前白蛋白

Proleukin说明

Aldesleukin是人重组白介素2的产物，是一种高度纯化的蛋白质，分子量约为15,300道尔顿。化学名称为des-alanyl-1，serine-125人IL-2。 Aldesleukin是一种淋巴因子，是通过重组DNA技术使用含有人白介素2基因类似物的基因工程大肠杆菌菌株生产的。基因工程技术被用于修饰人IL-2基因，并且所得的表达克隆编码修饰的人白介素2。这种重组形式在以下方面与天然白细胞介素2不同：a）醛糖白蛋白未糖基化，因为它衍生自大肠杆菌； b）该分子没有N末端丙氨酸；在基因工程程序中删除了该氨基酸的密码子； c）该分子在125位氨基酸上具有丝氨酸取代的半胱氨酸；这是通过在基因工程程序中进行特定位置的操纵来实现的； d）aldesleukin的聚集状态可能与天然白细胞介素2不同。醛固酮的制造过程涉及在含有四环素盐酸盐的特定培养基中发酵。在最终产品中无法检测到抗生素的存在。

天然的非重组分子的体外生物学活性已经用醛固酮复制。 1,2

注射用白蛋白（aldesleukin）是一种无菌，无防腐剂的白色至灰白色冻干粉末，外观呈蛋糕状，装在单剂量小瓶中，供重构后静脉内给药。当用1.2 mL无菌注射用水（USP）复溶时，每mL含有1800万国际单位（1.1 mg）醛固酮，甘露醇（50 mg），十二烷基硫酸钠（0.19 mg），磷酸氢二钠二水合物（1.12 mg）和二水合磷酸二氢钠（0.19 mg）的pH值为7.5（范围为7.2至7.8）。

前白蛋白的生物效价通过淋巴细胞增殖生物测定法确定，并以世界卫生组织第一国际白细胞介素-2（人类）国际标准建立的国际单位表示。效力与蛋白质质量之间的关系如下：

1800万国际单位Proleukin = 1.1 mg蛋白

Proleukin-临床药理学

Proleukin®（aldesleukin药物）已经显示出具有人天然白细胞介素-2的生物活性。 1,2对人类细胞系进行的体外研究证明了Proleukin的免疫调节特性，包括：a）增强淋巴细胞有丝分裂作用，并刺激人类白介素2依赖性细胞系的长期生长； b）增强淋巴细胞的细胞毒性； c）诱导杀伤细胞（淋巴因子激活的（LAK）和天然的（NK））活性； d）诱导γ-干扰素的产生。

在动物和人体内体内施用前白蛋白会产生剂量依赖性的多种免疫学作用。这些作用包括激活具有深层淋巴细胞增多，嗜酸性粒细胞增多和血小板减少的细胞免疫，以及产生包括肿瘤坏死因子，IL-1和γ干扰素在内的细胞因子。 3在鼠类肿瘤模型中的体内实验显示出对肿瘤生长的抑制作用。 4 Proleukin在动物和人类中介导其抗肿瘤活性的确切机制尚不清楚。

药代动力学

Proleukin以具有生物活性的，非共价结合的微聚集体形式存在，平均大小为27个重组白介素2分子。增溶剂十二烷基硫酸钠可能会影响该产品的动力学性能。

Proleukin的药代动力学特征是短时间静脉输注后血浆浓度高，通过肾脏中的新陈代谢迅速分布到血管外空间并从体内清除，尿中几乎没有或几乎没有生物活性蛋白被排出体外。在绵羊和人类中静脉注射Proleukin的研究表明，输注完成后，血浆中可检测到约30％的给药剂量。这一发现与使用放射性标记的Proleukin进行的大鼠研究一致，该研究表明大多数标记物迅速（<1分钟）被肺，肝，肾和脾脏摄取。

血浆中剩余的Proleukin的血清半衰期（T 1/2）曲线来自对52名癌症患者进行5分钟静脉输注后的研究。这些患者的分布T 1/2和消除T 1/2分别为13分钟和85分钟。

在最初的快速器官分布之后，清除循环蛋白的主要途径是肾脏。在人和动物中，肾脏中的肾小球滤过和肾小管周围抽出均清除了循环白蛋白。 5-8这种将Proleukin输送至近端小管的双重机制可能解释了血清肌酐值升高的患者清除间隙的保持。分布在血浆中，循环中清除并呈递给肾脏的Proleukin量中，有80％以上被代谢为近端小管内衬细胞中的氨基酸。在人类中，癌症患者的平均清除率为268 mL / min。

