Ontruzant的适应症和用法

辅助性乳腺癌

Ontruzant可以辅助治疗HER2过表达的淋巴结阳性或淋巴结阴性（ER / PR阴性或具有一种高风险特征[见临床研究（ 14.1 ]] ）乳腺癌。

• 作为由阿霉素，环磷酰胺和紫杉醇或多西紫杉醇组成的治疗方案的一部分
• 作为多西他赛和卡铂治疗方案的一部分
• 在以多模式蒽环类为基础的治疗后作为单一药物。

根据FDA批准的曲妥珠单抗产品的伴随诊断选择患者进行治疗[参见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

转移性乳腺癌

指示Ontruzant：

• 与紫杉醇联合用于一线治疗HER2过表达的转移性乳腺癌
• 作为已接受一种或多种转移性化疗方案的患者中作为治疗HER2过表达乳腺癌的单一药物。

根据FDA批准的曲妥珠单抗产品的伴随诊断选择患者进行治疗[参见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

转移性胃癌

已将Ontruzant与顺铂和卡培他滨或5-氟尿嘧啶联用，用于治疗未曾接受过转移性疾病预先治疗的HER2过表达的转移性胃或胃食管连接腺癌患者。

根据FDA批准的曲妥珠单抗产品的伴随诊断选择患者进行治疗[参见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

恶性剂量和给药

患者选择

根据肿瘤样本中的HER2蛋白过表达或HER2基因扩增选择患者[参见适应症和用法（ 1 ）和临床研究（ 14 ）] 。 HER2蛋白过表达和HER2基因扩增的评估应使用经FDA认可的，对乳癌或胃癌具有特异性的实验室进行的特异性测试。有关FDA批准的用于检测HER2蛋白过表达和HER2基因扩增的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

由于胃与乳房组织病理学的差异，包括膜染色不完全和在胃癌中见到的HER2更频繁的异质表达，应使用FDA批准的针对胃癌的转移性胃癌中HER2蛋白过表达和HER2基因扩增的评估。

化验性能不当，包括使用亚最佳固定的组织，未能使用指定的试剂，偏离特定化验说明以及未能包括用于化验验证的适当对照，都可能导致结果不可靠。

推荐剂量和时间表

• 请勿静脉推注或推注。请勿将Ontruzant与其他药物混合使用。
• 请勿用Ontruzant（曲妥珠单抗-dttb）替代ado-曲妥珠单抗或使用坦西姆。

辅助治疗，乳腺癌：

根据以下剂量和时间表之一进行总共52周的Ontruzant治疗：

在紫杉醇，多西紫杉醇或多西紫杉醇和卡铂期间和之后：

• 在最初的12周（紫杉醇或多西他赛）或18周（多西他赛和卡铂）化疗期间，每周90分钟静脉输注4 mg / kg的初始剂量，然后每周30分钟静脉输注2 mg / kg的初始剂量。
• 在最后一次每周一次Ontruzant给药后一周，每三周30至90分钟静脉内输注6 mg / kg的Ontruzant。

在完成多模式，以蒽环类为基础的化疗方案后三周内作为单一药物：

• 初始剂量为8 mg / kg，在90分钟内静脉滴注
• 每三周30至90分钟静脉输注6 mg / kg的后续剂量[见剂量和用法（ 2.3 ）]。
• 不建议将辅助治疗延长至一年以上[见不良反应（ 6.1 ）] 。

转移治疗，乳腺癌：

• 单独或与紫杉醇联合使用Ontruzant，初始剂量为4 mg / kg，以90分钟静脉滴注，随后每周一次以2 mg / kg的剂量，以30分钟静脉滴注给药，直至疾病进展。

转移性胃癌：

• 最初的剂量为8 mg / kg，以90分钟的静脉滴注剂量给药Ontruzant，随后以每3周30至90分钟的剂量以6 mg / kg的剂量以静脉滴注给药，直至疾病进展[见剂量和给药方法（ 2.3 ） ]。

重要的剂量注意事项

如果患者在一周或更短时间内错过了Ontruzant剂量，则应尽快施用常规维持剂量（每周计划：2 mg / kg；三周计划：6 mg / kg）。不要等到下一个计划的周期。随后的Ontruzant维持剂量应分别根据每周或每周三周的时间表在7天或21天后给予。

