Relistor的适应症和用法

阿片类药物引起的成年慢性非癌痛患者便秘

Relistor片剂和Relistor注射剂可用于治疗患有慢性非癌性疼痛的成年患者的阿片类药物引起的便秘（OIC）。

阿片类药物引起的成年高龄患者便秘

当对缓泻疗法的反应还不够时，对于正在接受姑息治疗的晚期疾病的成年患者，应使用Relistor注射剂治疗OIC。

使用限制

尚未在晚期疾病人群中研究使用Relistor注射剂超过四个月。

Relistor剂量和给药

重要行政信息

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一旦管理了Relistor，便应与卫生间设施紧邻。

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如果也停止使用阿片类止痛药的治疗，请终止Relistor。

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治疗成人慢性非癌性疼痛和伊斯兰会议组织：

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已证明Relistor对服用阿片类药物至少4周的患者有效。开始Relistor之前持续接触阿片类药物可能会增加患者对Relistor疗效的敏感性[见临床研究（14.1）]。

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在开始Relistor之前，请停止所有维持泻药治疗。如果三天后对Relistor的反应不理想，可根据需要使用泻药。

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当改变阿片类药物使用以避免不良反应时，重新评估对Relistor的持续需求。

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在患有慢性非癌症疼痛和OIC，采取RELISTOR片剂与水在空腹至少30分钟的一天的第一餐前。

阿片类药物引起的成年慢性非癌痛患者便秘

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RELISTOR片剂的推荐剂量是450毫克在早晨每日一次口服。

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RELISTOR注射的推荐用量为12毫克，每天一次皮下给药。

阿片类药物引起的成年高龄患者便秘

预填充注射器仅适用于需要8 mg或12 mg Relistor注射剂量的患者。将小瓶用于需要其他剂量的Relistor注射的患者。

下表1显示了Relistor注射剂的推荐基于重量的剂量和相应的注射量。推荐的剂量方案是根据需要每隔一天皮下注射一剂。每24小时不要超过一次剂量。

肾功能不全患者的剂量

在中度和重度肾功能不全（例如，根据Cockcroft-Gault估算的肌酐清除率低于60毫升/分钟）的患者，推荐的Relistor剂量[见特定人群的使用（ 8.6 ）]如下所示：

成人慢性非癌性疼痛患者的OIC

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RELISTOR片剂：150毫克，每天在早晨一次。

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Relistor注射：每天一次皮下注射6 mg

成年高龄患者的OIC

Relistor注射：推荐的剂量方案是每隔一天一剂，如表2所示。

肝功能不全患者的剂量

成人慢性非癌性疼痛患者的OIC

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RELISTOR片剂：在成年患者的推荐剂量中度或严重肝损伤（Child-Pugh分级类B或C）为150毫克，每天一次在早晨[见特殊人群中使用（ 8.7 ）]。

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Relistor注射：如果考虑对严重肝功能不全的患者进行剂量调整，请遵循表3中的建议[请参见在特定人群中使用（ 8.7 ）]。

Relistor注射剂的制备和给药

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Relistor注射仅用于皮下使用。

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单剂量预填充注射器：在准备好使用前，请勿从托盘中取出预填充注射器。

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给药前目视检查Relistor注射液中是否有颗粒物和变色。 Relistor注射剂无色至浅黄色。如果存在颗粒物质或变色，请丢弃预填充的注射器或小瓶。

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在上臂，腹部或大腿皮下注射Relistor注射剂。请勿每次都在同一位置注射（旋转注射部位）。

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Relistor单剂量小瓶：一旦抽入注射器，如果不能立即给药，请储存在室温下并在24小时内给药。丢弃残留在样品瓶中的所有未使用部分。

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有关患者或护理人员有关Relistor注射剂准备和给药的说明（包括与单剂量小瓶一起使用的注射器和针头的推荐规格），请参阅《使用说明》。

剂型和优势

平板电脑：

1。

150 mg甲基纳曲酮溴化物，薄膜涂层，白色，圆形，双凸面，凹陷处有“ REL”，另一面无色。

注射剂：

单剂量瓶：

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提供12 mg / 0.6 mL甲基纳曲酮溴化物，无色至浅黄色溶液。

单剂量预填充注射器：

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提供8 mg / 0.4 mL甲基纳曲酮溴化物，无色至浅黄色溶液。

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提供12 mg / 0.6 mL甲基纳曲酮溴化物，无色至浅黄色溶液。