Proleukin的相对快速清除导致了以频繁，短暂输注为特征的剂量表。观察到的血清水平与Proleukin的剂量成正比。

临床研究

在一系列单中心和多中心，历史对照研究中对安全性和有效性进行了研究，总共纳入了525例转移性肾细胞癌或黑色素瘤患者。符合条件的患者的东部合作肿瘤小组（ECOG）绩效状态（PS）为0或1，并且通过心脏压力测试，肺功能测试和肌酐1.5 mg / dL确定器官功能正常。研究排除了脑转移，活动性感染，器官移植和需要类固醇治疗的疾病的患者。

在所有研究中均采用了相同的治疗剂量和时间表，以证明疗效。每8小时静脉输注15分钟，最多5天（最多14剂），给予Proleukin。在第6至14天未进行任何治疗，然后在第15至19天（最多14剂）重复给药长达5天。这两个周期构成了一个疗程。在一个疗程中，患者最多可以接受28剂。在实践中，> 90％的患者已停药。因特定毒性而停服剂量（请参阅“剂量和管理”部分，“剂量修改”小节和“不良反应”部分）。

转移性肾细胞癌

在21家机构进行的7项临床研究中，用单一药物Proleukin治疗了255例转移性肾细胞癌（转移性RCC）患者。转移的RCC患者接受了28个预定剂量的Proleukin中的20个。

在肾细胞癌研究（n = 255）中，在37名（15％）患者中观察到客观缓解，其中17名（7％）完全缓解和20名（8％）部分缓解（见表1 ）。客观反应的95％置信区间为11％至20％。在第一个疗程完成后的4周内就观察到了肿瘤消退的发生，在某些情况下，肿瘤消退在开始治疗后持续了长达12个月。在肺和非肺部位（例如，肝，淋巴结，肾床，软组织）均观察到反应。在具有个别大块病变和高肿瘤负担的患者中也观察到了反应。

低剂量Proleukin方案缺乏疗效

65名转移性肾细胞癌患者参加了一项单中心，开放标签，非随机试验，该试验依次评估了两种低剂量Proleukin方案的安全性和抗肿瘤活性。该方案以单次皮下注射方式给药了1800万国际单位的Proleukin，在第1周中每天进行5天；然后以9 x 10 6国际单位第1-2天和18 x10 6国际单位第3-5天每周一次补充Proleukin，每周再给予3周（n = 40），然后休息2周或5周（n = 25）然后休息3周，分别最多进行3或2个治疗周期。

与批准的方案相比，这些低剂量方案产生的应答明显更低且更不持久。基于活动水平，这些低剂量方案无效。

转移性黑色素瘤

在22个机构进行的8项临床研究中，对单药Proleukin治疗了270例转移性黑色素瘤患者。在治疗的第一个疗程中，转移性黑色素瘤患者接受了28例预定剂量的Proleukin中的18例。在转移性黑色素瘤研究中（n = 270），在43位（16％）患者中观察到客观缓解，其中17位（6％）完全缓解和26位（10％）部分缓解（见表2 ）。客观反应的95％置信区间为12％至21％。在内脏和非内脏部位（例如，肺，肝，淋巴结，软组织，肾上腺，皮下）均观察到转移性黑色素瘤患者的反应。在具有单个大块病变和大量累积肿瘤负担的患者中也观察到了反应。

Proleukin的适应症和用法

Proleukin®（aldesleukin药物）指示用于转移性肾细胞癌（转移性RCC）的成年人的治疗。

Proleukin被指定用于治疗成人转移性黑色素瘤。

在服用Proleukin之前，必须仔细选择患者。有关患者筛查的信息，请参见“禁忌症”，“警告”和“注意事项”部分，包括推荐的心脏和肺功能检查以及实验室检查。

迄今为止的临床研究评估表明，在治疗开始时具有更良好ECOG表现状态（ECOG PS 0）的患者对Proleukin的反应更好，反应率更高且毒性更低（请参见“临床药理学”部分，“临床研究”部分和“不良反应”部分）。因此，选择要治疗的患者应包括对表现状态的评估。