如果患者错过了一个多星期的Ontruzant剂量，应尽快在大约90分钟内重新加载Ontruzant剂量（每周时间表：4 mg / kg；三周时间表：8 mg / kg）尽可能。随后的Ontruzant维持剂量（每周2毫克/公斤；三周6毫克/公斤）应在7天或21天后根据每周或每三周一次的剂量服用。

输液反应

[请参阅盒装警告，警告和注意事项（ 5.2 ）]

• 降低轻度或中度输液反应的输液速度
• 中断呼吸困难或有临床意义的低血压患者的输液
• 中断Ontruzant进行严重或危及生命的输注反应。

心肌病

[请参阅盒装警告，警告和注意事项（ 5.1 ）]

在开始Ontruzant之前和治疗期间应定期评估左心室射血分数（LVEF）。对于以下任何一种情况，至少应停止Ontruzant给药4周：

• 与治疗前相比，LVEF绝对降低≥16％
• LVEF低于正常的机构限制，且LVEF较治疗前绝对值降低≥10％。

如果在4到8周内LVEF恢复到正常极限并且相对于基线的绝对下降≤15％，则可以恢复Ontruzant。

永久性中断Ontruzant导致LVEF持续下降（> 8周）或因心肌病而停止Ontruzant给药超过3次。

行政准备

为防止用药错误，重要的是要检查小瓶标签，以确保正在准备和给药的药物为Ontruzant（曲妥珠单抗-dttb）而不是ado-曲妥珠单抗氨丹宁。

420毫克多剂量小瓶

重建：用420 mg的抑菌注射用水（BWFI）USP重构每个420 mg的Ontruzant小瓶，其中含有1.1％的苯甲醇作为防腐剂，以产生包含21 mg / mL曲妥珠单抗-dttb的多剂量溶液，该溶液可递送20 mL （420 mg曲妥珠单抗-dttb）。对于已知对苯甲醇过敏的患者，可在不添加防腐剂的情况下，用20 mL无菌注射用水（SWFI）复溶，以制成单次使用溶液。

执行以下重建步骤时，请使用适当的无菌技术：

• 使用无菌注射器，将20 mL稀释剂缓慢注入装有Ontruzant冻干粉末的小瓶中，该粉末呈蛋糕状。稀释剂流应直接进入滤饼。重构的小瓶可产生多剂量使用的溶液，其中含有21 mg / mL的曲妥珠单抗-dttb。
• 轻轻旋转小瓶以帮助复原。不要摇动。
• 重新配制后，产品可能会产生少量泡沫。让小瓶静置约5分钟。
• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。目视检查是否有颗粒和变色。溶液应无可见颗粒，透明至微乳白色，无色至浅黄色。
• 将复原的Ontruzant储存在2°至8°C（36°至46°F）的冰箱中； 28天后丢弃未使用的Ontruzant。如果Ontruzant与SWFI一起使用时未添加防腐剂，则应立即使用并丢弃所有未使用的部分。不要冻结。

稀释：

• 确定Ontruzant的剂量（mg） [请参阅剂量和用法（ 2.2 ）] 。计算所需的21 mg / mL重构的Ontruzant溶液的体积，从小瓶中取出该量，然后将其添加到装有250 mL 0.9％氯化钠注射液USP的输液袋中。请勿使用爆炸性溶液（5％）。
• 轻轻翻转袋子以混合溶液。
• 在装有0.9％USP氯化钠注射液的聚氯乙烯或聚乙烯袋中稀释的Ontruzant输注溶液应在2°至8°C（36°至46°F）的温度下保存不超过24小时。不要冻结。

150 mg单剂量小瓶

重构：用7.4 mL无菌注射用水（SWFI）（未提供）重构每150 mg的Ontruzant小瓶，以产生包含21 mg / mL曲妥珠单抗-dttb的单剂量溶液，该溶液可递送7.15 mL（150 mg曲妥珠单抗-dttb） 。

执行以下重建步骤时，请使用适当的无菌技术：

• 使用无菌注射器，将7.4 mL SWFI（未提供）缓慢注入装有Ontruzant冻干粉末的小瓶中，该粉末呈蛋糕状。稀释剂流应直接进入滤饼。重构的小瓶可产生单次使用溶液，其中含有21 mg / mL的曲妥珠单抗-dttb。
• 轻轻旋转并翻转小瓶，以帮助复原。不要摇动。
• 重新配制后，产品可能会产生少量泡沫。让小瓶静置约5分钟。
• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。目视检查是否有颗粒和变色。溶液应无可见颗粒，透明至微乳白色，无色至浅黄色。
• 用SWFI重构后，请立即使用Ontruzant溶液，因为它不含防腐剂，仅适用于单剂量。如果不立即使用，请在2°至8°C（36°至46°F）的温度下将重构的Ontruzant溶液保存24小时。 24小时后丢弃所有未使用的Ontruzant。不要冻结。