禁忌症

由于存在胃肠道穿孔的可能性，已知或怀疑胃肠道梗阻的患者以及复发性梗阻风险增加的患者均禁用Relistor [参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

警告和注意事项

胃肠道穿孔

已报告患有OIC和晚期疾病的成年患者的胃肠道穿孔病例，其病情可能与胃肠道壁的局部或局部结构完整性降低有关（例如消化性溃疡病，Ogilvie综合征，憩室病，浸润胃肠道恶性肿瘤或腹膜转移）。在患有这些情况或其他情况（可能会导致胃肠道壁完整性受损（例如，克罗恩氏病））的患者中使用Relistor时，请考虑总体风险收益特征。监测严重，持续或恶化的腹痛的发生；在出现这种症状的患者中停用Relistor [请参见禁忌症（ 4 ）] 。

严重或持续性腹泻

如果在治疗期间发生严重或持续性腹泻，建议患者停止Relistor的治疗并咨询其医疗保健提供者。

阿片类药物戒断

Relistor治疗的患者出现了与阿片类药物戒断相一致的症状，包括多汗症，发冷，腹泻，腹痛，焦虑和打哈欠[见不良反应（ 6.1 ）] 。血脑屏障破坏的患者可能面临阿片类药物戒断和/或镇痛减少的风险增加。在此类患者中使用Relistor时，请考虑整体风险收益特征。监测此类患者的镇痛充分性和阿片类药物戒断症状。

不良反应

标签其他地方描述的严重和重要的不良反应包括：

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胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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严重或持续性腹泻[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]

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阿片类药物戒断[见警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在一项接受阿片类镇痛的成人OIC和慢性非癌性疼痛患者中，一项双盲，安慰剂对照试验评估了Relistor片剂的安全性。该研究（研究1）包括12周，双盲，安慰剂对照的时期，其中成年患者随机接受450 mg口服Relistor片（200例）或安慰剂（201例） [参见临床研究（ 14.1 ） ] 。每天进行一次4周的双盲治疗后，患者会根据需要继续进行8周的双盲治疗（但每天不超过一次）。

接受Relistor片剂的成年OIC和慢性非癌性疼痛成年患者最常见的不良反应如表4所示。腹痛，腹泻，多汗症，焦虑症，鼻漏和发冷的不良反应可能反映出阿片类药物停药的症状。

在一项接受阿片类镇痛的OIC和慢性非癌性慢性成年患者的双盲，安慰剂对照试验中评估了Relistor注射的安全性。这项研究（研究2）包括一个为期4周，双盲，安慰剂对照的时期，其中成年患者随机接受每天一次皮下注射12 mg Relistor注射（150例患者）或安慰剂（162例） [参见临床研究（ 14.1 ）] 。经过4周的双盲治疗，患者开始了为期8周的开放标签治疗期，在此期间，皮下注射Relistor注射剂12 mg的频率低于建议的每日一次12 mg的剂量方案。

表5显示了接受Relistor注射的成人OIC和慢性非癌性疼痛成人患者中最常见的不良反应。下表中的不良反应可能反映出阿片类药物停药的症状。

在为期4周的双盲期间，隔日接受Relistor的OIC和慢性非癌性疼痛患者发生不良反应的几率更高，包括恶心（12％），腹泻（12％），呕吐（7％），震颤（3％），体温变化感（3％），立毛（3％）和发冷（2％），与每日Relistor剂量相比。对于患有OIC和慢性非癌性疼痛的患者，不建议隔天皮下注射Relistor注射剂12 mg [见剂量和用法（ 2.2 ）] 。 Relistor每天一次（7％）在双盲期间因不良反应引起的停药率（研究2）高于安慰剂组（3％）。腹痛是最常见的不良反应，导致每天一次Relistor组的双盲治疗中断（2％）。

在一项针对1034名患有OIC和慢性非癌性疼痛的成年患者的48周，开放标签，非对照试验中，还评估了Relistor注射的安全性（研究3）。允许患者皮下注射Relistor注射剂的频率低于建议的每日一次12 mg的剂量，皮下注射频率为12 mg，每周中位数为6剂。共有624名患者（60％）完成了至少24周的治疗，而477名患者（46％）完成了48周的研究。在这项研究中观察到的不良反应与在研究2的4周双盲期间观察到的不良反应相似。此外，在研究3中，研究者报告了4例心肌梗死（1例致命），1例中风（致命），1例致命性心肌梗塞逮捕并造成1人突然死亡。无法在这些事件和Relistor之间建立关系。