ECOG PS> 1的患者的经验极为有限。

禁忌症

Proleukin®（aldesleukin药物）患者超敏反应的已知历史是禁忌至白介素-2或Proleukin制剂的任何组分。

leu应激测试异常或肺功能测试异常的患者以及器官移植的患者禁用普列金。在接受较早的治疗过程中经历了以下与药物相关的毒性反应的患者中，禁忌使用普乐金治疗：

•持续性室性心动过速（≥5次）

•心律失常不受控制或对治疗无反应

•胸痛伴心电图改变，与心绞痛或心肌梗死相符

• 心脏压塞

•插管> 72小时

•肾衰竭需要透析> 72小时

•昏迷或中毒性精神病持续> 48小时

•反复发作或难以控制的癫痫发作

•肠缺血/穿孔

•胃肠道出血需要手术

警告事项

请参见“警告”框

因为这通常伴随Proleukin®（aldesleukin药物）治疗在推荐剂量的严重不良事件的，全面的临床评估应该执行确定患者在其中Proleukin禁忌显著心脏，肺，肾，肝或中枢神经系统损伤。心血管，肺，肝和中枢神经系统功能正常的患者可能会遇到严重的，危及生命或致命的不良事件。不良事件频繁发生，经常是严重的，有时甚至是致命的。

如果发生需要调整剂量的不良事件，则应扣减剂量而不是减少剂量（请参见“剂量和管理”部分，“剂量调整”小节）。

前白蛋白已与自身免疫性疾病和炎性疾病的既存或初始表现的恶化相关。据报道，用IL-2治疗后，克罗恩病，硬皮病，甲状腺炎，炎性关节炎，糖尿病，眼球-重症肌无力，新月型IgA肾小球肾炎，胆囊炎，脑血管炎，史蒂文斯-约翰逊综合症和大疱性类天疱疮加重了病情。

所有患者在接受Proleukin治疗之前都应该对CNS转移进行彻底的评估和治疗，并进行阴性扫描。在没有中枢神经系统转移证据的患者中，已有普鲁金疗法后出现新的神经系统症状，症状和解剖学损伤的报道。临床表现包括精神状态改变，语言障碍，皮质失明，肢体或步态共济失调，幻觉，躁动，肥胖和昏迷。放射学发现包括MRI上的多个皮层病变（很少见）和单个脱皮现象。停用普列金治疗后，与普列金治疗相关的神经系统症状和体征通常会改善；然而，有永久性神经系统缺陷的报道。据报道，对地塞米松有反应的一例可能的脑血管炎。对于已知癫痫发作的患者，应格外小心，因为Proleukin可能会引起癫痫发作。

预防措施

一般

在治疗开始时，患者应具有正常的心脏，肺，肝和CNS功能。 （请参阅“注意事项”部分，“实验室测试”小节）。毛细血管渗漏综合征（CLS）Proleukin®（aldesleukin药物）治疗开始之后立即开始，并且通过增加毛细血管渗透性蛋白和流体和减少血管紧张标记。在大多数患者中，这导致在开始治疗后2到12个小时内平均动脉血压随之下降。继续治疗会产生临床上显着的低血压（定义为收缩压低于90 mm Hg或比基线收缩压下降20 mm Hg）和低灌注。另外，蛋白质和液体渗入血管外空间将导致水肿形成并产生新的积液。

CLS的医疗管理始于仔细监测患者的体液和器官灌注状态。这可以通过频繁确定血压和脉搏，并通过监测器官功能来实现，其中包括评估精神状态和尿量。通过导管插入术和中心压力监测评估血容量不足。

液压和加压器管理的灵活性对于维持器官灌注和血压至关重要。因此，在治疗对大量液体有固定要求的患者（例如，高钙血症患者）时，应格外谨慎。建议静脉输注胶体或晶体以治疗血容量不足。纠正血容量不足可能需要大量静脉输液，但需要谨慎，因为不加限制地输液可能加剧与水肿或积液有关的问题。随着血管外液体的积聚，水肿很常见，并可能出现腹水，胸膜或心包积液。这些事件的处理取决于对液体移位的影响的仔细平衡，以使血容量不足的后果（例如，器官灌注受损）或液体积聚的后果（例如，肺水肿）都不会超出患者的承受能力。