稀释：

• 确定Ontruzant的剂量（mg） [请参阅剂量和用法（ 2.1 ）] 。
• 计算所需的21 mg / mL重构的Ontruzant溶液的体积
• 从小瓶中取出此量，并将其添加到装有250 mL 0.9％氯化钠注射液USP的输液袋中。请勿使用爆炸性溶液（5％）。
• 轻轻翻转袋子以混合溶液。
• 在装有0.9％USP氯化钠注射液的聚氯乙烯或聚乙烯袋中稀释的Ontruzant输注溶液应在2°至8°C（36°至46°F）的温度下保存不超过24小时。 24小时后丢弃。该存储时间是重组小瓶允许的时间以外的时间。不要冻结。

剂型和优势

• 注射剂：150毫克Ontruzant，白色至浅黄色，无防腐剂的冻干粉末，装在单剂量小瓶中。
• 注射剂：420毫克Ontruzant，白色至浅黄色，无防腐剂，冻干粉末，装在多剂量小瓶中。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

心肌病

曲妥珠单抗产品可导致左心室功能障碍，心律不齐，高血压，致残性心力衰竭，心肌病和心源性死亡[请参阅盒装警告：心肌病] 。曲妥珠单抗产品还可引起左心室射血分数（LVEF）无症状下降。

与未接受曲妥珠单抗产品的患者相比，接受曲妥珠单抗产品作为单药或联合治疗的患者的症状性心肌功能障碍的发生率增加了4到6倍。当曲妥珠单抗产品与蒽环类药物一起给药时，绝对发生率最高。

保留Ontruzant，以使LVEF绝对值比治疗前值降低≥16％或LVEF值低于正常的机构限制，并且LVEF绝对值与治疗前值相比≥10％降低[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。尚未研究过曲妥珠单抗产品诱发的左心室功能不全患者继续或恢复Ontruzant的安全性。

停用Ontruzant后接受蒽环类药物治疗的患者，其心脏功能障碍的风险也可能增加[参见药物相互作用（ 7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

心脏监测：进行彻底的心脏评估，包括病史，体格检查以及通​​过超声心动图或MUGA扫描确定LVEF。建议使用以下时间表：

• 开始Ontruzant之前的基线LVEF测量
• 在Ontruzant期间和完成后每3个月进行一次LVEF测量
• 如果因严重的左心室功能不全而拒绝使用Ontruzant，则每隔4周重复进行LVEF测量[请参见剂量和用法（ 2.3 ）]。
• 在完成Ontruzant作为辅助治疗的组成部分后，至少2年每6个月进行一次LVEF测量。

在研究1中，在AC-TH（蒽环类，环磷酰胺，紫杉醇和紫杉醇）的中位随访时间为8.7年后，有15％（158/1031）的患者因心肌功能障碍或LVEF的明显下降而终止了曲妥珠单抗的治疗。曲妥珠单抗）手臂。在研究3（曲妥珠单抗治疗一年）中，由于中位随访时间为12.6个月，因心脏毒性而终止曲妥珠单抗治疗的患者人数为2.6％（44/1678）。在研究4中，TCH（多西他赛，卡铂，曲妥珠单抗）组中的2.9％（31/1056）患者（化疗阶段为1.5％，单药治疗阶段为1.4％）和5.7％（61/1068） AC-TH组的患者（化疗阶段为1.5％，单药治疗阶段为4.2％）由于心脏毒性而停用曲妥珠单抗。

在发生充血性心力衰竭的64例接受辅助化疗的患者（研究1和2）中，1例患者死于心肌病，1例患者突然死亡而无病因，最后一次随访时有33例患者接受了心脏药物治疗。幸存的患者中约有24％恢复到正常的LVEF（定义为≥50％），并且在上次随访时未出现继续治疗的症状。表1列出了充血性心力衰竭（CHF）的发生率。尚未研究过曲妥珠单抗产品诱发的左心室功能不全患者继续或恢复Ontruzant的安全性。

