Perjeta注射剂的适应症和用法

转移性乳腺癌（MBC）

PERJETA被指定与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用，以治疗未曾接受过抗HER2治疗或化疗的转移性疾病的HER2阳性转移性乳腺癌患者[见剂量和给药方法（2.2）和临床研究（14.1） ） ] 。

早期乳腺癌（EBC）

PERJETA被指定与曲妥珠单抗联合化疗用于

• HER2阳性，局部晚期，炎性或早期乳腺癌（直径大于2 cm或淋巴结阳性）患者的新辅助治疗，作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分[请参阅剂量和给药方法（2.2 ）和临床研究（14.2） 。
• 对具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗[请参阅剂量和给药方法（2.2）和临床研究（14.3） ] 。

Perjeta注射剂量和给药

患者选择

根据肿瘤样本中的HER2蛋白过表达或HER2基因扩增选择患者[参见适应症和用法（1）和临床研究（14） ] 。 HER2蛋白过表达和HER2基因扩增的评估应使用经FDA认可的专门针对乳腺癌的检测方法，并应由经验丰富的实验室进行。有关FDA批准的用于检测HER2蛋白过表达和HER2基因扩增的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

化验性能不当，包括使用亚最佳固定的组织，未能使用指定的试剂，偏离特定化验说明以及未能包括用于化验验证的适当对照，都可能导致结果不可靠。

推荐剂量和时间表

PERJETA的初始剂量为60分钟静脉输注840毫克，随后每3周以420毫克的剂量输注30至60分钟。

当与PERJETA一起使用时，曲妥珠单抗的推荐初始剂量为90分钟静脉输注8 mg / kg，随后每3周以30至90分钟的静脉输注剂量6 mg / kg。

当与PERJETA一起使用时，曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk的推荐初始剂量为每3周皮下注射约2至5分钟，皮下注射600 mg / 10,000单位（600 mg曲妥珠单抗和10,000单位透明质酸酶），与患者的体重无关。

PERJETA，曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk和紫杉烷应按顺序给药。可以任何顺序给予PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk。紫杉烷应在PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk给药后给药。建议在每次PERJETA输注后和开始任何随后的曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk或紫杉烷类药物的开始给药之前，观察期为30至60分钟[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

在接受以蒽环类药物为基础的治疗方案的患者中，完成蒽环类药物治疗后，应给予PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk治疗。

转移性乳腺癌（MBC）

当与PERJETA一起给药时，紫杉醇的推荐初始剂量为75 mg / m 2静脉滴注。如果初始剂量耐受性良好，则剂量可提高至每3周100 mg / m 2 。

乳腺癌的新辅助治疗

PERJETA应每3周进行3至6个周期的给药，作为以下早期乳腺癌治疗方案之一的一部分[请参阅临床研究（14.2） ] ：

• 如NeoSphere中所述，PERJETA的四个术前周期与曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk和多西他赛合用，然后是氟尿嘧啶，表柔比星和环磷酰胺（FEC）的三个术后周期
• 分别在FRYPHAENA和BERENICE中分别给予FEC的三个或四个术前周期，分别与多西他赛和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk组合的PERJETA术前三个或四个周期
• 按照TRYPHAENA的规定，PERJETA的六个术前周期与多西他赛，卡铂和曲妥珠单抗（TCH）或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk联合使用（不建议将多西紫杉醇升高至75 mg / m 2以上）。
• 如BERENICE所述，仅术前四个剂量密集的阿霉素和环磷酰胺（ddAC）周期，然后是PERJETA联合紫杉醇和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk组合的术前四个周期。

手术后，患者应继续接受PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk治疗，以完成1年的治疗（最多18个周期）。

乳腺癌的辅助治疗

PERJETA应该每3周与曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk联合使用，共1年（最多18个周期），或者直到疾病复发或难以控制的毒性（以先发生者为准），作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，包括APHINITY中提供的基于蒽环类和/或紫杉烷类的标准化疗。 PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk应该在第一个含紫杉烷周期的第1天开始[见临床研究（14.3） ] 。