临床经验表明，在低血压发作之前，对表现为毛细血管渗漏综合征的患者及早给予多巴胺（1到5 mcg / kg / min）可以帮助维持器官灌注，尤其是对肾脏的灌注，从而保留尿量。体重和尿量应仔细监测。如果多巴胺疗法不能维持器官灌注和血压，则临床研究人员应将多巴胺剂量增加至6至10 mcg / kg / min，或向低剂量多巴胺中添加盐酸去氧肾上腺素（1至5 mcg / kg / min）（请参阅“不良反应”部分）。长期以较高剂量组合或单独使用升压药可能会导致心律失常。如果体重增加过多或形成水肿，特别是与肺部充血引起的呼吸急促有关，一旦血压恢复正常，利尿剂的使用已被证明会加速恢复。注意：在使用任何提及的产品之前，医生应参考相应产品的包装说明书。

Proleukin®（aldesleukin药物）治疗应扣未能维持器官灌注由精神状态改变所证明，尿量减少，心律失常的在低于90毫米汞柱的收缩压下降或发病（参见“剂量和用法”节，“剂量修改”小节）。停止Proleukin治疗后不久即可从CLS恢复。通常，在几个小时内，血压升高，器官灌注得以恢复，外渗的液体和蛋白质开始重新吸收。

Proleukin治疗期间肾脏和肝功能受损。伴随使用肾毒性或肝毒性药物可能会进一步增加对肾脏或肝脏的毒性。

接受Proleukin时发生的精神状态变化，包括易怒，困惑或沮丧，可能是菌血症或早期细菌性败血症，灌注不足，隐匿性CNS恶性肿瘤或Proleukin引起的直接CNS毒性的指标。单纯由Proleukin疗法引起的精神状态改变可能会在恢复开始之前持续数天。很少有患者持续存在永久性神经功能缺损（请参见“注意事项”一节“药物相互作用”小节）。

有报道称，单独使用普留白或与干扰素联用后，已存在的自身免疫性疾病加重或出现了自身免疫性疾病和炎症性疾病（见“注意事项”部分“药物相互作用”小节和“不良反应”部分）。在Proleukin治疗后，甲状腺功能减退症有时会先于甲状腺功能亢进。这些患者中有些需要甲状腺替代治疗。甲状腺功能的改变可能是自身免疫的一种表现。在Proleukin治疗期间已报告有症状性高血糖和/或糖尿病的发作。

Proleukin增强细胞免疫功能可能会增加移植患者同种异体移植排斥的风险。

嗜酸性粒细胞增多的严重表现

Proleukin术后可出现嗜酸性粒细胞增多的严重表现，涉及心脏和肺组织的嗜酸性粒细胞浸润。

实验室测试

建议在开始治疗之前，然后在给药期间每天对所有患者进行以下临床评估。

•标准血液学检查-包括CBC，差异和血小板计数

•血液化学物质，包括电解质，肾和肝功能检查

•胸部X光

在开始Proleukin治疗之前，血清肌酐应≤1.5mg / dL。

所有患者均应接受动脉血气基线肺功能检查。在开始治疗之前，应记录足够的肺功能（FEV 1 > 2升或身高和年龄的预测值的≥75％）。

所有患者均应接受stress应力研究。正常射血分数和壁运动不受影响应予以记录。如果a压力测试提示轻微的壁运动异常，建议进一步测试以排除严重的冠状动脉疾病。

Proleukin治疗期间的每日监测应包括生命体征（温度，脉搏，血压和呼吸频率），体重以及体液摄入和输出。对于收缩压降低，尤其是低于90 mm Hg的患者，应进行持续的心律监测。如果发现异常的复合体或心律，应进行心电图检查。这些低血压患者的生命体征应每小时服用一次。

在治疗过程中，应定期通过临床检查，生命体征评估和脉搏血氧饱和度监测肺功能。有呼吸困难或有呼吸障碍临床症状（呼吸急促或ra音）的患者应通过动脉血气测定进一步评估。这些测试应按照临床指示的频率重复进行。

应每天通过临床检查和生命体征评估来评估心脏功能。出现胸痛，杂音，疾驰，节律不规则或心的迹象或症状的患者应通过ECG检查和心脏酶评估进一步评估。已经报道了心肌损伤的证据，包括与心肌梗塞或心肌炎相容的发现。由于心肌炎引起的心室运动不足可能会持续数月。如果有心脏缺血或充血性心力衰竭的证据，则应进行Proleukin治疗，并应进行重复的al研究。

