适应症和用途

Piqray指示与氟维司群联合用于治疗绝经后的女性和男性，激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性，PIK3CA突变，晚期或转移性乳腺癌的检测方法为在基于内分泌的治疗方案进展之后或之后进行的FDA批准的测试。

剂量和给药

患者选择

根据肿瘤组织或血浆样本中存在一种或多种PIK3CA突变，选择用Piqray治疗HR阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的患者[参见临床研究（14）] 。如果在血浆标本中未检测到突变，请测试肿瘤组织。有关FDA批准的用于检测乳腺癌中PIK3CA突变的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

剂量和给药

Piqray的推荐剂量为300毫克（两片150毫克薄膜衣片），每天一次，与食物一起口服[见临床药理学（12.3）] 。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性[参见剂量和用法（2.3）] 。

患者应每天大约在同一时间服用Piqray。

整个吞咽Piqray片剂（吞咽前不可咀嚼，压碎或分裂片剂）。如果片剂破裂，破裂或不完整，则不得摄入片剂。

如果错过了一定剂量的Piqray，可以在通常服用时间后的9小时内与食物一起服用。 9个多小时后，跳过当天的剂量。第二天，在通常的时间服用Piqray。

如果患者在服药后呕吐，建议患者当天不要再服药，并在第二天的正常时间恢复服药时间表。

当与Piqray一起服用时，氟维司群的推荐剂量为在第1、15和29天服用500毫克，此后每月一次。有关氟维司群的信息，请参阅“完整处方信息”。

不良反应的剂量调整

表1列出了建议的不良反应（ARs）剂量调整方案。

表2、3、4和5总结了在特定AR治疗中Piqray的剂量中断，减少或停药的建议。

皮肤不良反应

如果确认出现严重的皮肤不良反应（SCAR），请永久停用Piqray。对于在Piqray治疗期间曾经历过SCAR的患者，请勿重新使用Piqray [请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

高血糖症

腹泻

其他毒性

有关毒性的剂量调整指南和其他相关的安全信息，请参阅氟维司群的完整处方信息。

剂量形式和强度

片剂：50 mg，150 mg和200 mg alpelisib

50 mg：浅粉红色，未刻划，圆形且弯曲，带有斜边薄膜衣片，一侧印有“ L7”，另一侧印有“ NVR”。

150 mg：浅红色，无痕，椭圆形，弯曲，带有斜边薄膜衣片，一侧印有“ UL7”，另一侧印有“ NVR”。

200 mg：浅红色，未刻划，椭圆形，弯曲，带有斜边薄膜衣片，一侧印有“ YL7”，另一侧印有“ NVR”。

禁忌症

Piqray对它或其任何成分严重过敏的患者禁用[见警告和注意事项（5.1）] 。

警告和注意事项

严重超敏反应

Piqray治疗的患者可能会发生严重的超敏反应，包括过敏反应和过敏性休克。严重的超敏反应表现为症状，包括但不限于呼吸困难，潮红，皮疹，发烧或心动过速。

3级和4级超敏反应的发生率为0.7％ [请参阅不良反应（6）] 。

告知患者严重的超敏反应的体征和症状。如果出现严重的超敏反应，请永久停止使用Piqray。

5.2严重的皮肤不良反应

Piqray治疗的患者可能会发生严重的皮肤不良反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS），多形性红斑（EM），毒性表皮坏死溶解（TEN）以及与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应。

在SOLAR-1研究中，分别有0.4％和1.1％的患者报道了SJS和EM [见不良反应（6.1）] 。在上市后的环境中，用Piqray治疗的患者发生了具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应[见不良反应（6.2）] 。