在两项接受姑息治疗的OIC和晚期疾病成年患者的两项双盲，安慰剂对照试验中评估了Relistor注射的安全性：研究4包括单剂量，双盲，安慰剂对照期，而研究5包括14天多剂量，双盲，安慰剂对照的治疗期[见临床研究（ 14 .2 ） ] 。

下表6显示了接受Relistor注射的成年OIC和晚期疾病成人患者中最常见的不良反应。

在双盲，安慰剂对照的临床试验（研究4和研究5）中，由于不良反应引起的停药率在Relistor（1％）和安慰剂（2％）之间是可比的。

上市后经验

在Relistor注射剂的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是可能可靠地估计频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道

穿孔，抽筋，呕吐

一般性疾病和管理场所疾病

出汗，潮红，全身乏力，疼痛。阿片类药物停药的病例已有报道[见警告和注意事项（ 5.3 ）]。

药物相互作用

其他阿片类药物拮抗剂

避免将Relistor与其他阿片类药物拮抗剂同时使用，因为这可能会增加阿片类药物受体拮抗作用并增加阿片类药物戒断的风险。

细胞色素P450同工酶代谢的药物

在健康受试者中，皮下注射0.3 mg / kg的Relistor不会显着影响CYP2D6底物右美沙芬的代谢。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇Relistor的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。孕妇使用Relistor时需要临床考虑[请参见临床注意事项]。在动物生殖研究中，在大鼠和兔子的器官形成过程中，分别以高达20倍和26倍皮下推荐人最大剂量（MRHD）的剂量服用静脉内甲基纳曲酮溴化物，未观察到对胎儿胚胎发育的影响。每天注射。大鼠和兔子的静脉内剂量分别为口服MRHD的0.5倍和0.7倍，为450 mg /天[参见数据]。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

由于胎儿血脑屏障未成熟，在怀孕期间使用Relistor可能会使胎儿中的阿片类药物停药。

数据

动物资料

已在器官形成期间以高达25 mg / kg /天的静脉内剂量（按体表面积计，皮下MRHD为12 mg /天的20倍）对大鼠施用溴代甲基纳曲酮进行了生殖研究。对胚胎胎儿发育有任何不利影响。在兔子中，静脉注射甲基纳曲酮的剂量高达16 mg / kg /天（约为皮下MRHD剂量的12倍/天的26倍）没有表现出任何胚胎胎儿毒性。大鼠（25 mg / kg /天）和兔子（16 mg / kg /天）的静脉内剂量分别约为体表面积的450毫克/天的0.5倍和0.7倍。大鼠的产前和产后发育研究表明，皮下注射甲基纳曲酮溴化物剂量最高至100 mg / kg /天时，对产前和产后发育没有不利影响的证据（约为皮下MRHD 12 mg /天的81倍；口服MRHD（450毫克/天）的2.2倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中甲基纳曲酮的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。甲基纳曲酮存在于大鼠乳汁中[见数据]。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，包括阿片类药物停药，因此建议女性在使用Relistor治疗期间不建议母乳喂养。

数据

单次皮下注射放射性标记的甲基纳曲酮溴化物后30分钟内，大鼠乳汁中出现放射性，相对于血浆浓度，放射性在注射后8小时浓缩至24倍。

儿科用

在儿科患者中尚未确定Relistor片剂和注射剂的安全性和有效性。

青少年动物研究

在幼鼠静脉内注射甲基纳曲酮溴化13周后，观察到不良的临床体征，例如抽搐，震颤和呼吸困难，并且发现幼鼠对甲基纳曲酮的不良反应比成年动物更敏感。静脉内注射甲基纳曲酮的幼犬在13周内的毒性与成年犬相似[见非临床毒理学（ 13.2 ）] 。

老人用

在Relistor片剂临床研究的患者总数中，共有136位患者（10％）年龄在65岁及以上，而23位患者（2％）年龄在75岁及以上。在Relistor片剂的临床研究中，未观察到有效性的总体差异。不良反应相似。但是，老年患者腹泻的发生率较高。

在Relistor注射剂临床研究的患者总数中，共有226名（28％）年龄在65岁以上，而108名（13％）年龄在75岁以上。在Relistor注射液的临床研究中，在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