药物相互作用

前白蛋白可能会影响中枢神经功能。因此，在同时服用精神药物（例如麻醉药，止痛药，止吐药，镇静剂，镇静剂）后，可能会发生相互作用。

同时使用具有白肾病作用的具有肾毒性（例如氨基糖苷，消炎痛），骨髓毒性（例如细胞毒性化疗），心脏毒性（例如阿霉素）或肝毒性（例如甲氨蝶呤，天冬酰胺酶）的药物可能会增加这些器官系统的毒性。尚未确定Proleukin与任何抗肿瘤药联合使用的安全性和有效性。

此外，普鲁金（Proleukin）治疗继发的肾和肝功能下降可能会延迟消除伴随用药，并增加这些药物引起不良事件的风险。

据报道，接受含序贯高剂量Proleukin和抗肿瘤药，特别是达卡巴嗪，顺铂，他莫昔芬和干扰素-α的联合治疗的患者出现超敏反应。这些反应包括红斑，瘙痒和低血压，发生在化疗后数小时之内。这些事件需要对某些患者进行医学干预。

同时接受Proleukin和α-干扰素治疗的患者的心肌损伤（包括心肌梗塞，心肌炎，心室运动减退和严重的横纹肌溶解）似乎有所增加。

在同时使用干扰素-α和普洛伊金后，已观察到多种自身免疫和炎性疾病的恶化或初次出现，包括新月型IgA肾小球肾炎，眼球-重症肌无力，炎性关节炎，甲状腺炎，大疱性类天疱疮和史蒂文斯-约翰逊综合征。

尽管已显示糖皮质激素可减少Proleukin诱导的副作用，包括发烧，肾功能不全，高胆红素血症，意识错乱和呼吸困难，但这些药物与Proleukin并用可能会降低Proleukin的抗肿瘤效果，因此应避免使用。 12

Beta受体阻滞剂和其他降压药可能会增强Proleukin所见的低血压。

碘化造影剂的延迟不良反应

文献综述显示，在501名接受各种含白介素2疗法的患者中，有12.6％（范围11-28％）的患者随后接受了放射碘化造影剂的治疗，出现了急性，非典型的不良反应。症状的发作通常在服用造影剂后数小时（最常见的是1-4小时）内发生。这些反应包括发烧，发冷，恶心，呕吐，瘙痒，皮疹，腹泻，低血压，水肿和少尿。一些临床医生已经注意到，这些反应类似于白介素2给药引起的直接副作用，但是白介素2治疗后对比反应的起因尚不清楚。据报道，大多数事件发生在最后一剂白介素2后4周内给予造影剂。据报道，当白介素2治疗数月后给予造影剂时，也会发生这些事件。 13

致癌，诱变，生育力受损

尚无评估Proleukin致癌或致突变潜力的研究。

尚未进行评估普列金对生育力影响的研究。建议不要对未实施有效避孕的任何性别的可育者服用该药。

怀孕

怀孕类别C。

当以人类剂量的27至36倍剂量（按体重标定）给予时，前白蛋白已显示对大鼠具有胚胎致死作用。在器官发生的关键时期，在通过静脉内注射Proleukin的怀孕大鼠中观察到了显着的母体毒性，其剂量为人剂量的2.1至36倍，高于人。除了归因于母体毒性的证据外，没有观察到致畸的证据。孕妇中没有足够的Proleukin对照研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在孕期使用普鲁金（Proleukin）。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Proleukin对哺乳婴儿可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

尚未确定18岁以下儿童的安全性和有效性。

老人用

在Proleukin的临床试验中，只有少数65岁及以上的患者；经验仅限于27例，转移性黑素瘤8例，转移性肾细胞癌19例。 65岁及以上的患者的反应率与65岁以下的患者相似。老年患者和年轻患者的中位数疗程数和每疗程的中位数剂量相似。

已知Proleukin基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。 65岁及以上，较年轻和较年轻的患者的器官系统毒性模式和按器官系统划分的具有严重毒性的患者比例普遍相似。然而，趋势是老年患者严重泌尿生殖系统毒性和呼吸困难的发生率增加。

不良反应

药物相关的死亡中谁收到单药Proleukin®（aldesleukin药物）为4％（255分之11）255名转移性RCC患者的速率;在接受单药普鲁金治疗的270例转移性黑色素瘤患者中，与药物相关的死亡率为2％（6/270）。

以下根据身体系统，频率降低和优选术语（COSTART）列出的常见不良事件（报告于10％以上的患者，任何等级）的数据基于525例患者（255例肾细胞癌和270例转移性）黑色素瘤）采用建议的输液剂量方案治疗。