在研究3中（曲妥珠单抗治疗一年），在中位随访8年中，严重CHF（NYHA III和IV）的发生率为0.8％，轻度有症状和无症状的左心功能不全的发生率为4.6 ％。

在研究4中，与曲妥珠单抗相比，NCI-CTC 3/4级心脏缺血/梗死的发生率更高（AC-TH：0.3％（3/1068）和TCH：0.2％（2/1056））在AC-T中没有。

输液反应

输液反应包括以发烧和发冷为特征的症状复合物，有时包括恶心，呕吐，疼痛（在某些情况下在肿瘤部位），头痛，头晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力[请参阅不良反应（ 6.1 ） ]。

在上市后的报告中，已经报道了严重和致命的输液反应。通常在初次输注期间或之后立即出现严重反应，包括支气管痉挛，过敏反应，血管性水肿，缺氧和严重低血压。但是，起病和临床过程是可变的，包括进行性恶化，最初的改善，随后的临床恶化或输注后事件的延迟以及临床的迅速恶化。对于致命事件，严重的输液反应会在数小时至数天内导致死亡。

所有经历呼吸困难，临床上显着的低血压和所用药物治疗（可能包括肾上腺素，皮质类固醇，苯海拉明，支气管扩张剂和氧气）干预的所有患者均应中断Ontruzant输注。应评估并仔细监测患者，直到症状和症状完全消失。所有有严重输注反应的患者都应强烈考虑永久停药。

没有关于最合适的鉴定患者的数据，这些患者在经历严重的输液反应后可以安全地用曲妥珠单抗产品治疗。在恢复曲妥珠单抗输注之前，大多数经历了严重输注反应的患者都预先服用了抗组胺药和/或皮质类固醇药物。尽管有些患者可以接受曲妥珠单抗的输注，但其他人尽管有服药但仍反复出现严重的输注反应。

胚胎-胎儿毒性

给孕妇服用曲妥珠单抗产品可能引起胎儿伤害。在上市后的报告中，妊娠期间使用曲妥珠单抗导致羊水过少和羊水过少的病例表现为肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡。

在开始Ontruzant之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。建议孕妇和具有生殖潜力的女性在怀孕期间或在怀孕前七个月内接触Ontruzant可能会造成胎儿伤害。繁殖潜力的指教女性治疗期间使用有效的避孕和7个月以下Ontruzant在最后一剂[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

肺毒性

使用曲妥珠单抗产品可能导致严重和致命的肺毒性。肺毒性包括呼吸困难，间质性肺炎，肺浸润，胸腔积液，非心源性肺水肿，肺功能不全和缺氧，急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化。此类事件可作为输注反应的后遗症发生[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。有症状的内源性肺部疾病或肺部广泛肿瘤受累，导致静息呼吸困难的患者似乎具有更严重的毒性。

化疗引起的中性粒细胞减少症的恶化

在随机对照临床试验中，与单独接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗联合骨髓抑制化疗的患者每人NCI-CTC 3至4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率更高。在接受曲妥珠单抗的患者和未接受曲妥珠单抗的患者中，败血性死亡的发生率相似[见不良反应（ 6.1 ）]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 心肌病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 输液反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 肺毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 化疗引起的中性粒细胞减少症的加重[见警告和注意事项（ 5.5 ）]

在辅助和转移性乳腺癌治疗中接受曲妥珠单抗产品治疗的患者最常见的不良反应是发烧，恶心，呕吐，输液反应，腹泻，感染，咳嗽，头痛，疲劳，呼吸困难，皮疹，中性粒细胞减少症，贫血和肌痛。需要中断或终止曲妥珠单抗产品治疗的不良反应包括CHF，左心室心脏功能显着下降，严重的输注反应和肺毒性[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

在转移性胃癌患者中，与单独接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗的患者最常见的不良反应（≥10％）增加（≥5％）是中性粒细胞减少，腹泻，疲劳，贫血，口腔炎，体重丢失，上呼吸道感染，发烧，血小板减少，粘膜炎症，鼻咽炎和消化不良。在没有疾病进展的情况下终止曲妥珠单抗治疗的最常见不良反应是感染，腹泻和发热性中性粒细胞减少症。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

辅助性乳腺癌研究

以下数据反映了三项随机，开放标签研究（研究1、2和3）中接受曲妥珠单抗治疗的情况，研究中有（n = 3678）或没有（n = 3363）曲妥珠单抗用于乳腺癌的辅助治疗。

来自研究3的下表3中汇总的数据反映了1678例患者接受曲妥珠单抗的暴露；中位治疗持续时间为51周，中位输注次数为18。在3386名参与观察的患者和研究3的一年期曲妥珠单抗组中，曲妥珠单抗组的中位随访时间为12.6个月。年龄为49岁（范围：21至80岁），83％的患者为白种人，13％为亚洲人。

在研究3中，还比较了曲妥珠单抗3周治疗2年和1年的情况。曲妥珠单抗治疗2年组的无症状心脏功能障碍发生率增加（曲妥珠单抗治疗1年组为8.1％对4.6％）。与一年期曲妥珠单抗治疗组（16.3％）相比，在两年曲妥珠单抗治疗组中发生至少一种至少3级或更高级别的不良反应（20.4％）。

研究1和研究2的安全性数据来自3655例患者，其中2000例接受曲妥珠单抗治疗；中位治疗时间为51周。中位年龄为49岁（范围：24至80岁）； 84％的患者是白人，7％的黑人，4％的西班牙裔和3％的亚裔。

在研究1中，在协议规定的治疗期间和之后的3个月内，仅收集了3至5级不良事件，与治疗相关的2级事件和2至5级呼吸困难。与单独化疗相比，接受曲妥珠单抗联合化疗的患者发生以下2至5级的非心脏不良反应的发生率至少高2％：疲劳（29.5％vs. 22.4％），感染（24.0％vs. 24.0％）。 12.8％），潮热（17.1％对15.0％），贫血（12.3％对6.7％），呼吸困难（11.8％对4.6％），皮疹/脱屑（10.9％对7.6％），白细胞减少症（10.5 ％vs. 8.4％），中性粒细胞减少症（6.4％vs. 4.3％），头痛（6.2％vs.3.8％），疼痛（5.5％vs.3.0％），水肿（4.7％vs.2.7％）和失眠（ 4.3％和1.5％）。这些事件大多数属于严重程度为2级。

在研究2中，数据收集仅限于以下研究者归因于治疗的不良反应：NCI-CTC 4和5级血液学毒性，3至5级非血液学毒性，与紫杉烷类药物相关的2至5级毒性（肌痛） ，关节痛，指甲改变，运动神经病和感觉神经病）以及在化疗和/或曲妥珠单抗治疗期间发生的1至5级心脏毒性。与单独化疗相比，接受曲妥珠单抗联合化疗的患者发生以下2至5级的非心脏不良反应的发生率至少高2％：关节痛（12.2％对9.1％），指甲改变（11.5％对6.8％），呼吸困难（2.4％比0.2％）和腹泻（2.2％比0％）。这些事件大多数属于严重程度为2级。

来自研究4的安全性数据反映了2124名接受至少一剂研究治疗的患者作为辅助治疗方案的一部分接受曲妥珠单抗的暴露[AC-TH：n = 1068； [n = 1068]。 TCH：n = 1056]。 AC-TH和TCH组的总中位治疗时间为54周。 AC-TH组的中位输注次数为26次，TCH组的中位输注次数为30次，包括化疗阶段的每周输注和单药治疗期间每三周给药一次。在这些患者中，中位年龄为49岁（22至74岁）。在研究4中，毒性概况与研究1、2和3中报道的相似，只是TCH臂中CHF的发生率低。

转移性乳腺癌研究

以下数据反映了一项随机，开放标签研究，研究5，转移性乳腺癌患者接受（n = 235）或不接受（n = 234）曲妥珠单抗化疗的一项随机，开放标签研究和一项单臂研究（研究6； n = 222）转移性乳腺癌患者。表4中的数据基于研究5和6。

在研究5中治疗的464位患者中，中位年龄为52岁（范围：25至77岁）。 89％是白人，5％黑人，1％亚洲人和5％其他种族/民族。所有患者均接受曲妥珠单抗初始剂量4 mg / kg，然后每周2 mg / kg。接受曲妥珠单抗治疗≥6个月和≥12个月的患者分别为58％和9％。

在单药研究的352例患者中（研究6的213例患者），中位年龄为50岁（范围为28至86岁），其中白人占86％，黑人占3％，亚裔占3％，亚洲占8％。其他种族/民族。大多数患者接受曲妥珠单抗初始剂量为4 mg / kg，随后每周接受2 mg / kg。接受曲妥珠单抗治疗≥6个月和≥12个月的患者百分比分别为31％和16％。