阿霉素的适应症和用法

• 心肌病：阿霉素可引起心肌损害，包括急性左心衰竭。心肌病的风险与累积暴露成正比，当每3周施用一次阿霉素时，累积剂量从300 mg / m 2到500 mg / m 2发生率从1％到20％。伴随心脏毒性治疗会进一步增加心肌病的风险。在用阿霉素治疗之前和期间以及之后定期评估LVEF [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 继发性恶性肿瘤：接受蒽环类药物治疗的患者（包括阿霉素）的继发性急性骨髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）发生率较高[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

  外渗和组织坏死：阿霉素的外渗可导致严重的局部组织损伤和坏死，需要广泛切除患处并进行皮肤移植。立即终止药物治疗，并向患处涂冰[见警告和注意事项（ 5.3 ）]。

• 严重的骨髓抑制可能导致严重的感染，败血性休克，需要输血，住院和死亡[见警告和注意事项（ 5.4 ）]。

辅助性乳腺癌

USP阿霉素（DOXOrubicin HCl）注射液和USP阿霉素（DOXOrubicin HCl）注射液是多发性辅助化疗的组成部分，用于治疗原发性乳腺癌切除后腋窝淋巴结受累的妇女[参见临床研究（14.1 ）]。

其他癌症

阿霉素适用于治疗

• 急性淋巴细胞白血病
• 急性粒细胞白血病
• 霍奇金淋巴瘤
• 非霍奇金淋巴瘤（NHL）
• 转移性乳腺癌
• 转移性维尔姆斯瘤
• 转移性神经母细胞瘤
• 转移性软组织肉瘤
• 转移性骨肉瘤
• 转移性卵巢癌

阿霉素的剂量和给药

• 心肌病：阿霉素可引起心肌损害，包括急性左心衰竭。心肌病的风险与累积暴露成正比，当每3周施用一次阿霉素时，累积剂量从300 mg / m 2到500 mg / m 2发生率从1％到20％。伴随心脏毒性治疗会进一步增加心肌病的风险。在用阿霉素治疗之前和期间以及之后定期评估LVEF [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 继发性恶性肿瘤：接受蒽环类药物治疗的患者（包括阿霉素）的继发性急性骨髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）发生率较高[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

  外渗和组织坏死：阿霉素的外渗可导致严重的局部组织损伤和坏死，需要广泛切除患处并进行皮肤移植。立即终止药物治疗，并向患处涂冰[见警告和注意事项（ 5.3 ）]。

• 严重的骨髓抑制可能导致严重的感染，败血性休克，需要输血，住院和死亡[见警告和注意事项（ 5.4 ）]。

推荐剂量

辅助性乳腺癌

在每个21天治疗周期的第1天静脉推注阿霉素的推荐剂量为60 mg / m 2 ，与环磷酰胺合用，共四个周期[见临床研究（14） ]。

转移性疾病，白血病或淋巴瘤

• 当用作单药时，阿霉素的推荐剂量为每21天静脉注射60-75 mg / m 2 。
• 与其他化疗药物联合给药时，阿霉素的推荐剂量为每21至28天静脉滴注40至75 mg / m 2 。
• 对于严重预处理的患者，老年患者或肥胖患者，考虑在推荐的剂量范围内使用较低的阿霉素剂量，或在周期之间间隔较长。
• 累积剂量超过550 mg / m 2会增加患心肌病的风险[见警告和注意事项（5.1） ]。

剂量修改

心脏受损

在出现心肌病的体征或症状的患者中停用阿霉素。

肝功能不全

严重肝功能不全（Child-Pugh C级或血清胆红素> 5.0 mg / dL）的患者禁用阿霉素[见禁忌症（4 ）]。

降低血清总胆红素浓度升高的患者的阿霉素剂量如下：

[请参阅警告和注意事项（5.5）和在特定人群中的使用（8.7）]

准备和管理

连续静脉输注的准备

在USP的0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中稀释阿霉素溶液或复溶溶液。准备好直到输注完成后避光。