以下由身体系统和首选术语（COSTART）提供的有关威胁生命的不良事件的数据（报道的1％以上的患者为4级）是基于525例患者（255例肾细胞癌和270例转移性）黑色素瘤）采用建议的输液剂量方案治疗。

The following life-threatening (grade 4) events were reported by <1% of the 525 patients: hypothermia; shock; bradycardia; ventricular extrasystoles; myocardial ischemia; syncope; hemorrhage; atrial arrhythmia; phlebitis; AV block second degree; endocarditis; pericardial effusion; peripheral gangrene; thrombosis; coronary artery disorder; stomatitis; nausea and vomiting; liver function tests abnormal; gastrointestinal hemorrhage; hematemesis; bloody diarrhea; gastrointestinal disorder; intestinal perforation;胰腺炎;贫血; leukopenia; leukocytosis; hypocalcemia; alkaline phosphatase increase; BUN increase; hyperuricemia; NPN increase; respiratory acidosis;嗜睡搅动; neuropathy; paranoid reaction; convulsion; grand mal convulsion;谵妄; asthma, lung edema; hyperventilation; hypoxia; hemoptysis; hypoventilation; pneumothorax; mydriasis; pupillary disorder; kidney function abnormal;肾功能衰竭; acute tubular necrosis.

In an additional population of greater than 1,800 patients treated with Proleukin-based regimens using a variety of doses and schedules (eg, subcutaneous, continuous infusion, administration with LAK cells) the following serious adverse events were reported: duodenal ulceration; bowel necrosis; myocarditis; supraventricular tachycardia; permanent or transient blindness secondary to optic neuritis; transient ischemic attacks;脑膜炎;脑水肿; pericarditis; allergic interstitial nephritis; tracheo-esophageal fistula.

In the same clinical population, the following fatal events each occurred with a frequency of <1%: malignant hyperthermia;心脏停搏; myocardial infarction; pulmonary emboli;中风; intestinal perforation; liver or renal failure; severe depression leading to suicide; pulmonary edema; respiratory arrest; respiratory failure. In patients with both metastatic RCC and metastatic melanoma, those with ECOG PS of 1 or higher had a higher treatment-related mortality and serious adverse events.

Most adverse reactions are self-limiting and, usually, but not invariably, reverse or improve within 2 or 3 days of discontinuation of therapy. Examples of adverse reactions with permanent sequelae include: myocardial infarction, bowel perforation/infarction, and gangrene.

免疫原性

Serum samples from patients in the clinical studies were tested by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for anti-aldesleukin antibodies. Low titers of anti-aldesleukin antibodies were detected in 57 of 77 (74%) patients with metastatic renal cell carcinoma treated with an every 8-hour Proleukin regimen and in 33 of 50 (66%) patients with metastatic melanoma treated with a variety of intravenous regimens. In a separate study, the effect of immunogenicity on the pharmacokinetics of aldesleukin was evaluated in 13 patients. Following the first cycle of therapy, comparing the geometric mean aldesleukin exposure (AUC) Day 15 to Day 1, there was an average 68% increase in 11 patients who developed anti-aldesleukin antibodies and no change was observed in the antibody-negative patients (n=2). Overall, neutralizing antibodies were detected in 1 patient. The impact of antialdesleukin antibody formation on clinical efficacy and safety of Proleukin is unknown.

Immunogenicity assay results are highly dependent on several factors including assay sensitivity and specificity, assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of incidence of antibodies to Proleukin with the incidence of antibodies to other products may be misleading.

Post Marketing Experience

The following adverse reactions have been identified during post-approval use of Proleukin.由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• Blood and lymphatic system: neutropenia, febrile neutropenia, eosinophilia, lymphocytopenia
• Cardiac: cardiomyopathy, cardiac tamponade
• Endocrine: hyperthyroidism
• Gastrointestinal: gastritis, intestinal obstruction, colitis
• General and administration site conditions: injection site necrosis
• Hepatobiliary: hepatitis, hepatosplenomegaly, cholecystitis
• Immune system: anaphylaxis, angioedema, urticaria
• Infections and infestations: pneumonia (bacterial, fungal, viral), fatal endocarditis, cellulitis
• Musculoskeletal and connective tissue: myopathy, myositis, rhabdomyolysis
• Nervous system: cerebral lesions, encephalopathy, extrapyramidal syndrome, neuralgia, neuritis, demyelinating neuropathy
• Psychiatric: insomnia
• Vascular: hypertension, fatal subdural and subarachnoid hemorrhage, cerebral hemorrhage, retroperitoneal hemorrhage