如果出现SCAR的体征或症状，请中断Piqray直至确定反应的病因。建议咨询皮肤科医生。

如果确认了SCAR，请永久停用Piqray。对于在Piqray治疗期间曾经历过严重皮肤不良反应的患者，请勿重新使用Piqray。

如果未确认SCAR，Piqray可能需要调整剂量，局部使用糖皮质激素或口服抗组胺药，如表2所述[请参见剂量和用法（2.3）] 。

向患者建议SCAR的体征和症状（例如发烧前兆，流感样症状，粘膜病变，进行性皮疹或淋巴结病）。

高血糖症

Piqray治疗的患者可能会发生严重的高血糖症，包括酮症酸中毒。据报道，在接受Piqray治疗的患者中有65％患有高血糖症。据报道，分别有33％和3.9％的患者发生3级（FPG> 250至500 mg / dL）和4级（FPG> 500 mg / dL）高血糖。据报道，在接受Piqray治疗的患者中，有0.7％（n = 2）发生酮症酸中毒。

在经历≥2级（FPG 160至250 mg / dL）高血糖的患者中，首次发生高血糖的中位时间为15天（范围为5至517天）。

在187例高血糖患者中，有87％（163/187）用抗糖尿病药治疗，而76％（142/187）报告称将二甲双胍作为单一药物或与其他抗糖尿病药[即胰岛素]联合使用，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和磺酰脲类药物]。对于≥2级高血糖且至少改善1级的患者（n = 153），自首次发作起改善的中位时间为8天（范围2至65天）。

在所有的FPG升高的患者中，停用Piqray后继续进行氟维司群治疗（n = 54），其中96％（n = 52）的患者的FPG水平恢复到基线水平。

在开始使用Piqray进行治疗之前，请测试空腹血糖（FPG），HbA1c并优化血糖。开始使用Piqray治疗后，在头2周内每周至少监测一次空腹血糖（FPG或空腹血糖），然后每4周至少监测一次，并按照临床指示进行。每3个月并根据临床指示监测HbA1c。

如果患者在开始用Piqray治疗后出现高血糖症，请按照临床指示监测空腹血糖，并每周至少监测两次，直到空腹血糖降至正常水平。在使用抗糖尿病药物治疗期间，至少每周一次持续监测空腹血糖，持续8周，然后每2周监测一次，并根据临床指示进行。考虑咨询具有高血糖治疗专业知识的医疗保健从业者，并就改变生活方式向患者提供咨询。

尚未确定Piqray在1型和2型糖尿病不受控制的患者中的安全性，因为这些患者被排除在SOLAR-1试验之外。包括有2型糖尿病病史的患者。有糖尿病病史的患者可能需要加强糖尿病治疗。密切监测糖尿病患者。

根据高血糖的严重程度，Piqray可能需要中断，降低或中断剂量，如表3所述[请参见剂量和用法（2.3）] 。

告知患者高血糖的体征和症状（例如，口渴，比平时排尿更多或尿量比平时多，或食欲增加且体重减轻）。

肺炎

Piqray治疗的患者可能会发生严重的肺炎，包括急性间质性肺炎和间质性肺疾病。

据报道，有1.8％的Piqray治疗患者患有肺炎。

对于出现新的或恶化的呼吸道症状或怀疑患有肺炎的患者，请立即中断Piqray并评估患者的肺炎。考虑在放射学检查中表现出非特异性呼吸道症状和体征（例如低氧，咳嗽，呼吸困难或间质浸润）且已通过适当方法排除了传染性，肿瘤性和其他原因的患者，诊断为非传染性肺炎调查。

在所有确诊为肺炎的患者中永久停用Piqray。

劝告患者立即报告新的或恶化的呼吸道症状。

腹泻

Piqray治疗的患者可能会出现严重腹泻，包括脱水和急性肾损伤。大多数患者（58％）在用Piqray治疗期间出现腹泻。 7％（n = 19）的患者发生3级腹泻。在2级或3级腹泻患者（n = 71）中，发病的中位时间为46天（范围为1至442天）。

6％的患者需要减少Piqray的剂量，而由于腹泻而永久停用Piqray的患者需要减少2.8％的剂量。在164位经历腹泻的患者中，有63％（104/164）的患者需要使用止泻药（例如洛哌丁胺）来缓解症状。