行政

只要溶液和容器允许，在给药前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果溶液变色，浑浊或含有颗粒物，则丢弃。

在冷藏条件下重构后，储存小瓶阿霉素（DOXOrubicin HCl）注射液USP可能会形成凝胶状产品。将胶凝后的产品在室温[15º至30ºC（59º至86ºF）]下放置2至4个小时，以使产品返回到略带粘性的移动溶液中。

静脉注射给药：

• 通过中央静脉输液管或包含0.9％氯化钠注射液，0.45％氯化钠注射液或5％右旋糖注射液的安全且自由流动的外周静脉管静脉注射阿霉素。
• 在3至10分钟内静脉内注射阿霉素。如果在输液或面部潮红部位附近沿静脉出现红斑，请降低阿霉素的给药速度。

通过连续静脉输注给药：

• 仅通过中央导管注入。如果在输液或面部潮红部位附近沿静脉出现红斑，请降低阿霉素的给药速度。
• 避免在准备输液之前避光，直到输液完成。

疑似外渗的处理

停止使用阿霉素以引起灼痛或刺痛感，或其他表明静脉浸润或外渗的证据。按以下方式管理已确认或怀疑的外来入侵：

• 在尝试吸出溢出的液体之前，请勿移开针头。
• 不要冲洗管线。
• 避免对现场施加压力。
• 每天4次，每次15分钟，在其上间歇性地加冰块，持续3天。
• 如果渗出在四肢中，请抬高四肢。
• 在成年人中，考虑使用右雷佐生[见警告和注意事项（5.3） ] 。

与其他药物不相容

请勿将阿霉素与其他药物混合使用。如果将阿霉素与肝素或氟尿嘧啶混合，可能会形成沉淀。避免与碱性溶液接触，这会导致阿霉素水解。

正确处理和处置程序

按照有关处理和处置危险药物的建议来处理和处置阿霉素。 1个

立即用水，肥皂和水或碳酸氢钠溶液大量灌洗，以应对皮肤或眼睛意外接触。请勿使用刷子擦拭皮肤。就医。

剂型和优势

美国药典中的阿霉素（盐酸多柔比星）注射液：小瓶含有10 mg / 5 mL，20 mg / 10 mL，50 mg / 25 mL，150 mg / 75 mL和200 mg / 100 mL阿霉素盐酸盐为澄清红色溶液。

禁忌症

阿霉素是以下患者的禁忌症：

• 严重的心肌功能不全[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 最近（过去4至6周内发生）心肌梗塞[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 严重的持续性药物诱导的骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 严重肝功能不全（定义为Child Pugh C级儿童或血清胆红素水平大于5 mg / dL） [请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 对阿霉素的严重超敏反应，包括过敏反应[见不良反应（6.2） ]

警告和注意事项

阿霉素是以下患者的禁忌症：

• 严重的心肌功能不全[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 最近（过去4至6周内发生）心肌梗塞[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 严重的持续性药物诱导的骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 严重肝功能不全（定义为Child Pugh C级儿童或血清胆红素水平大于5 mg / dL） [请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 对阿霉素的严重超敏反应，包括过敏反应[见不良反应（6.2） ]

心肌病和心律不齐

心肌病

阿霉素可导致心肌损伤，包括急性左心衰竭。心肌病的风险通常与累积暴露成正比。在计算阿霉素总累积剂量时，应包括其他蒽环类或蒽二酮的先前剂量。心肌病可能在治疗期间或完成治疗后的数年内发展，并且可能包括LVEF降低以及充血性心力衰竭（CHF）的体征和症状。显影心肌病的概率估计为1〜2％，在300毫克/米2的阿霉素，3总累积剂量至5％至8％的剂量为400毫克/米2，5，剂量为450每3周服用一次阿霉素时，剂量为500 mg / m 2时为6 mg / m 2和6至20％。在接受纵隔放疗或与其他已知的心脏毒性药物（例如环磷酰胺和曲妥珠单抗）同时进行治疗的患者中，心肌病的风险会增加或可能协同增效。