Exacerbation or initial presentation of a number of autoimmune and inflammatory disorders have been reported (See “ WARNINGS ” section, “ PRECAUTIONS ” section, “ Drug Interactions ” subsection). Persistent but nonprogressive vitiligo has been observed in malignant melanoma patients treated with interleukin-2. Synergistic, additive and novel toxicities have been reported with Proleukin used in combination with other drugs. Novel toxicities include delayed adverse reactions to iodinated contrast media and hypersensitivity reactions to antineoplastic agents (See “ PRECAUTIONS ” section, “ Drug Interactions ” subsection).

Experience has shown the following concomitant medications to be useful in the management of patients on Proleukin therapy: a) standard antipyretic therapy, including nonsteroidal anti-inflammatories (NSAIDs), started immediately prior to Proleukin to reduce fever. Renal function should be monitored as some NSAIDs may cause synergistic nephrotoxicity; b) meperidine used to control the rigors associated with fever; c) H 2 antagonists given for prophylaxis of gastrointestinal irritation and bleeding; d) antiemetics and antidiarrheals used as needed to treat other gastrointestinal side effects. Generally these medications were discontinued 12 hours after the last dose of Proleukin.

Patients with indwelling central lines have a higher risk of infection with gram positive organisms. 9-11 A reduced incidence of staphylococcal infections in Proleukin studies has been associated with the use of antibiotic prophylaxis which includes the use of oxacillin, nafcillin, ciprofloxacin, or vancomycin. Hydroxyzine or diphenhydramine has been used to control symptoms from pruritic rashes and continued until resolution of pruritus. Topical creams and ointments should be applied as needed for skin manifestations. Preparations containing a steroid (eg, hydrocortisone) should be avoided. NOTE: Prior to the use of any product mentioned, the physician should refer to the package insert for the respective product.

过量

Side effects following the use of Proleukin ® (aldesleukin) appear to be dose-related. Exceeding the recommended dose has been associated with a more rapid onset of expected dose-limiting toxicities. Symptoms which persist after cessation of Proleukin should be monitored and treated supportively. Life-threatening toxicities may be ameliorated by the intravenous administration of dexamethasone, which may also result in loss of the therapeutic effects of Proleukin. 12 NOTE: Prior to the use of dexamethasone, the physician should refer to the package insert for this product.

Proleukin Dosage and Administration

The recommended Proleukin ® (aldesleukin) treatment regimen is administered by a 15-minute intravenous infusion every 8 hours. Before initiating treatment, carefully review the “ INDICATIONS AND USAGE ”, “ CONTRAINDICATIONS ”, “ WARNINGS ”, “ PRECAUTIONS ”, and “ ADVERSE REACTIONS ” sections, particularly regarding patient selection, possible serious adverse events, patient monitoring and withholding dosage. The following schedule has been used to treat adult patients with metastatic renal cell carcinoma (metastatic RCC) or metastatic melanoma. Each course of treatment consists of two 5-day treatment cycles separated by a rest period.

600,000 International Units/kg (0.037 mg/kg) dose administered every 8 hours by a 15-minute intravenous infusion for a maximum of 14 doses. Following 9 days of rest, the schedule is repeated for another 14 doses, for a maximum of 28 doses per course, as tolerated. During clinical trials, doses were frequently withheld for toxicity (See “ CLINICAL STUDIES ” section and “ Dose Modifications ” subsection). Metastatic RCC patients treated with this schedule received a median of 20 of the 28 doses during the first course of therapy. Metastatic melanoma patients received a median of 18 doses during the first course of therapy.

Retreatment

Patients should be evaluated for response approximately 4 weeks after completion of a course of therapy and again immediately prior to the scheduled start of the next treatment course. Additional courses of treatment should be given to patients only if there is some tumor shrinkage following the last course and retreatment is not contraindicated (See “ CONTRAINDICATIONS ” section). Each treatment course should be separated by a rest period of at least 7 weeks from the date of hospital discharge.

剂量修改

Dose modification for toxicity should be accomplished by withholding or interrupting a dose rather than reducing the dose to be given. Decisions to stop, hold, or restart Proleukin therapy must be made after a global assessment of the patient. With this in mind, the following guidelines should be used:

Retreatment with Proleukin is contraindicated in patients who have experienced the following toxicities:

Doses should be held and restarted according to the following: