Relistor平板电脑

Relistor平板电脑的适应症和用法

阿片类药物引起的成年慢性非癌痛患者便秘

Relistor片剂和RELISTOR注射剂可用于治疗患有慢性非癌性疼痛的成年患者的阿片类药物引起的便秘（OIC）。

阿片类药物引起的成年高龄患者便秘

当对缓泻疗法的反应还不够时，RELISTOR注射剂可用于接受姑息治疗的成年晚期疾病成人患者的OIC治疗。

使用限制

尚未对晚期疾病人群研究使用RELISTOR注射剂超过四个月。

Relistor片剂的剂量和给药

重要行政信息

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一旦实施RELISTOR，便应紧邻卫生间。

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如果也停止使用阿片类止痛药的治疗，请停用RELISTOR。

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治疗成人慢性非癌性疼痛和伊斯兰会议组织：

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已证明RELISTOR对服用阿片类药物至少4周的患者有效。开始RELISTOR之前持续暴露于阿片类药物可能会增加患者对RELISTOR疗效的敏感性[见临床研究（14.1）]。

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在开始RELISTOR之前，请停止所有维持泻药治疗。如果三天后对RELISTOR的反应不理想，可根据需要使用泻药。

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当改变阿片类药物治疗以避免不良反应时，重新评估对RELISTOR的持续需求。

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在患有慢性非癌症疼痛和OIC，采取RELISTOR片剂与水在空腹至少30分钟的一天的第一餐前。

阿片类药物引起的成年慢性非癌痛患者便秘

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RELISTOR片剂的推荐剂量是450毫克在早晨每日一次口服。

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RELISTOR注射的推荐用量为12毫克，每天一次皮下给药。

阿片类药物引起的成年高龄患者便秘

预填充注射器仅适用于需要8 mg或12 mg RELISTOR注射剂量的患者。将小瓶用于需要其他剂量RELISTOR注射的患者。

下表1显示了RELISTOR注射剂的推荐基于重量的剂量和相应的注射量。推荐的剂量方案是根据需要每隔一天皮下注射一剂。每24小时不要超过一次剂量。

肾功能不全患者的剂量

在中度和重度肾功能不全（例如，根据Cockcroft-Gault估算的肌酐清除率低于60毫升/分钟）的患者，RELISTOR的推荐剂量[参见在特定人群中的使用（8.6）]如下所示：

成人慢性非癌性疼痛患者的OIC

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RELISTOR片剂：150毫克，每天早上一次。

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RELISTOR注射液：每天一次皮下注射6 mg

成年高龄患者的OIC

RELISTOR注射剂：推荐的剂量方案是每隔一天一剂，如表2所示。

肝功能不全患者的剂量

成人慢性非癌性疼痛患者的OIC

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RELISTOR片剂：在成年患者的推荐剂量中度或严重肝损伤（Child-Pugh分级类B或C）为150毫克，每天一次在早晨[见特殊人群中使用（8.7）]。

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RELISTOR注射剂：如果考虑对重度肝功能不全患者进行剂量调整，请遵循表3中的建议[请参见在特定人群中使用（8.7）]。

RELISTOR注射剂的制备和给药

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RELISTOR注射仅用于皮下使用。

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单剂量预填充注射器：在准备好使用前，请勿从托盘中取出预填充注射器。

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给药前目视检查RELISTOR注射液中是否有颗粒物和变色。 RELISTOR注射剂无色至浅黄色。如果存在颗粒物质或变色，请丢弃预填充的注射器或小瓶。

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在上臂，腹部或大腿皮下注射RELISTOR注射剂。请勿每次都在同一位置注射（旋转注射部位）。

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RELISTOR单剂量小瓶：一旦抽入注射器，如果不能立即给药，请储存在室温下并在24小时内给药。丢弃残留在样品瓶中的所有未使用部分。

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有关患者或护理人员关于准备和给药RELISTOR注射剂的说明（包括与单剂量小瓶一起使用的注射器和针头的推荐规格），请参阅《使用说明》。

剂型和优势

平板电脑：

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150 mg甲基纳曲酮溴化物，以薄膜包衣，白色，圆形，双凸面形式供应，一侧凹陷有“ REL”，另一侧凹陷。

注射剂：

单剂量瓶：

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提供12 mg / 0.6 mL甲基纳曲酮溴化物，无色至浅黄色溶液。

单剂量预填充注射器：

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提供8 mg / 0.4 mL甲基纳曲酮溴化物，无色至浅黄色溶液。

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提供12 mg / 0.6 mL甲基纳曲酮溴化物，无色至浅黄色溶液。

禁忌症

RELISTOR禁用于已知或疑似胃肠道阻塞的患者，以及由于胃肠道穿孔的可能性而导致复发性阻塞的风险增加的患者[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

警告和注意事项

胃肠道穿孔

已报告患有OIC和晚期疾病的成年患者的胃肠道穿孔病例，其病情可能与胃肠道壁的结构完整性的局部或弥漫性降低有关（例如消化性溃疡疾病，奥格维综合征，憩室病，浸润性）胃肠道恶性肿瘤或腹膜转移）。在具有这些状况或其他状况可能会导致胃肠道壁完整性受损（例如克罗恩氏病）的患者中使用RELISTOR时，请考虑总体风险-收益状况。监测严重，持续或恶化的腹痛的发生；在出现这种症状的患者中停用RELISTOR [请参见禁忌症（4）] 。

严重或持续性腹泻

如果在治疗期间发生严重或持续性腹泻，建议患者停止使用RELISTOR的治疗并咨询其医疗保健提供者。

阿片类药物戒断

RELISTOR治疗的患者出现了与阿片类药物戒断相一致的症状，包括多汗症，发冷，腹泻，腹痛，焦虑和打哈欠[见不良反应（6.1）] 。血脑屏障破坏的患者可能面临阿片类药物戒断和/或镇痛作用降低的风险。在此类患者中使用RELISTOR时，应考虑总体风险收益特征。监测此类患者的镇痛充分性和阿片类药物戒断症状。

不良反应

标签其他地方描述的严重和重要的不良反应包括：

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胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.1）]

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严重或持续性腹泻[请参阅警告和注意事项（5.2）]

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阿片类药物戒断[见警告和注意事项（5.3）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在一项接受阿片类镇痛的OIC和慢性非癌性慢性成年患者的双盲，安慰剂对照试验中评估了Relistor片剂的安全性。该研究（研究1）包括12周，双盲，安慰剂对照的时期，其中成年患者被随机分配接受450 mg Relistor Tablets口服（200例患者）或安慰剂（201例患者） [参见临床研究（ 14.1 ） ] 。每天进行一次4周的双盲治疗后，患者会根据需要继续进行8周的双盲治疗（但每天不超过一次）。

接受Relistor片剂治疗的成人OIC和慢性非癌性疼痛患者最常见的不良反应如表4所示。腹痛，腹泻，多汗症，焦虑症，鼻漏和发冷的不良反应可能反映出阿片类药物停药的症状。

在一项接受阿片类镇痛的OIC和慢性非癌性慢性成年患者的双盲，安慰剂对照试验中评估了RELISTOR注射剂的安全性。这项研究（研究2）包括4周，双盲，安慰剂对照的治疗期，在此期间，成年患者随机接受每天一次皮下注射12 mg RELISTOR注射（150例患者）或安慰剂（162例） [参见临床研究（ 14.1）] 。经过4周的双盲治疗，患者开始了为期8周的开放标签治疗期，在此期间，皮下注射RELISTOR 12 mg的频率低于建议的每日一次12 mg的给药方案。

表5显示了接受RELISTOR注射的成年OIC和慢性非癌性疼痛成人患者中最常见的不良反应。下表中的不良反应可能反映了阿片类药物停药的症状。

在为期4周的双盲期间，每隔一天接受RELISTOR治疗的OIC和慢性非癌性疼痛患者发生不良反应的几率更高，包括恶心（12％），腹泻（12％），呕吐（7％），震颤（3％），体温变化感（3％），立毛（3％）和发冷（2％），与每日RELISTOR剂量相比。对于患有OIC和慢性非癌性疼痛的患者，不建议隔天皮下注射RELISTOR注射剂12 mg [见剂量和用法（2.2）] 。在双盲期间（研究2），不良反应导致的中止率在RELISTOR中每天一次（7％）高于安慰剂组（3％）。腹痛是最常见的不良反应，在每天一次的RELISTOR组中，双盲期终止（2％）。

在一项针对1034名OIC和慢性非癌性疼痛成年患者的48周，开放标签，非对照试验中，还评估了RELISTOR注射的安全性（研究3）。允许患者皮下注射RELISTOR注射剂的频率比建议的每日一次12 mg的剂量方案少12 mg皮下注射，并且每周平均服用6剂。共有624名患者（60％）完成了至少24周的治疗，而477名患者（46％）完成了48周的研究。在这项研究中观察到的不良反应与在研究2的4周双盲期间观察到的不良反应相似。此外，在研究3中，研究者报告了4例心肌梗死（1例致命），1例中风（致命），1例致命性心肌梗塞逮捕并造成1人突然死亡。无法在这些事件和RELISTOR之间建立关系。