在阿霉素治疗期间或之后也有心包炎和心肌炎的报道。

在开始阿霉素治疗之前，治疗期间检测左心室心脏功能（例如MUGA或超声心动图）以检测急性变化，在治疗后评估左心室心脏功能（以检测延迟的心脏毒性）。当累积剂量超过300 mg / m 2时，增加评估频率。在所有时间点都使用相同的LVEF评估方法[请参见在特定人群中使用（8.4 ）] 。

考虑在已接受阿霉素累积剂量为300 mg / m 2并继续接受阿霉素的患者中，使用右雷佐生降低阿霉素引起的心肌病的发生率和严重程度。

心律失常

阿霉素可在阿霉素给药后或给药后数小时内以及治疗期间的任何时间导致心律不齐，包括危及生命的心律不齐。可能发生快速性心律失常，包括窦性心动过速，室性早搏，室性心动过速以及心动过缓。还可能发生心电图改变，包括非特异性ST-T波改变，房室和束支传导阻滞。这些心电图变化可能是短暂的并且是自我限制的，并且可能不需要更改阿霉素的剂量。

继发性恶性肿瘤

用阿霉素治疗后，发生继发性急性骨髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）的风险增加。在两项涉及乳腺癌妇女辅助治疗的独立试验中，累积发生率从5年的0.2％至10年的1.5％不等。这些白血病通常在治疗后1至3年内发生。

外渗和组织坏死

阿霉素的外渗可导致严重的局部组织损伤，表现为水疱，溃疡和坏死，需要广泛切除患处并植皮。通过外周静脉给药时，请在10分钟或更短的时间内注入阿霉素，以最大程度地降低血栓形成或静脉外渗的风险。如果出现渗出的迹象或症状，请立即终止注射或输注[参见剂量和用法（2.3） ] 。没有刺痛或灼热感或在输注针抽吸后出现血液回流的患者可能会出现外渗。如果怀疑有渗水现象，可在该部位间歇性地向其上敷冰15分钟，每天3次，每天4次。如果合适，在渗出部位尽快并在渗出后的前6小时内施用右雷佐生。

严重的骨髓抑制

阿霉素可引起骨髓抑制。在研究1中，严重骨髓抑制的发生率是：4级白细胞减少症（0.3％），3级白细胞减少症（3％）和4级血小板减少症（0.1％）。剂量依赖性可逆性中性粒细胞减少是阿霉素血液毒性的主要表现。当每21天服用一次阿霉素时，中性粒细胞计数在服用后10到14天达到最低点，通常在21天内恢复。

获得血球计数的基线评估，并在治疗期间仔细监测患者的骨髓抑制可能引起的临床并发症。

在肝功能不全患者中使用

血清胆红素升高且毒性风险增加的患者，阿霉素的清除率降低了[见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ] 。在血清胆红素水平为1.2至5.0 mg / dL的患者中降低阿霉素的剂量[参见剂量和给药方法（2.2 ）] 。患有严重肝功能不全（定义为Child Pugh C级或血清胆红素水平大于5 mg / dL）的患者禁用阿霉素[见禁忌症（4） ]。在阿霉素治疗之前和期间，应进行肝试验，包括SGOT，SGPT，碱性磷酸酶和胆红素。

肿瘤溶解综合征

阿霉素可能会在肿瘤快速增长的患者中诱发肿瘤溶解综合征。初次治疗后评估血尿酸水平，钾，钙，磷酸盐和肌酐。水合，尿碱化和别嘌呤醇预防预防高尿酸血症可最大程度地减少肿瘤溶解综合征的潜在并发症。

辐射敏化和辐射召回

阿霉素可以增加辐射对心肌，粘膜，皮肤和肝脏的毒性。先前接受放射治疗后接受阿霉素的患者可能会发生放射回忆，包括但不限于皮肤和肺毒性。

胚胎胎儿毒性

给孕妇服用阿霉素会造成胎儿伤害。阿霉素对大鼠和兔子的致畸作用和胚胎毒性低于推荐的人类剂量。

如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时怀孕，请告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