根据药代动力学数据以及对照临床试验的安全性和有效性数据，不建议根据年龄调整剂量。监测老年患者的不良反应。

肾功能不全

在一项针对不同程度肾功能不全的受试者皮下接受Relistor注射的研究中，患有中度和重度肾功能不全的受试者（根据Cockcroft-Gault估算，肌酐清除率低于60 mL /分钟）对甲基纳曲酮的暴露显着增加。与健康受试者相比[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

因此，对于中度和重度肾功能不全的患者，建议减少Relistor片剂的剂量和Relistor注射[见剂量和给药方法（ 2.4 ）] 。对于轻度肾功能不全（Cockcroft-Gault估计的肌酐清除率大于60 mL /分钟）的患者，无需调整Relistor片剂的剂量或Relistor注射剂。

肝功能不全

平板电脑

在对患有不同程度肝功能不全的受试者接受450 mg剂量的Relistor片剂的研究中，中度（Child-Pugh B级）和重度（Child-Pugh C级）受试者的甲基纳曲酮全身暴露显着增加与健康肝功能正常的受试者相比，肝功能不全[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。因此，对于中度或重度肝功能不全的患者，建议减少Relistor片剂的剂量[参见剂量和给药方法（ 2.5 ）]。对于轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者，无需调整Relistor片剂的剂量。

注射

在对患有轻度或中度肝功能不全的受试者的研究中，与具有正常肝功能的健康受试者相比，甲基纳曲酮的全身暴露没有临床意义的变化[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。因此，轻度或中度肝功能不全患者无需调整Relistor注射剂量[见临床药理学（ 12.3 ）]。

没有研究严重肝功能不全的患者。对于严重肝功能不全的患者，应监测甲基纳曲酮相关的不良反应。如果考虑调整剂量，请遵循表3中的建议[参见剂量和用法（ 2.5 ）]。

过量

在口服和皮下给药的Relistor的临床试验期间，报告了1例甲基溴甲基纳曲酮过量的意外病例，没有因过量服用而引起不良事件的报道。

一项对健康受试者的研究指出，体位性低血压与0.64 mg / kg的静脉推注剂量有关。监测体位性低血压的体征或症状，并酌情开始治疗。

如果接受阿片类药物治疗的患者服用过量的Relistor，则应严密监测患者的阿片类药物戒断症状的潜在证据，例如畏寒，鼻漏，发汗或中枢镇痛作用逆转。根据阿片类药物戒断症状的程度（包括血压和心率的变化）以及是否需要镇痛来进行基础治疗。

重新列出者说明

RELISTOR®（甲基纳曲酮溴化物）是μ-阿片样物质受体拮抗剂。甲基纳曲酮溴化物的化学名称为（ R ） -N- （环丙基甲基）去甲羟吗啡酮。分子式为C 21 H 26 NO 4 Br，分子量为436.36。

结构式为：

用于口服的Relistor片剂被薄膜包衣，并含有150 mg甲基纳曲酮溴化物（相当于122.5 mg甲基纳曲酮）。非活性成分是硅化微晶纤维素，微晶纤维素，月桂基硫酸钠，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，泊洛沙姆407，硬脂酸（植物来源），胶体二氧化硅，乙二胺四乙酸钙二钠，聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇和滑石粉。

皮下给药的利司他是无菌，透明，无色至浅黄色的水溶液。每个3毫升的小瓶在0.6毫升的水中含有12毫克的甲基纳曲酮溴化物（相当于9.8毫克的甲基纳曲酮）。赋形剂为3.9 mg氯化钠USP，0.24 mg乙二胺四乙酸二钠钙USP和0.18 mg甘氨酸盐酸盐。在制造过程中，可能已经用盐酸和/或氢氧化钠调节了pH。

每个8 mg / 0.4 mL预填充注射器（1 mL注射器）在0.4 mL水中包含8 mg甲基纳曲酮溴化物（相当于6.5 mg甲基纳曲酮）。赋形剂为2.6 mg氯化钠USP，0.16 mg乙二胺四乙酸钙二钠和0.12 mg甘氨酸盐酸盐。

每个12 mg / 0.6 mL预填充注射器（1 mL注射器）在0.6 mL水中包含12 mg甲基纳曲酮溴化物（相当于9.8 mg甲基纳曲酮）。赋形剂为3.9 mg氯化钠USP，0.24 mg乙二胺四乙酸二钠钙USP和0.18 mg甘氨酸盐酸盐。

Relistor-临床药理学

作用机理

甲基纳曲酮是在阿片类鸦片受体上的阿片类结合的选择性拮抗剂。作为季胺，甲基纳曲酮穿越血脑屏障的能力受到限制。这使甲基纳曲酮可以在胃肠道等组织中充当外周作用的类阿片受体拮抗剂，从而降低阿片类药物的便秘作用，而不会影响阿片类药物对中枢神经系统介导的镇痛作用。

药效学

心脏电生理学

在一项随机，双盲，安慰剂和（开放标签）莫西沙星对照的4期交叉研究中，对56位健康受试者进行了20分钟的静脉输注，分别给予0.3mg / kg的甲基纳曲酮和0.64mg / kg的甲基纳曲酮（Relistor未经批准用于静脉注射），安慰剂和单次口服莫西沙星。甲基纳曲酮的剂量约为最大推荐剂量的4.3倍（Relistor注射剂的平均峰值血浆浓度的7.5倍和Relistor片剂的峰值血浆浓度的22倍）时，不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

在Relistor片剂的150 mg至450 mg口服剂量范围和Relistor注射剂的0.15 mg / kg至0.50 mg / kg皮下剂量范围之间，平均C max和血浆浓度-时间曲线（AUC）下的面积甲基纳曲酮以剂量比例增加。在健康受试者中，每天一次口服450 mg Relistor片剂或连续7天皮下给药12 mg Relistor注射后，甲基纳曲酮无明显积累。

吸收性

平板电脑

在OIC患者或健康受试者中单次服用450 mg Relistor片剂后，大约1.5小时观察到甲基纳曲酮的峰值浓度（C max ）。口服甲基纳曲酮溴化物的绝对生物利用度尚未确定。服用450 mg Relistor片剂后，健康受试者的C max和AUC分别为48.1 ng / mL和382 ng·hr / mL。 OIC患者人群的暴露水平比健康受试者低约27％。

食物效应

将450毫克剂量的Relistor片剂给予高脂肪早餐的健康受试者（含有大约800至1000总卡路里，分别有60％，25％和15％的卡路里来自脂肪，碳水化合物和蛋白质）甲基纳曲酮的C max降低60％，AUC降低43％，T max延迟2小时[见剂量和用法（ 2.1 ）] 。

注射

皮下注射Relistor注射后，甲基纳曲酮在约0.5小时达到峰值浓度（C max ）（参见表7）。

分配

甲基纳曲酮的稳态分布体积（Vss）约为1.1 L / kg。通过平衡透析测定，与人血浆蛋白结合的甲基纳曲酮的比例为11％至15％。

消除

口服单剂量450 mg的Relistor片剂后，甲基纳曲酮的浓度以多相方式下降，最终半衰期（t 1/2 ）约为15小时。

代谢

在一项静脉内质量平衡研究中，在24小时内，尿液中有5种不同的代谢产物回收了约44％的放射性。没有检测到的代谢物的含量超过所给予放射性的6％。转化为甲基-6-纳曲酮异构体（占总数的5％）和硫酸甲基纳曲酮（占总数的1％）似乎是新陈代谢的主要途径。甲基纳曲酮的N-去甲基化生产纳曲酮并不重要。

口服单剂量450 mg Relistor片剂后甲基纳曲酮代谢物的全身暴露大于皮下注射单剂量12 mg Relistor注射剂后甲基纳曲酮代谢物的全身暴露。在全身循环出现之前，皮下给药不经过首过肝代谢。每天一次皮下注射12 mg后，稳态状态下代谢物与甲基纳曲酮的平均AUC 0-24比率分别为硫酸甲基纳曲酮，甲基-6α-纳曲酮和甲基-6ß-纳曲酮的30％，19％和9％。 。每天口服一次450 mg后，稳态状态下代谢物的平均AUC 0-24与甲基纳曲酮的比率分别为79％，38％和21％，其中硫酸甲基纳曲酮，甲基-6α-纳曲酮和甲基6ß-纳曲醇。硫酸甲基纳曲酮是一种弱的阿片受体拮抗剂。甲基-6α-纳曲醇和甲基-6ß-纳曲醇是活性的阿片受体拮抗剂。

磺基转移酶SULT1E1和SULT2A1同工型将甲基纳曲酮与硫酸甲基纳曲酮偶联。醛基酮还原酶1C酶介导向甲基6-纳曲酮异构体的转化。

排泄

在一项静脉内质量平衡研究中，直至服药后168小时，大约一半的剂量从尿液中排出（54％），粪便中排出的给药剂量的17％。然而，这项研究中放射性标记的恢复在7天后仅为71％。甲基纳曲酮主要作为尿液和粪便中未改变的药物排泄。甲基纳曲酮的肾清除率比肌酐清除率高约4至5倍，表明甲基纳曲酮的活性肾分泌。