根据腹泻的严重程度，Piqray可能需要中断，减少或中断剂量，如表4所述[请参阅剂量和用法（2.3）] 。

建议患者开始抗腹泻治疗，增加口服液，如果在服用Piqray时出现腹泻，请通知医疗人员。

胚胎-胎儿毒性

根据动物中的发现及其作用机理，Piqray对孕妇使用会造成胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕的大鼠和兔子口服alpelisib会导致不良的发育结果，包括胚胎-胎儿死亡率（着床后损失），胎儿体重减少以及母体暴露（根据面积下的胎儿）畸形的发生率增加推荐的300毫克/天剂量下的人体暴露曲线（AUC）≥0.8倍。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在用Piqray治疗期间以及最后一次用药后1周内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在用Piqray治疗期间以及最后一次给药后1周内使用避孕套和有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.1、8.3 ）和临床药理学（12.1）”） 。

有关妊娠和避孕的信息，请参阅氟维司群的完整处方信息。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 严重超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]
  
• 严重的皮肤不良反应[请参阅警告和注意事项（5.2）]
  
• 高血糖[请参阅警告和注意事项（5.3）]
  
• 肺炎[见警告和注意事项（5.4）]
• 腹泻[见警告和注意事项（5.5）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在571名HR阳性，HER2阴性，晚期或转移性乳腺癌分为两组的患者中（有或没有PIK3CA），在一项随机，双盲，安慰剂对照试验（SOLAR-1）中评估了Piqray的安全性突变[见临床研究（14）] 。

患者接受Piqray 300 mg加氟维司群（n = 284）或安慰剂加氟维司坦（n = 287）。在治疗阶段，在每个周期的28天周期的第1个周期的第1天和第15天，然后在第1天肌注500份Fulvestrant 500 mg。

两名患者（0.7％）在用Piqray加氟维司群治疗时死亡，其原因不是潜在的恶性肿瘤。死亡原因包括一例心脏呼吸骤停和一例第二原发性恶性肿瘤。两者均未怀疑与研究治疗有关。

接受Piqray加氟维司群治疗的患者中有35％发生了严重的不良反应。在接受Piqray加氟维司群治疗的患者中，> 2％的严重不良反应包括高血糖（10％），皮疹（3.5％），腹泻（2.8％），急性肾损伤（2.5％），腹痛（2.1％）和贫血（ 2.1％）。

在Piqray加氟维司群组中有4.2％（12/284）的患者发生颌骨坏死（ONJ），而在安慰剂组中为1.4％（4/287）的患者。所有经历过ONJ的患者均曾或同时服用过双膦酸盐或RANK-配体抑制剂。

在接受Piqray加氟维司群的患者中，由于ARs，4.6％的患者永久停用Piqray和氟维司群，仅21％的患者永久停用Piqray。超过2％接受Piqray加氟维司群治疗的患者中导致Piqray治疗中断的最常见ARs是高血糖（6％），皮疹（4.2％），腹泻（2.8％）和疲劳（2.5％）。

接受Piqray加氟维司群的患者中有55％的患者因AR而导致剂量减少。接受Piqray加氟维司群治疗的> 2％患者中最常见的ARs减少是高血糖（29％），皮疹（9％），腹泻（6％），口腔炎（3.5％）和粘膜炎症（2.1％）。

最常见的不良反应包括实验室异常（所有级别，发生率≥20％）为葡萄糖增加，肌酐增加，腹泻，皮疹，淋巴细胞计数减少，γ-谷氨酰转移酶（GGT）增加，恶心，丙氨酸氨基转移酶（ALT）增加，疲劳，血红蛋白减少，脂肪酶增加，食欲下降，口腔炎，呕吐，体重减少，钙减少，葡萄糖减少，活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长和脱发。