建议有生殖潜力的女性患者在用阿霉素治疗期间和治疗后6个月内使用高效避孕。建议患者在服用阿霉素的过程中如果怀孕或怀疑怀孕，请联系其医疗保健提供者[请参见在特定人群中使用（8.1）和（ 8.6 ）] 。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。

• 心肌病和心律不齐[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 继发性恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 外渗和组织坏死[参见警告和注意事项（5.3） ]
• 严重的骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.6） ]
• 辐射敏化和辐射召回[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

乳腺癌的临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

以下安全性数据来自1492名妇女，每3周接受60 mg / m 2剂量的阿霉素和600 mg / m 2 （AC）剂量的环磷酰胺，共4个周期，以辅助治疗腋窝淋巴结阳性乳腺癌。表1列出了该周期的中位数为4。该研究报告的不良反应见表1。

*包括来自单独接受AC连续4个周期或接受AC连续4个周期再接受3个CMF的患者的汇总数据

上市后经验

在批准使用阿霉素的过程中已确认出以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏–心源性休克

皮肤–皮肤和指甲过度色素沉着，溶瘤，皮疹，瘙痒，光敏性，荨麻疹，手足红斑，掌底红斑感觉异常

胃肠道–恶心，粘膜炎，口腔炎，坏死性结肠炎，伤寒，胃糜烂，胃肠道出血，便血，食道炎，厌食，腹痛，脱水，腹泻，口腔粘膜色素沉着过多

过敏症–过敏反应

实验室异常–丙氨酸转氨酶增加，天冬氨酸转氨酶增加

神经病学–周围感觉和运动神经病，癫痫发作，昏迷

眼–结膜炎，角膜炎，流泪

血管–静脉硬化，静脉炎/血栓性静脉炎，潮热，血栓栓塞

其他–病/乏力，发烧，发冷，体重增加

药物相互作用

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。

• 心肌病和心律不齐[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 继发性恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 外渗和组织坏死[参见警告和注意事项（5.3） ]
• 严重的骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.6） ]
• 辐射敏化和辐射召回[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

CYP3A4抑制剂，诱导剂和P-gp的作用

阿霉素是细胞色素P450 CYP3A4和CYP2D6以及P-糖蛋白（P-gp）的主要底物。据报道，与CYP3A4，CYP2D6和/或P-gp抑制剂（例如维拉帕米）发生临床上显着的相互作用，导致阿霉素的浓度增加和临床效果增加。 CYP3A4的诱导剂（例如苯巴比妥，苯妥英，圣约翰草）和P-gp诱导剂可能会降低阿霉素的浓度。避免将阿霉素与CYP3A4，CYP2D6或P-gp的抑制剂和诱导剂同时使用。

曲妥珠单抗

同时使用曲妥珠单抗和阿霉素会导致心脏功能障碍的风险增加。避免同时使用阿霉素和曲妥珠单抗。曲妥珠单抗治疗后阿霉素的适当给药间隔尚未确定

[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

紫杉醇

紫杉醇在阿霉素之前给药时，会增加阿霉素及其代谢产物的血浆浓度。如果同时使用紫杉醇，则先用阿霉素。

右雷佐生

含阿霉素的化疗方案开始时，请勿将右雷佐生作为心脏保护剂使用。在转移性乳腺癌妇女的一项随机试验中，与以阿霉素为基础的妇女相比，以阿霉素为基础的化疗开始右雷佐生可显着降低肿瘤应答率（48％vs. 63％； p = 0.007），并缩短了其进展时间。单独化疗。

6-巯基嘌呤

阿霉素可能增强6-巯基嘌呤诱导的肝毒性。在11例难治性白血病患者中，单独或联合长春新碱分别使用6-巯基嘌呤（每天500 mg / m2静脉内，连续2天至5周每5天）和阿霉素（50 mg / m2每周期2至3周一次，静脉内一次）治疗和泼尼松，均发展为肝功能障碍，表现为血清总胆红素，碱性磷酸酶和天冬氨酸转氨酶升高。

在特定人群中的使用

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。

• 心肌病和心律不齐[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 继发性恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 外渗和组织坏死[参见警告和注意事项（5.3） ]
• 严重的骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.6） ]
• 辐射敏化和辐射召回[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

怀孕

怀孕类别D

风险摘要

给孕妇服用阿霉素会造成胎儿伤害。阿霉素对大鼠和兔子具有致畸性和胚胎毒性，其剂量约为人体推荐剂量60 mg / m 2的0.07倍（基于体表面积）。如果在怀孕期间使用了该药物，或者患者在服用该药物时怀孕，请告知患者对胎儿的潜在危害。

动物资料

在大鼠器官发生期间给药时，阿霉素的致畸性和胚胎毒性为0.8 mg / kg / day（基于人体表面积的推荐人剂量的约0.07倍）。使用不连续的治疗也可以观察到致畸性和胚胎毒性。最易感的是妊娠期为6至9天，剂量为1.25 mg / kg / day或更高。特征性畸形包括食道和肠的闭锁，气管食管瘘，膀胱发育不全和心血管异常。在器官发生期间给药时，阿霉素对家兔具有胚胎毒性（增加胚胎胎儿死亡），并以0.4 mg / kg /天（基于体表面积的推荐人剂量的约0.07倍）流产。

护理母亲

在至少一名哺乳期患者的牛奶中已检测出阿霉素[参见临床药理学（12.3） ] 。由于使用阿霉素对婴儿进行护理可能会导致严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止使用该药物。

儿科用

根据售后报告，接受阿霉素治疗的小儿患者有发展为晚期心血管功能障碍的危险。危险因素包括治疗时的年龄年轻（尤其是<5岁），高累积剂量和接受联合治疗。建议对所有接受阿霉素的小儿患者进行长期定期心血管监测。阿霉素作为小儿患者强化化疗方案的一部分，可能会导致青春期前生长衰竭，也可能导致性腺损伤，这通常是暂时的。

没有根据年龄调整剂量的建议。与成人相比，2岁至20岁患者的阿霉素清除率增加，而小于2岁的儿童中阿霉素的清除率与成年人相似[见临床药理学（12.3）]。

老人用

与年轻患者相比，在接受阿霉素类化疗方案治疗转移性乳腺癌的65岁及65岁以上患者的临床经验显示，其安全性和有效性没有总体差异。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

在怀孕期间服用阿霉素会导致胎儿伤害。建议有生殖潜力的女性患者在用阿霉素治疗期间和治疗后6个月内使用高效避孕。建议患者在服用阿霉素的过程中如果怀孕或怀疑怀孕，请联系其医疗保健提供者[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

雄性

阿霉素可能会损伤精子和睾丸组织，从而可能导致胎儿遗传异常。具有生殖能力的女性性伴侣的男性应在治疗期间和治疗后的6个月内使用有效的避孕药[见非临床毒理学（13.1 ）] 。

不孕症

女性

在具有生殖能力的女性中，阿霉素可能会导致不育并导致闭经。可能会发生更年期提前。月经的恢复和排卵与治疗时的年龄有关[见非临床毒理学（13.1） ] 。

雄性

阿霉素可能导致少精子症，无精子症和永久丧失生育能力。据报道，某些男性精子数量恢复正常。这可能在治疗结束后数年发生。

肝功能不全

血清胆红素水平升高的患者阿霉素的清除率降低。在血清胆红素水平大于1.2 mg / dL的患者中减少阿霉素的剂量[参见剂量和用法（2.2）和警告和注意事项（5.5） ] 。