剂量修改

有关延迟或错过剂量的建议，请参阅表1 。

如果停用曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-牡蛎油治疗，则应停止PERJETA。

不建议减少PERJETA的剂量。

有关化学疗法剂量的修改，请参阅相关的处方信息。

左心室射血分数（LVEF）：

如表2所示，在开始PERJETA之前和治疗期间应定期评估左心室射血分数（LVEF）。表2还列出了在LVEF功能异常时调整剂量的建议[见警告和注意事项（5.1） ]。

输注相关反应

如果患者发生与输注相关的反应，PERJETA的输注速度可能会减慢或中断[见警告和注意事项（5.3） ] 。

过敏反应/过敏反应

如果患者出现严重的超敏反应，应立即停止输液[见警告和注意事项（5.4） ] 。

行政准备

仅作为静脉输注使用。请勿静脉推注或推注。请勿将PERJETA与其他药物混合使用。

制备

使用无菌技术，准备用于输液的溶液，如下所示：

• 给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒和变色。
• 从小瓶中取出适当体积的PERJETA溶液。
• 稀释到250 mL 0.9％氯化钠PVC或非PVC聚烯烃输液袋中。
• 轻轻颠倒混合稀释的溶液。不要摇晃。
• 准备好后立即进行管理。
• 如果不立即使用稀释的输注溶液，则可以将其在2°C至8°C下保存长达24小时。
• 仅用0.9％氯化钠注射液稀释。不要使用葡萄糖（5％）溶液。

剂型和优势

注射剂：单剂量小瓶中420 mg / 14 mL（30 mg / mL）

禁忌症

PERJETA是已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂过敏的患者的禁忌证。

警告和注意事项

左心功能不全

据报道，阻断HER2活性的药物（包括PERJETA）可使LVEF降低。在开始PERJETA之前和治疗期间应定期评估LVEF，以确保LVEF在正常范围内。如果LVEF下降但没有改善，或在随后的评估中进一步下降，则应强烈考虑停用PERJETA和曲妥珠单抗[剂量和用法（2.3） ]。

在CLEOPATRA，患者的MBC，PERJETA结合曲妥珠单抗和多西他赛没有与在有症状左心室收缩功能不全（LVSD）的发病率增加相关，或在与曲妥珠单抗和多西他赛组合安慰剂相比在LVEF降低[见临床研究（ 14.1） ] 。 PERJETA治疗组中有4％的患者发生左心功能不全，安慰剂治疗组中有8％的患者发生左心功能不全。有症状的左心室收缩功能障碍（充血性心力衰竭）发生在PERJETA治疗组的1％患者和安慰剂治疗组的2％ [见不良反应（6.1） ] 。先前接受蒽环类药物或先前对胸部进行放射治疗的患者，LVEF降低的风险可能更高。

在NeoSphere中接受新辅助治疗的患者中，与曲妥珠单抗和多西他赛治疗组相比，PERJETA治疗组的LVSD发生率更高。在PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中观察到LVEF下降的发生率增加。在整个治疗期间，新辅助曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有2％的患者的LVEF下降> 10％，降至50％以下，而新辅助PERJETA与曲妥珠单抗和多西他赛联合治疗的患者中LVEF下降为8％。新辅助曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者发生左心功能不全的发生率为0.9％，而新辅助PERJETA与曲妥珠单抗和多西紫杉醇联合治疗的患者为3％。在新辅助PERJETA联合曲妥珠单抗治疗的患者中，有症状的LVSD发生在0.9％的患者中，其他3组均无患者。所有患者的LVEF恢复至≥50％。

在TRYPHAENA中接受新辅助PERJETA治疗的患者中，在整个治疗期间，LVEF下降> 10％，在7％的PERJETA加上曲妥珠单抗和FEC治疗的患者中发生LVEF降至50％以下，其次是PERJETA加上曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者为16％ FEC之后接受PERJETA加上曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，有11％接受PERJETA结合TCH治疗的患者中有11％。接受PERJETA联合曲妥珠单抗和FEC治疗的患者中有6％的左心功能不全，其次是PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者，有4％的患者接受了FEC后的PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛的治疗，3％的患者接受PERJETA联合TCH 。有症状的LVSD发生在FEC后接受PERJETA加曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有4％，接受PERJETA与TCH联合治疗的患者中有1％，没有接受PERJETA加曲妥珠单抗和FEC治疗，随后是PERJETA加曲妥珠单抗和多西他赛的患者无症状LVSD。除一名患者外，所有患者的LVEF均恢复≥50％。

在新辅助期接受BERENICE的新辅助性PERJETA的患者中，在ddAC后接受PERJETA加曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的患者中，有7％的患者发生LVEF下降≥10％，并且通过ECHO / MUGA评估测得的下降至50％以下。 FEC后2％的患者接受PERJETA加上曲妥珠单抗和多西他赛治疗。在新辅助期，在ddAC后用PERJETA加曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的患者中有7％的射血分数降低（无症状LVD），在FEC后在FEC后用PERJETA加曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有4％发生射血分数降低。在新辅助期中，有2％的患者接受ddAC并用PERJETA加曲妥珠单抗和紫杉醇治疗后出现症状性LVSD（NYHA III / IV级充血性心力衰竭），而在FEC后的PERJETA并加曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中均未出现症状性LVSD。

在接受APHINITY PERJETA辅助治疗的患者中，LVEF下降≥10％且降至50％以下的症状性心力衰竭（NYHA III / IV级）的发生率＜1％（0.6％的PERJETA治疗患者vs. 0.2％接受安慰剂治疗的患者）。在经历症状性心力衰竭的患者中，在数据截断时，有47％的PERJETA治疗的患者和67％的安慰剂治疗的患者已经康复（定义为两次连续的LVEF测量高于50％）。大部分事件（86％）报告于蒽环类药物治疗的患者中。 LVEF≥10％的无症状或轻度症状（NYHA II级）下降，PERJETA治疗的患者3％和安慰剂治疗的患者3％降至50％以下，其中PERJETA治疗的患者为80％患者和81％接受安慰剂治疗的患者在数据截止时康复。

尚未对治疗前LVEF值<50％，先前有CHF病史，在先前曲妥珠单抗治疗期间LVEF降低至<50％的患者或可能损害左心室功能的疾病（例如不受控制的高血压，近期心肌病）进行PERJETA研究梗塞，需要治疗的严重心律失常或以前的蒽环类药物累积暴露于> 360 mg / m 2阿霉素或其等效物。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和在动物研究中的发现，PERJETA对孕妇给药可引起胎儿伤害。 PERJETA是HER2 / neu受体拮抗剂。据报道，妊娠期间使用另一种HER2 / neu受体拮抗剂（曲妥珠单抗）时，羊水过少和羊水过少序列表现为肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡。在一项动物生殖研究中，在器官发生期间对怀孕的食蟹猕猴给予培妥珠单抗会导致羊水过少，胎儿肾脏发育延迟以及在建议剂量下人体暴露量的2.5到20倍时胚胎胎儿死亡，基于C最高

在开始PERJETA之前，验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况。建议孕妇和具有生殖潜力的女性，在怀孕期间或在怀孕前7个月内与PERSTETA联合曲妥珠单抗接触会导致胎儿伤害，包括胚胎-胎儿死亡或出生缺陷。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间以及在最后剂量的PERJETA与曲妥珠单抗联合使用后的7个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3） ] 。

输注相关反应

PERJETA与输注反应有关，包括致命事件。 [参见不良反应（6.1） ]。 CLEOPATRA中将输注反应定义为在输注过程中或在输注的同一天发生的任何超敏反应，过敏反应，急性输注反应或细胞因子释放综合征。 PERJETA的初始剂量在曲妥珠单抗和多西他赛的前一天给予，以检查与PERJETA相关的反应。在第一天，仅给予PERJETA时，输液反应的总频率在PERJETA治疗组中为13％，在安慰剂治疗组中为10％。 3级或4级不到1％。最常见的输液反应（≥1.0％）是发热，发冷，疲劳，头痛，乏力，超敏反应和呕吐。