不良反应和实验室异常分别列于表6和表7中。

在患有2或3级皮疹的患者中，首次发作2或3级皮疹的中位时间为12天。皮疹发作之前，有86个患者亚组接受了预防，包括抗组胺药。在这些患者中，皮疹的发生率低于总人群，所有等级的皮疹（27％vs 54％），3级皮疹（12％vs 20％）和皮疹导致Piqray的永久停用（3.5％vs 4.2） ％）。在经历皮疹的153例患者中，有141例出现了皮疹。

上市后经验

在批准批准使用Piqray的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤和皮下组织疾病：具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应。

药物相互作用

其他药物对Piqray的影响

CYP3A4诱导剂

将Piqray与强效CYP3A4诱导剂并用可能会降低alpelisib的浓度[见临床药理学（12.3）] ，可能会降低alpelisib的活性。避免将Piqray与强效CYP3A4诱导剂并用。

乳腺癌抗性蛋白抑制剂

将Piqray与乳腺癌抗性蛋白（BCRP）抑制剂并用可能会增加alpelisib的浓度[请参阅临床药理学（12.3）] ，这可能会增加中毒的风险。避免在Piqray治疗的患者中使用BCRP抑制剂。如果无法使用替代药物，将Piqray与BCRP抑制剂组合使用时，应密切监测不良反应的增加。

Piqray对其他药物的影响

CYP2C9底物

Piqray与CYP2C9底物（例如华法林）的共同给药可能会降低这些药物的血浆浓度[见临床药理学（12.3）] 。密切监视Piqray与CYP2C9底物组合使用的情况，其中CYP2C9底物的血浆浓度降低可能会降低这些药物的活性。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Piqray与氟司韦特合用。有关怀孕的信息，请参阅氟维司群的完整处方信息。

根据动物数据和作用机理，当向孕妇服用时，Piqray会造成胎儿伤害[请参见临床药理学（12.1）] 。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕的大鼠和兔子口服alpelisib会导致不良的发育结果，包括胚胎-胎儿死亡率（着床后损失），胎儿体重下降以及母体暴露≥0.8倍时胎儿畸形的发生率增加。建议剂量为300毫克/天，基于AUC在人体内暴露（见数据）。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国普通人群中，估计的主要先天缺陷的背景风险为临床公认的妊娠的2％至4％，流产为15％至20％。

数据

动物资料

在大鼠和兔子的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的动物在器官发生期间接受了口服剂量的alpelisib，最高剂量为30 mg / kg /天。

在大鼠中，口服alpelisib会导致母体毒性（体重减轻，食物消耗低），并且在30 mg / kg / day的剂量下（约3倍于人体暴露量的人），没有存活的胎儿（植入后损失）。 300毫克/天（基于AUC）。剂量为10毫克/千克/天（基于AUC的推荐剂量为300毫克/天，约为人类暴露量的0.8倍），其毒性包括胎儿体重减轻和骨骼畸形（弯曲的肩骨以及增厚或弯曲）的发生率增加长骨头）和胎儿变异（脑室增大，骨骨化降低）。

在一项针对兔子的胚胎胎儿发育试验中，剂量为30 mg / kg / day不会导致胎儿存活（植入后损失）。 ≥15 mg / kg / day的剂量导致增加的胚胎胎儿死亡，减少的胎儿体重和畸形，主要与尾巴和头部有关。在兔子中，母体暴露量为15 mg / kg / day时，基于AUC，建议的人类剂量为300 mg / day时，母体暴露量约为暴露量的5倍。

哺乳期

Piqray与氟司韦特合用。有关泌乳的信息，请参阅氟维司群的完整处方信息。

没有关于母乳中alpelisib的存在，其对产奶量或母乳喂养婴儿的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在用Piqray治疗期间以及最后一次给药后1周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

Piqray与氟司韦特合用。有关避孕和不育的信息，请参阅氟维司群的完整处方信息。

验孕

在开始使用Piqray之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

给孕妇服用Piqray可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）”） 。建议有生殖潜力的女性在用Piqray治疗期间以及最后一次用药后1周内使用有效的避孕方法。

雄性

建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在用Piqray治疗期间以及末次给药后1周内使用避孕套和有效的避孕方法。

不孕症

根据动物研究的结果，Piqray可能会损害具有生殖潜力的雄性和雌性的生育力[请参见非临床毒理学（13.1）] 。

儿科用

尚未确定Piqray在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在SOLAR-1试验的284位接受Piqray的患者中，年龄≥65岁的患者有117位，年龄≥75岁的患者有34位。在使用Piqray加上氟维司群治疗的患者中，≥65岁的患者（44％）的3-4级高血糖发生率高于<65岁的患者（32％）。与年轻患者相比，≥65岁的患者之间未观察到Piqray有效性的总体差异。 ≥75岁的患者数量不足以评估安全性或有效性是否存在差异。

肾功能不全

严重肾功能不全（CLcr <30 mL / min）对alpelisib药代动力学的影响尚不清楚[见临床药理学（12.3）] 。

对于轻度至中度肾功能不全（CLcr 30至<90 mL / min）的患者，建议不调整剂量。

过量

在临床试验中，过量使用Piqray的经验有限。在临床研究中，Piqray的每日剂量最高为450 mg。

在临床研究中报告意外过量服用Piqray的情况下，与过量服用有关的不良反应与Piqray已知的安全性相一致，包括高血糖，恶心，虚弱和皮疹。

必要时，在所有用药过量的情况下，采取一般的对症和支持措施。没有关于Piqray的解毒剂。

描述

Piqray（alpelisib）是激酶抑制剂。 alpelisib的化学名称为（2 S ） -N 1- [4-甲基-5- [2-（2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基）-4-吡啶基] -2-噻唑基]- 1,2-吡咯烷二甲酰胺。 Alpelisib是白色至几乎白色的粉末。 alpelisib的分子式为C 19 H 22 F 3 N 5 O 2 S，相对分子质量为441.47 g / mol。 alpelisib的化学结构如下所示：

提供用于口服的Piqray薄膜衣片，含三种强度，分别含有50 mg，150 mg和200 mg alpelisib。片剂还含有羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素和羟乙酸淀粉钠。薄膜包衣含有羟丙甲纤维素，氧化铁黑，氧化铁红，聚乙二醇/聚乙二醇（PEG）4000，滑石粉和二氧化钛。

临床药理学

作用机理

Alpelisib是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的抑制剂，主要具有针对PI3Kα的抑制活性。在体外和体内模型中，编码PI3K的催化性α-亚基（PIK3CA）的基因中的功能获得性突变导致PI3Kα的激活和Akt信号转导，细胞转化以及肿瘤的产生。

在乳腺癌细胞系中，alpelisib抑制PI3K下游靶标（包括Akt）的磷酸化，并在具有PIK3CA突变的细胞系中显示活性。在体内，alpelisib在异种移植模型（包括乳腺癌模型）中抑制PI3K / Akt信号传导途径并减少肿瘤生长。

通过alpelisib治疗抑制PI3K已显示可诱导乳腺癌细胞中雌激素受体（ER）转录增加。与单独的两种治疗方法相比，alpelisib和fulvestrant的组合具有增强的抗肿瘤活性，而这两种方法均来自ER阳性，PIK3CA突变的乳腺癌细胞系。

药效学

心脏电生理学

单剂量后在稳态下收集连续ECG，以评估alpelisib对晚期癌症患者QTcF间隔的影响。对临床ECG数据的分析表明，在推荐的300 mg剂量（含或不含氟维司汀）下，对QTcF延长没有明显影响（即> 20 ms）。