患有严重肝功能不全（定义为Child Pugh C级或血清胆红素水平大于5 mg / dL）的患者禁用阿霉素[见禁忌症（4） ] 。

过量

很少有用药过量的案例。一名患有急性淋巴细胞白血病的58岁男性在一天中接受了10倍过量的阿霉素（300 mg / m 2 ）。他曾接受过炭过滤，造血生长因子（G-CSF），质子泵抑制剂和抗菌药物治疗。该患者患有窦性心动过速，4级中性粒细胞减少和血小板减少症持续11天，严重的粘膜炎和败血症。服药过量26天后患者完全康复。一名患有成骨肉瘤的17岁女孩每天接受150 mg阿霉素治疗2天（预期剂量为每天50 mg，持续3天）。服药过量后第4-7天，患者出现严重的粘膜炎，第7天出现发冷和发热。用抗生素和血小板治疗，服药18天后恢复。

阿霉素说明

阿霉素是一种从毒链霉菌变种中分离得到的细胞毒性蒽环类抗生素。卡西乌斯（Caesius） 。阿霉素由萘环上的萘并萘核组成，该核通过环原子7上的糖苷键与氨基糖，柔红胺连接。化学上，阿霉素盐酸盐为（8S，10S）-10-[（3-氨基-2,3,6-三苯氧基-aL-lyxo-己吡喃糖基）-氧基] -8-糖基-7,8,9,10-四氢--

6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-萘二烯盐酸盐。结构式如下：

阿霉素注射液结构式

阿霉素与核酸结合，大概是通过平面双环蒽环核与DNA双螺旋的特异性插入而实现的。蒽环类脂环是亲脂性的，但是环系统的饱和端含有与氨基糖相邻的大量羟基，从而产生亲水中心。该分子是两性的，在环酚基中具有酸性功能，在糖氨基中具有碱性功能。它与细胞膜以及血浆蛋白结合。

它以盐酸盐形式作为无菌肠胃外等渗溶液与氯化钠一起提供，仅供静脉内使用。

USP阿霉素（DOXOrubicin HCI）注射剂：

每2 mg / mL，5 mL（10 mg）小瓶包含10 mg盐酸阿霉素（USP）； 0.9％氯化钠（调节张力）和注射用水qs；用盐酸将pH调节至3。

每2 mg / mL，10 mL（20 mg）小瓶包含20 mg盐酸阿霉素（USP）； 0.9％氯化钠（调节张力）和注射用水qs；用盐酸将pH调节至3。

每2 mg / mL，25 mL（50 mg）小瓶包含50 mg盐酸阿霉素（USP）； 0.9％氯化钠（调节张力）和注射用水qs；用盐酸将pH调节至3。

每2 mg / mL，100 mL（200 mg）多剂量小瓶包含200 mg盐酸阿霉素（USP）； 0.9％氯化钠（调节张力）和注射用水qs；用盐酸将pH调节至3。

阿霉素-临床药理学

作用机理

阿霉素对恶性细胞的细胞毒性作用及其对各种器官的毒性作用被认为与阿霉素的核苷酸碱基插入和细胞膜脂质结合活性有关。嵌入可抑制核苷酸复制以及DNA和RNA聚合酶的作用。阿霉素与拓扑异构酶II相互作用形成DNA可裂解的复合物似乎是阿霉素杀菌活性的重要机制。

药代动力学

在患有各种类型肿瘤的患者中进行的药代动力学研究表明，阿霉素在静脉注射后遵循多相处置。分布半衰期约为5分钟，而最终半衰期为20至48小时。在四名患者中，阿霉素在30至70 mg / m 2的剂量范围内均表现出剂量依赖性药代动力学。

分配

稳态分布体积为809至1214 L / m 2 。阿霉素及其主要代谢物阿霉素与血浆蛋白的结合约为75％，并且与阿霉素的血浆浓度（最高至1.1 mcg / mL）无关。

用70 mg / m 2阿霉素治疗15分钟静脉输注后，在一名哺乳期患者的牛奶中测量阿霉素。处理后24小时的峰值牛奶浓度比相应的血浆浓度高4.4倍。牛奶中长达72小时都可以检测到阿霉素。

阿霉素不能穿过血脑屏障。

代谢

在7位上的酶促还原和柔红糖的裂解产生糖苷配基，其伴随自由基的形成，其局部产生可能有助于阿霉素的心脏毒性。患者中阿霉素的形成速率受到限制，阿霉素的终末半衰期与阿霉素相似。阿霉素的相对暴露，即阿霉素的AUC与阿霉素的AUC之比约为0.5。

