimod 2 mg once-daily over 10 days, a mean C max of 30.4 ng/mL and mean area under plasma concentration-time curve over dosing interval (AUC tau ) of 558 h*ng/mL were observed on Day 10. Steady-state was reached after approximately 6 days of once-daily administration of siponimod.

食物效应

Food intake resulted in delayed absorption (the median T max increased by approximately 2-3 hours). Food intake had no effect on the systemic exposure of siponimod (C max and AUC). Therefore, Mayzent may be taken without regard to meals.

分配

Siponimod distributes to body tissues with a moderate mean volume of distribution of 124 L. Siponimod fraction found in plasma is 68% in humans. Animal studies show that siponimod readily crosses the blood-brain-barrier. Protein binding of siponimod is greater than 99.9% in healthy subjects and in hepatic and renal impaired patients.

消除

代谢

Siponimod is extensively metabolized, mainly via CYP2C9 (79.3%), followed by CYP3A4 (18.5%). The pharmacological activity of the main metabolites M3 and M17 is not expected to contribute to the clinical effect and the safety of siponimod in humans.

Excretion

An apparent systemic clearance (CL/F) of 3.11 L/h was estimated in MS patients. The apparent elimination half-life is approximately 30 hours.

Siponimod is eliminated from the systemic circulation mainly due to metabolism, and subsequent biliary/fecal excretion. Unchanged siponimod was not detected in urine.

Specific Populations

男性和女性患者

Gender has no influence on siponimod pharmacokinetics (PK).

种族或民族

The single-dose PK parameters were not different between Japanese and Caucasians healthy subjects, indicating absence of ethnic sensitivity on the PK of siponimod.

肾功能不全的患者

No dose adjustments are needed in patients with renal impairment. Mean siponimod half-life and C max (total and unbound) were comparable between subjects with severe renal impairment and healthy subjects. Unbound AUCs were only slightly increased (by 33%), compared to healthy subjects, and it is not expected to be clinically significant. The effects of end-stage renal disease or hemodialysis on the PK of siponimod has not been studied. Due to the high plasma protein binding (greater than 99.9%) of siponimod, hemodialysis is not expected to alter the total and unbound siponimod concentration and no dose adjustments are anticipated based on these considerations.

Patients with Hepatic Impairment

No dose adjustments for siponimod are needed in patients with hepatic impairment. The unbound siponimod AUC parameters are 15% and 50% higher in subjects with moderate and severe hepatic impairment, respectively, in comparison with healthy subjects for the 0.25 mg single dose studied. The increased unbound siponimod AUC in subjects with moderate and severe hepatic impairment is not expected to be clinically significant. The mean half-life of siponimod was unchanged in hepatic impairment.

药物相互作用研究

Siponimod (and Metabolites M3, M17) as a Causative Agent of Interaction

In vitro investigations indicated that siponimod and its major systemic metabolites M3 and M17 do not show any clinically relevant drug-drug interaction potential at the therapeutic dose of 2 mg once-daily for all investigated CYP enzymes and transporters.

Siponimod as an Object of Interaction

CYP2C9 is polymorphic and the genotype influences the fractional contributions of the two oxidative metabolism pathways to overall elimination. Physiologically based PK modeling indicates a differential CYP2C9 genotype-dependent inhibition and induction of CYP3A4 pathways. With decreased CYP2C9 metabolic activity in the respective genotypes, a larger effect of the CYP3A4 perpetrators on siponimod exposure is anticipated.

Coadministration of Siponimod with CYP2C9 and CYP3A4 Inhibitors

The coadministration of fluconazole (moderate CYP2C9 and CYP3A4 dual inhibitor) 200 mg daily at steady-state and a single dose of siponimod 4 mg in CYP2C9*1/*1 healthy volunteers led to a 2-fold increase in the AUC of siponimod. Mean siponimod terminal half-life was increased by 50%. Fluconazole led to a 2- to 4-fold increase in the AUC tau,ss of siponimod across different CYP2C9 genotypes, according to in silico evaluation [see Drug Interactions (7.5)] .

Coadministration of Siponimod with CYP2C9 and CYP3A4 Inducers

The coadministration of siponimod 2 mg daily in the presence of 600 mg daily doses of rifampin (strong CYP3A4 and moderate CYP2C9 dual inducer) decreased siponimod AUC tau,ss and C max,ss by 57% and 45%, respectively in CY2C9*1/*1 subjects. Rifampin and efavirenz (moderate CYP3A4 inducer) reduced the AUC tau,ss of siponimod by up to 78% and up to 52%, respectively, across CYP2C9 genotypes, according to in silico evaluation [see Drug Interactions (7.6)] .

Oral Contraceptives

The effects of coadministration of siponimod 2 mg and 4 mg (twice the recommended dosage) once daily with a monophasic oral contraceptive (OC) containing 30 mcg ethinyl estradiol and 150 mcg levonorgestrel were assessed in 24 healthy female subjects (18 to 40 years of age; CYP2C9*1/*1 genotype). There were no clinically relevant effects on the PK or PD of the OC. No interaction studies have been performed with OCs containing other progestagens; however, an effect of siponimod on their exposure is not expected.

药物基因组学

The CYP2C9 genotype has a significant impact on siponimod metabolism. After a single dose of 0.25 mg siponimod, AUC inf and AUC last