在两项接受姑息治疗的OIC和晚期疾病成年患者的两项双盲，安慰剂对照试验中评估了RELISTOR注射的安全性：研究4包括单剂量，双盲，安慰剂对照期，而研究5包括14天多剂量，双盲，安慰剂对照的时间[参见临床研究（ 14.2 ） ] 。

下表6显示了接受RELISTOR注射的OIC和晚期疾病的成年患者中最常见的不良反应。

在双盲，安慰剂对照的临床试验（研究4和研究5）中，由于不良反应引起的停药率在RELISTOR（1％）和安慰剂（2％）之间相当。

上市后经验

在RELISTOR注射剂的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是可能可靠地估计频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道

穿孔，抽筋，呕吐

一般性疾病和管理场所疾病

出汗，潮红，全身乏力，疼痛。阿片类药物戒断病例已有报道[见警告和注意事项（5.3）]。

药物相互作用

其他阿片类药物拮抗剂

避免将RELISTOR与其他阿片类药物拮抗剂同时使用，因为这可能会增加阿片类药物受体拮抗作用并增加阿片类药物戒断风险。

细胞色素P450同工酶代谢的药物

在健康受试者中，皮下注射0.3 mg / kg RELISTOR不会显着影响CYP2D6底物右美沙芬的代谢。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用RELISTOR可获得的数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。孕妇使用RELISTOR时需要临床考虑[请参见临床注意事项]。在动物生殖研究中，在大鼠和兔子的器官形成过程中，分别以高达20倍和26倍皮下最大推荐人剂量（MRHD）的剂量给予静脉注射甲基纳曲酮溴化物，未观察到对胚胎胎儿发育的影响。RELISTOR每天注射。大鼠和兔子的静脉内剂量分别为口服MRHD的约0.5倍和0.7倍，为450 mg /天[参见数据]。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间使用RELISTOR可能会由于胎儿血脑屏障未成熟而导致阿片类药物停药。

数据

动物资料

已在器官形成期间以高达25 mg / kg /天的静脉内剂量（按体表面积计，皮下MRHD为12 mg /天的20倍）对大鼠施用溴代甲基纳曲酮进行了生殖研究。对胚胎胎儿发育有任何不利影响。在兔子中，静脉注射甲基纳曲酮的剂量高达16 mg / kg /天（约为皮下MRHD剂量的12倍/天的26倍）没有表现出任何胚胎胎儿毒性。大鼠（25 mg / kg /天）和兔子（16 mg / kg /天）的静脉内剂量分别约为体表面积的450毫克/天的0.5倍和0.7倍。大鼠的产前和产后发育研究表明，皮下注射甲基纳曲酮溴化物剂量最高至100 mg / kg /天时，对产前和产后发育没有不利影响的证据（约为皮下MRHD 12 mg /天的81倍；口服MRHD（450毫克/天）的2.2倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中甲基纳曲酮的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。甲基纳曲酮存在于大鼠乳汁中[见数据]。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，包括阿片类药物戒断，因此建议女性在进行RELISTOR治疗期间不建议母乳喂养。

数据

单次皮下注射放射性标记的甲基纳曲酮溴化物后30分钟内，大鼠乳汁中出现放射性，相对于血浆浓度，放射性在注射后8小时浓缩至24倍。

儿科用

在儿童患者中尚未确定Relistor片剂和注射剂的安全性和有效性。

青少年动物研究

在幼鼠静脉内注射甲基纳曲酮溴化13周后，观察到不良的临床体征，例如抽搐，震颤和呼吸困难，并且发现幼鼠对甲基纳曲酮的不良反应比成年动物更敏感。静脉注射甲基纳曲酮的幼犬在13周内的毒性与成年犬相似[见非临床毒理学（13.2）] 。

老人用

在Relistor Tablets临床研究的患者总数中，共有136位患者（10％）年龄在65岁以上，而23位患者（2％）年龄在75岁以上。在Relistor Tablets的临床研究中，未观察到有效性的总体差异。不良反应相似。但是，老年患者腹泻的发生率较高。

在RELISTOR注射液临床研究的患者总数中，年龄在65岁及以上的患者共有226名（28％），而年龄在75岁及以上的患者有108名（13％）。在RELISTOR注射液的临床研究中，老年患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

根据药代动力学数据以及对照临床试验的安全性和有效性数据，不建议根据年龄调整剂量。监测老年患者的不良反应。

肾功能不全

在一项针对不同程度肾功能不全的受试者皮下接受RELISTOR注射的研究中，患有中度和重度肾功能不全的受试者（根据Cockcroft-Gault估算，肌酐清除率低于60 mL /分钟）对甲基纳曲酮的暴露显着增加。与健康受试者相比[见临床药理学（12.3）] 。