排泄

血浆清除率在324至809 mL / min / m 2的范围内，主要由代谢和胆汁排泄引起。大约40％的剂量在5天内出现在胆汁中，而同一时间段内只有5至12％的药物及其代谢产物出现在尿液中。在尿液中，<3％的剂量在7天内以阿霉素的形式被回收。

在理想体重大于130％的肥胖女性中，阿霉素的全身清除率明显降低。与理想体重低于115％的正常患者相比，肥胖患者的清除率显着降低，而分布体积没有任何变化。

小儿患者

在向2个月至20岁的60名儿童和青少年施用阿霉素10到75 mg / m 2的剂量后，阿霉素清除率平均为1443±114 mL / min / m 2 。进一步的分析表明，与成人相比，52岁以上2岁以上儿童（1540 mL / min / m 2 ）的清除率增加。但是，与年龄较大的儿童相比，2岁以下的婴儿（813 mL / min / m 2 ）的清除率降低了，并且接近了成年人确定的清除率范围[见在特定人群中使用（8.4 ）] 。

病人性别

没有建议根据性别调整剂量。一项已发表的涉及6例男性和21例没有接受蒽环类药物治疗的女性的临床研究表明，与女性相比，男性的阿霉素清除率中位数显着更高（1088 mL / min / m 2与433 mL / min / m 2 ）。但是，男性比女性的阿霉素终末半衰期更长（54小时对35小时）。

肝功能不全患者

血清胆红素升高的患者，阿霉素和阿霉素的清除率降低[参见剂量和给药方法（2.2 ）和警告和注意事项（5.5 ）] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

根据售后报告，阿霉素治疗会导致继发性恶性肿瘤的风险增加[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。阿霉素在体外Ames试验中具有致突变性，在多种体外试验（CHO细胞，V79仓鼠细胞，人淋巴母细胞和SCE试验）和体内小鼠微核试验中具有致突变性。

阿霉素在0.05和0.2 mg / kg /天的剂量下会降低雌性大鼠的生育能力（基于人体表面积，约为人推荐剂量的0.005和0.02倍）

A single intravenous dose of 0.1 mg/kg doxorubicin (approximately 0.01 times the recommended human dose based on body surface area) was toxic to male reproductive organs in animal studies, producing testicular atrophy, diffuse degeneration of the seminiferous tubules, and oligospermia/hypospermia in rats. Doxorubicin induces DNA damage in rabbit spermatozoa and dominant lethal mutations in mice.

临床研究

The clinical efficacy of doxorubicin containing regimens for the post-operative, adjuvant treatment of surgically resected breast cancer was evaluated in a meta-analysis conducted by the Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). The EBCTCG meta-analyses compared cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil (CMF) to no chemotherapy (19 trials including 7523 patients) and doxorubicin containing regimens with CMF as an active control (6 trials including 3510 patients). Data from the meta-analysis of trials comparing CMF to no therapy were used to establish the historical treatment effect size for CMF regimens. The major efficacy outcome measures were disease-free survival (DFS) and overall survival (OS).

Of the 3510 women (2157 received doxorubicin containing regimens and 1353 received CMF treatment) with early breast cancer involving axillary lymph nodes included in the six trials from the meta-analyses, approximately 70% were premenopausal and 30% were postmenopausal. At the time of the meta-analysis, 1745 first recurrences and 1348 deaths had occurred. The analyses demonstrated that doxorubicin containing regimens retained at least 75% of the historical CMF adjuvant effect on DFS with a hazard ratio (HR) of 0.91 (95% CI, 0.8 to 1.01 ) and on OS with a HR of 0.91 (95% CI, 0.8 to 1.03 ). Results of these analyses for both DFS and OS are provided in Table 2 and Figures 1 and 2.