口服甲基纳曲酮未进行质量平衡临床研究。但是，每天一次服用450 mg Relistor片剂一周后，作为母体甲基纳曲酮的尿液中回收的剂量百分比很低（在第1天和第7天均约为1％）。

特定人群

年龄：老年人口

进行了一项研究，以表征在18至45岁之间的健康成年人以及65岁及以上的健康成年人中，在20分钟内通过静脉输注24 mg甲基纳曲酮溴化物后的甲基纳曲酮的药代动力学。在老年受试者（平均年龄72岁），平均清除率约20％降低（56升/小时对70 L / h）和AUC∞比在18和45岁（平均年龄30之间者高26％岁） [在特定人群中使用（ 8.5 ）]。

肾功能不全

在不同程度的肾功能不全的受试者（每组8名受试者）中单次皮下注射0.3 mg / kg的Relistor注射剂，分别导致甲基纳曲酮的AUC0 -∞分别高1.3倍，1.7倍和1.9倍，与8名肾功能正常的受试者相比[见剂量和给药方法（ 2.4 ）] 。肾功能不全的平均C max值无明显变化。对于需要透析的终末期肾功能不全的患者，未进行任何研究。

肝功能不全

在轻度，中度和重度肝功能不全的受试者（Child-Pugh A，B和C类分别为6位受试者）中服用单次450 mg的Relistor片剂，其结果分别高1.7倍，4.8倍和3.8倍甲基纳曲酮的C max分别与6名肝功能正常的受试者进行比较。在健康受试者和轻度肝功能不全受试者之间，AUC0 -∞相当，但在中度和重度肝功能不全受试者中，AUC0 -∞增加了约2.1倍[见剂量和给药方法（ 2.5 ）] 。

在8例轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）和8例中度肝功能不佳（Child-Pugh B级）中皮下给予0.3 mg / kg单剂量Relistor注射不会导致任何有意义的变化。与8位肝功能正常的健康受试者相比，AUC或C max更高。 The effect of severe (Child-Pugh Class C) hepatic impairment on the pharmacokinetics of Relistor injection has not been studied [see Dosage and Administration ( 2.5 ), Use in Specific Populations ( 8.7 )] .

药物相互作用研究

Effect of Methylnaltrexone and its Metabolites on CYP Enzymes:

In vitro, methylnaltrexone did not significantly inhibit or induce the activity of cytochrome P450 (CYP) isozymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP3A4. In addition, methylnaltrexone did not induce CYP2E1.

In vitro, the methylnaltrexone metabolites, methylnaltrexone sulfate, methyl-6α-naltrexol and methyl-6β-naltrexol did not inhibit CYP isozymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 or CYP3A4. The metabolites of methylnaltrexone did not induce activity of CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4.

Effect of Methylnaltrexone and its Metabolites on Transporters

Based on the in vitro studies, methylnaltrexone and its three major metabolites, methylnaltrexone sulfate, methyl-6α-naltrexol and methyl-6β-naltrexol, are unlikely to have clinically meaningful in vivo drug-drug interactions via inhibition of P-glycoprotein (P-gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Multidrug Resistance Protein 2 (MRP2), Organic Anion-Transporting Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, Organic Cation Transporter (OCT)1, OCT2, Organic Anion Transporter (OAT)1, OAT3, Multidrug and Toxic Extrusion Transporter (MATE)1 and MATE2-K at the recommended dosage of 450 mg orally or 12 mg subcutaneously once daily.

Methylnaltrexone : Methylnaltrexone was a substrate of OCT1, OCT2, MATE1, and MATE2-K, but not a substrate for P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 and OAT3.

Methylnaltrexone sulfate : Methylnaltrexone sulfate was a substrate for MATE2-K and a potential substrate of BCRP, but was not a substrate of P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, and MATE1.

Methyl-6α-naltrexol : Methyl-6α-naltrexol was a substrate of BCRP, OCT1, OCT2, MATE1, and MATE2-K, but was not a substrate of P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 and OAT3.

Methyl-6β-naltrexol : Methyl-6β-naltrexol was a substrate of OCT1, OCT2, MATE1, and MATE2-K, but was not a substrate of P-gp