在第二个周期中所有药物在同一天给药时，PERJETA治疗组中最常见的输液反应（≥1.0％）是疲劳，消化不良，过敏，肌痛和呕吐。

在NeoSphere，TRYPHAENA和APHINITY中，PERJETA与其他研究治疗药物在同一天给药。对于APHINITY，在PERJETA给药的第一天（与曲妥珠单抗和化学疗法联合使用）和安慰剂组中有18％的患者发生了与输注相关的反应。美国国家癌症研究所3-4级不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE v4.0）反应的发生率，PERJETA组为1％，安慰剂组为0.7％。

首次输注PERJETA后60分钟和随后输注30分钟后，密切观察患者。如果发生重大的输液相关反应，请减慢或中断输液，并进行适当的药物治疗。仔细监视患者，直到症状和症状完全消失。考虑有严重输注反应的患者永久停药[见剂量和给药方法（2.2） ]。

过敏反应/过敏反应

在CLEOPATRA中，PERJETA治疗组的超敏反应/过敏反应的总频率为11％，而安慰剂治疗组为9％。根据NCI-CTCAE v3.0，在PERJETA治疗组中发生3 – 4级超敏/过敏反应的发生率为2％，在安慰剂治疗组中为3％。总体而言，PERJETA治疗组有4例患者，安慰剂治疗组有2例患者出现过敏反应。

在NeoSphere，TRYPHAENA，BERENICE和APHINITY中，超敏/过敏反应事件与CLEOPATRA中观察到的事件一致。在NeoSphere中，PERJETA和多西他赛治疗组的两名患者出现了过敏反应。在APHINITY中，PERJETA治疗组的超敏反应/过敏反应总体发生率为5％，而安慰剂治疗组为4％。发生率最高的是PERJETA加TCH治疗组（8％），其中1％为NCI-CTCAE（v4.0）3 – 4级。

应密切观察患者的超敏反应。在PERJETA治疗的患者中已观察到严重的超敏反应，包括过敏反应和致命事件[见临床试验经验（6.1） ] 。上市后的报告中已经描述了血管性水肿。治疗此类反应的药物以及应急设备应可立即使用。 PERJETA是已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂过敏的患者的禁忌症[见禁忌症（4） ]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 左心室功能障碍[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 输注相关反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 过敏反应/过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

转移性乳腺癌（MBC）

表3中描述的不良反应在CLEOPATRA中治疗的804例HER2阳性转移性乳腺癌患者中被确定。患者被随机分配接受PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗。 PERJETA治疗组患者的研究治疗中位持续时间为18.1个月，安慰剂治疗组患者为11.8个月。 PERJETA或曲妥珠单抗不允许调整剂量。导致永久终止所有研究治疗的不良反应在PERJETA治疗组为6％，而在安慰剂治疗组为5％。导致所有研究治疗终止的最常见不良反应（> 1％）是左心功能不全（PERJETA治疗组患者为1％，安慰剂治疗组患者为2％）。导致单独停用多西他赛的最常见不良反应是浮肿，疲劳，周围水肿，神经病变，中性粒细胞减少，指甲病和胸腔积液。表3列出了PERJETA治疗组中至少10％的患者发生的不良反应。在CLEOPATRA进行了额外的2.75年的随访（中位总随访50个月）后，PERJETA的安全性保持不变。

PERJETA与曲妥珠单抗和多西他赛合用时，最常见的不良反应（> 30％）为腹泻，脱发，中性粒细胞减少，恶心，疲劳，皮疹和周围神经病。 NCI-CTCAE v3.0最常见的3-4级不良反应（> 2％）是中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，白细胞减少，腹泻，周围神经病，贫血，乏力和疲劳。与其他种族和其他地理区域的患者相比，两个治疗组中亚洲患者的发热性中性粒细胞减少症的发生率均增加。在亚洲患者中，与安慰剂治疗组（12％）相比，帕妥珠单抗治疗组（26％）的发热性中性粒细胞减少症发生率更高。

在CLEOPATRA的PERJETA治疗组中，报告不到10％的患者发生以下临床相关不良反应：

感染和侵染：甲沟炎（PERJETA治疗组为7％，安慰剂治疗组为4％）

多西他赛停药后接受PERJETA和曲妥珠单抗治疗的患者发生不良反应

在CLEOPATRA中，多西他赛治疗中断后不良反应的发生率更低。除腹泻（19％），上呼吸道感染（13％），皮疹（12％），头痛（11％）和疲乏外，PERJETA和曲妥珠单抗治疗组中的所有不良反应均发生在<10％的患者中（11％）。

乳腺癌的新辅助治疗（NeoSphere）

在NeoSphere中，PERJETA与曲妥珠单抗和多西他赛合用4个周期后最常见的不良反应与CLEOPATRA的PERJETA治疗组相似。最常见的不良反应（> 30％）是脱发，中性粒细胞减少，腹泻和恶心。 NCI – CTCAE v3.0最常见的3-4级不良反应（> 2％）是中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，白细胞减少和腹泻。在这一组中，一名患者由于不良事件而永久终止了新辅助治疗。表4报告了在NeoSphere中接受PERJETA新辅助治疗的乳腺癌患者发生的不良反应。

在新辅助治疗中，少于10％的患者发生以下不良反应，在NeoSphere的PERJETA治疗组中更频繁发生：（Ptz =妥妥珠单抗； H =曲妥珠单抗； D =多西他赛）

血液和淋巴系统疾病：贫血（H + D组为7％，Ptz + H + D组为3％，Ptz + H组为5％，Ptz + D组为9％），发热性中性粒细胞减少（在H + D组中为7％，在Ptz + H + D组中为8％，在Ptz + H组中为0％，在Ptz + D组中为7％）

神经系统疾病：头晕（H + D组为4％，Ptz + H + D组为3％，Ptz + H组为6％，Ptz + D组为3％）

感染和感染：上呼吸道感染（H + D组为3％，Ptz + H + D组为5％，Ptz + H组为2％，Ptz + D组为7％）

眼部疾病：流泪增加（H + D组为2％，Ptz + H + D组为4％，Ptz + H组为0.9％，Ptz + D组为4％）

乳腺癌的新辅助治疗（TRYPHAENA）

在TRYPHAENA中，在3个FEC周期后将PERJETA与曲妥珠单抗和多西他赛联合给药3个周期，最常见的不良反应（> 30％）是腹泻，恶心，脱发，中性粒细胞减少，呕吐和疲劳。 NCI-CTCAE（第3版）最常见的3-4级不良反应（> 2％）是中性粒细胞减少，白细胞减少，发热性中性粒细胞减少，腹泻，左心室功能障碍，贫血，呼吸困难，恶心和呕吐。

同样，当PERJETA与多西他赛，卡铂和曲妥珠单抗（TCH）组合使用6个周期时，最常见的不良反应（> 30％）是腹泻，脱发，中性粒细胞减少，恶心，疲劳，呕吐，贫血和血小板减少。 NCI-CTCAE（第3版）最常见的3-4级不良反应（> 2％）是中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，贫血，白细胞减少，腹泻，血小板减少，呕吐，疲劳，ALT升高，低血钾和超敏反应。

FEC后接受PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有7％发生了永久性终止新辅助治疗的不良反应，接受PERJETA和TCH联合治疗的患者中发生了8％的不良反应。导致PERJETA永久停用的最常见不良反应（> 2％）是左心功能不全，药物超敏反应和中性粒细胞减少。表5报告了在TRYPHAENA中接受PERJETA新辅助治疗的乳腺癌患者发生的不良反应。