药代动力学

已经在健康受试者和患有实体瘤的成年患者中研究了alpelisib的药代动力学。在进食条件下，稳态alpelisib最高血浆浓度（C max ）和AUC在30 mg至450 mg（批准的推荐剂量的0.1至1.5倍）的剂量范围内成比例增加。 alpelisib的平均蓄积量为1.3至1.5，每日剂量后3天内达到稳态血浆浓度。在SOLAR-1试验中，每天接受一次Piqray 300 mg的成年患者，人群方法得出的C max的平均稳态alpelisib [变异系数（CV％）]为2480（23％）ng / mL，AUC 0- 24hr为33224（21％）ng * h / mL。

吸收性

达到血浆峰值浓度（T max ）的中值时间为2.0到4.0小时。

食物的作用

的高脂肪高热量膳食（985个卡路里58.1克的脂肪）增加的alpelisib AUC 73％和C最大值84％，和低脂肪低热量的膳食（334个卡路里8.7克脂肪）增加的alpelisib单次使用Piqray后，AUC降低了77％， Cmax降低了145％。低脂低热量和高脂高热量饮食之间未观察到alpelisib AUC的临床显着差异。

分配

稳定状态下alpelisib的平均表观分布体积（％CV）预计为114 L（46％）。 alpelisib的蛋白质结合率为89％，与浓度无关。

消除

alpelisib的半衰期预计为8至9小时。在进食条件下，alpelisib的平均清除率（％CV）预计为9.2 L / hr（21％）。

代谢

Alpelisib主要在体外通过化学和酶水解作用代谢形成其代谢产物BZG791，在较小程度上被CYP3A4代谢。

排泄

在禁食的情况下单次口服400 mg放射性标记的alpelisib，粪便中回收的剂量为81％（36％不变，BZG791为32％），尿液中14％（不变2％，BZG791为7.1％）。 CYP3A4介导的代谢产物（12％）和葡糖醛酸苷约占剂量的15％。

特定人群

根据年龄（21至87岁），性别，种族/民族（日本人或高加索人），体重（37至181 kg），轻至中度肾功能不全（CLcr为30至30岁），预计alpelisib的药代动力学无临床显着差异。根据Cockcroft-Gault公式，<90 mL / min，或轻度至重度肝功能不全（Child-Pugh A，B和C级）。严重肾功能不全（CLcr <30 mL / min）对alpelisib药代动力学的影响尚不清楚。

药物相互作用研究

临床研究

减酸剂： Piqray可与减酸剂共同使用，因为Piqray应与食物一起服用。食物对alpelisib的溶解度的影响比对胃pH值的影响更明显。

H 2受体拮抗剂雷尼替丁与300毫克口服单倍剂量的alpelisib并用会降低alpelisib的吸收和总体暴露。在低脂肪低热量膳食的存在下，AUC为平均雷尼替丁下降了21％和C最大值36％。下禁食状态，AUC为平均雷尼替丁减少了30％和C最大值51％。

CYP3A4底物：与alpelisib并用时，依维莫司（CYP3A4和P-gp的底物）的药代动力学在临床上无显着差异。

体外研究

Alpelisib对CYP酶的影响： Alpelisib以时间依赖性方式抑制CYP3A4并诱导CYP2B6，CYP2C9和CYP3A4。

转运蛋白对Alpelisib的影响： Alpelisib是BCRP的底物。

Alpelisib对转运蛋白的影响： Alpelisib是P-gp的抑制剂。 Alpelisib在临床相关浓度下具有抑制BCRP，MRP2，BSEP，OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OAT1，OAT3，OCT2，MATE1和MATE2K的低潜力。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

alpelisib尚未进行致癌性研究。

Alpelisib在体外细菌反向突变（Ames）分析中没有致突变性，在人细胞微核和染色体畸变测试中也没有致突变性或致裂性。在体内大鼠微核试验中，Alpelisib没有遗传毒性。

尚未进行动物生育力研究。 In repeated-dose toxicity studies up to 13 weeks duration, adverse effects were observed in reproductive organs, including vaginal atrophy and estrous cycle variations in rats at doses ≥ 6 mg/kg/day (approximately 0.6 times the exposure in humans at the recommended dose of 300 mg/day based on AUC), and prostate atrophy in dogs at doses ≥ 15 mg/kg/day (approximately 2.6 times the exposure in humans at the recommended dose of 300 mg/day based on AUC).