Table 2. Summary of Randomized Trials Comparing Doxorubicin Containing Regimens Versus CMF in Meta-Analysis

Abbreviations: DFS = disease free survival; OS = overall survival; AC = doxorubicin, cyclophosphamide; AVbCMF = doxorubicin, vinblastine, cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil; CMF = cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil; CMFVA = cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil, vincristine, doxorubicin; FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide; FACV = 5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine; HR = hazard ratio; CI = confidence interval

* Includes pooled data from patients who received either AC alone for 4 cycles, or who were treated with AC for 4
cycles followed by 3 cycles of CMF.
** a hazard ratio of less than 1 indicates that the treatment with doxorubicin containing regimens is associated
with lower risk of disease recurrences or death compared to the treatment with CMF.

† Patients received alternating cycles of AVb and CMF.

Figure 1. Meta-analysis of Disease-Free Survival

图1

Figure 2. Meta-analysis of Overall Survival

图2

参考资料

1. “Hazardous Drugs”. OSHA . http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

供应/存储和处理方式

Adriamycin (DOXOrubicin HCI) Injection, USP is supplied in single-dose, fl ip-top vials, as a red-orange solution containing Doxorubicin Hydrochloride, USP 2 mg/mL in the following package strengths:

NDC 0143-9369-01 : 10 mg in 5 mL; individually boxed.

NDC 0143-9370-01 : 20 mg in 10 mL; individually boxed.

NDC 0143-9371-01 : 50 mg in 25 mL; individually boxed.

Store refrigerated, 2° to 8°C (36° to 46°F).

避光。 Retain in carton until time of use.丢弃未使用的部分。

Adriamycin (DOXOrubicin HCI) Injection, USP is supplied in a sterile, multiple dose, flip-top vial, as a red-orange solution containing Doxorubicin Hydrochloride, USP 2 mg/mL in the following package strength:

NDC 0143-9372-01 : 200 mg in 100 mL; individually boxed.

Store refrigerated, 2° to 8°C (36° to 46°F).

避光。 Retain in carton until contents are used.

Storage of vials of Adriamycin (DOXOrubicin HCl) Injection, USP following reconstitution under refrigerated conditions can result in the formation of a gelled product.将胶凝后的产品在室温[15º至30ºC（59º至86ºF）]下放置2至4个小时，以使产品返回到略带粘性的移动溶液中。

Handling and Disposal

Handle and dispose of Adriamycin (DOXOrubicin HCl) Injection, USP consistent with recommendations for the handling and disposal of hazardous drugs. 1个

病人咨询信息

See FDA-Approved Patient Labeling (Patient Information).

Inform patients of the following:

• Doxorubicin can cause irreversible myocardial damage. Advise patients to contact a healthcare provider for symptoms of heart failure during or after treatment with doxorubicin [see Warnings and Precautions (5.1) ] .
• There is an increased risk of treatment-related leukemia from doxorubicin [see Warnings and Precautions (5.2) ] .
• Doxorubicin can reduce the absolute neutrophil count resulting in an increased risk of infection. Advise patients to contact a healthcare provider for new onset fever or symptoms of infection [see Warnings and Precautions (5.4) ] .
• Doxorubicin can cause fetal harm when administered during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with doxorubicin and for 6 months after treatment, and to contact their healthcare provider if they become pregnant, or if pregnancy is suspected, during treatment with doxorubicin [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.6)] .
• Doxorubicin may induce chromosomal damage in sperm, which may lead to loss of fertility and offspring with birth defects. Advise patients to use effective contraception during and for 6 months after treatment [see Warnings and Precautions (5.8 ) and Use in Specific Populations (8.6 )] .
• Doxorubicin can cause premature menopause in females and loss of fertility in males [see Use in Specific Populations (8.6 )] .
• Discontinue nursing while receiving doxorubicin [see Use in Specific Populations (8.3)].
• Doxorubicin can cause nausea, vomiting, diarrhea, mouth/oral pain and sores. Advise patients to contact a healthcare provider should they develop any severe symptoms that prevent them from eating and drinking [see Adverse Reactions (6)].
• Doxorubicin causes alopecia [see Adverse Reactions (6.1)