临床研究

SOLAR-1 (NCT02437318) was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Piqray plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in 572 patients with HR-positive, HER2-negative, advanced or metastatic breast cancer whose disease had progressed or recurred on or after an aromatase inhibitor-based treatment (with or without CDK4/6 combination). Patients were excluded if they had inflammatory breast cancer, diabetes mellitus Type 1 or uncontrolled Type 2, or pneumonitis. Randomization was stratified by presence of lung and/or liver metastasis and previous treatment with CDK4/6 inhibitor(s). Overall, 60% of enrolled patients had tumors with one or more PIK3CA mutations in tissue, 50% had liver/lung metastases, and 6% had previously been treated with a CDK4/6 inhibitor.

There were 341 patients enrolled by tumor tissue in the cohort with a PIK3CA mutation and 231 enrolled in the cohort without a PIK3CA mutation. Of the 341 patients in the cohort with a PIK3CA mutation, 336 (99%) patients had one or more PIK3CA mutations confirmed in tumor tissue using the FDA-approved therascreen ® PIK3CA RGQ PCR Kit. Out of the 336 patients with PIK3CA mutations confirmed in tumor tissue, 19 patients had no plasma specimen available for testing with the FDA-approved therascreen ® PIK3CA RGQ PCR Kit. Of the remaining 317 patients with PIK3CA mutations confirmed in tumor tissue, 177 patients (56%) had PIK3CA mutations identified in plasma specimen, and 140 patients (44%) did not have PIK3CA mutations identified in plasma specimen.

Patients received either Piqray (300 mg) or placebo orally once daily on a continuous basis, plus fulvestrant (500 mg) administered intramuscularly on Cycle 1, Days 1 and 15, and then on Day 1 of every 28-day cycle. Patients received treatment until radiographic disease progression or unacceptable toxicity. Tumor assessments were performed every 8 weeks for the first 18 months and every 12 weeks thereafter.

The median age of patients was 63 years (range, 25 to 92). Most patients were women (99.8%) and most patients were white (66%), followed by Asian (22%), Other/Unknown (10%), black or African American (1.4%), and American Indian or Alaskan Native (0.9%). Baseline ECOG performance status was 0 (68%) or 1 (32%).

Patient demographics for those with PIK3CA-mutated tumors were generally representative of the broader study population. The median duration of exposure to Piqray plus fulvestrant was 8.2 months with 59% of patients exposed for > 6 months.

The majority of patients (98%) received prior hormonal therapy as the last treatment (48% metastatic setting, 52% adjuvant setting). Primary endocrine resistance, defined as relapsed within 24 months on adjuvant endocrine therapy or progression within 6 months on endocrine therapy for advanced disease, was observed in 13% of patients and secondary endocrine resistance, defined as relapsed after 24 months on adjuvant endocrine therapy, relapsed within 12 months of the end of adjuvant endocrine therapy, or progression after 6 months on endocrine therapy for advanced disease, was observed in 72% of patients.

The major efficacy outcome was investigator-assessed progression-free survival (PFS) in the cohort with a PIK3CA mutation per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Additional efficacy outcome measures were overall response rate (ORR) and overall survival (OS) in the cohort with a PIK3CA mutation.

Efficacy results for the cohort with a PIK3CA mutation in tumor tissue are presented in Table 8 and Figure 1. PFS results for the cohort with a PIK3CA mutation by investigator assessment were supported by consistent results from a blinded independent review committee (BIRC) assessment. Consistent results were seen in patients with tissue or plasma PIK3CA mutations. At the time of final PFS analysis, 27% (92/341) of patients had died, and overall survival follow-up was immature.

No PFS benefit was observed in patients whose tumors did not have a PIK3CA tissue mutation (HR = 0.85; 95% CI: 0.58, 1.25).