因此，对于中度和重度肾功能不全的患者，建议减少Relistor片剂的剂量和RELISTOR注射剂的剂量[见剂量和给药方法（2.4）] 。对于轻度肾功能不全（Cockcroft-Gault估计肌酐清除率大于60 mL /分钟）的患者，无需调整Relistor片剂或RELISTOR注射剂的剂量。

肝功能不全

平板电脑

在对患有不同程度肝功能不全的受试者接受450 mg剂量的Relistor片剂的研究中，中度（Child-Pugh B级）和严重（Child-Pugh C级）受试者的甲基纳曲酮全身暴露显着增加与肝功能正常的健康受试者相比，肝功能不全[参见临床药理学（12.3）] 。因此，对于患有中度或重度肝功能不全的患者，建议减少Relistor片剂的剂量[参见剂量和用法（2.5）]。对于轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者，无需调整Relistor片剂的剂量。

注射

在对患有轻度或中度肝功能不全的受试者的研究中，与具有正常肝功能的健康受试者相比，甲基纳曲酮的全身暴露没有临床上有意义的变化[见临床药理学（12.3）] 。因此，对于轻度或中度肝功能不全的患者，无需调整RELISTOR注射剂的剂量[见临床药理学（12.3）]。

没有研究严重肝功能不全的患者。对于严重肝功能不全的患者，应监测甲基纳曲酮相关的不良反应。如果考虑调整剂量，请遵循表3中的建议[参见剂量和用法（2.5）]。

过量

在口服和皮下注射RELISTOR的临床试验期间，报告了1例甲基纳曲酮溴化物过量的意外病例，没有因过量服用而引起不良事件的报道。

一项对健康受试者的研究指出，体位性低血压与0.64 mg / kg的静脉推注剂量有关。监测体位性低血压的体征或症状，并酌情开始治疗。

如果接受阿片类药物治疗的患者服用过量的RELISTOR，则应严密监测患者的阿片类药物戒断症状的潜在证据，例如畏寒，鼻漏，发汗或中枢镇痛作用逆转。根据阿片类药物戒断症状的程度（包括血压和心率的变化）以及是否需要镇痛来进行基础治疗。

Relistor平板电脑说明

RELISTOR®（甲基纳曲酮溴化物）是μ-阿片样物质受体拮抗剂。甲基纳曲酮溴化物的化学名称为（ R ） -N- （环丙基甲基）去甲羟吗啡酮。分子式为C 21 H 26 NO 4 Br，分子量为436.36。

结构式为：

口服的Relistor片剂被薄膜包衣，含有150 mg甲基纳曲酮溴化物（相当于122.5 mg甲基纳曲酮）。非活性成分是硅化微晶纤维素，微晶纤维素，月桂基硫酸钠，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，泊洛沙姆407，硬脂酸（植物来源），胶体二氧化硅，乙二胺四乙酸钙二钠，聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇和滑石粉。

皮下给药的RELISTOR是无菌，透明，无色至浅黄色的水溶液。每个3毫升的小瓶在0.6毫升的水中含有12毫克的甲基纳曲酮溴化物（相当于9.8毫克的甲基纳曲酮）。赋形剂为3.9 mg氯化钠USP，0.24 mg乙二胺四乙酸二钠钙USP和0.18 mg甘氨酸盐酸盐。在制造过程中，可能已经用盐酸和/或氢氧化钠调节了pH。

每个8 mg / 0.4 mL预填充注射器（1 mL注射器）在0.4 mL水中包含8 mg甲基纳曲酮溴化物（相当于6.5 mg甲基纳曲酮）。赋形剂为2.6 mg氯化钠USP，0.16 mg乙二胺四乙酸钙二钠和0.12 mg甘氨酸盐酸盐。

每个12 mg / 0.6 mL预填充注射器（1 mL注射器）在0.6 mL水中包含12 mg甲基纳曲酮溴化物（相当于9.8 mg甲基纳曲酮）。赋形剂为3.9 mg氯化钠USP，0.24 mg乙二胺四乙酸二钠钙USP和0.18 mg甘氨酸盐酸盐。

Relistor Tablets-临床药理学

作用机理

甲基纳曲酮是在阿片类鸦片受体上的阿片类结合的选择性拮抗剂。作为季胺，甲基纳曲酮穿越血脑屏障的能力受到限制。这使甲基纳曲酮可以在胃肠道等组织中充当外周作用的类阿片受体拮抗剂，从而降低阿片类药物的便秘作用，而不会影响阿片类药物对中枢神经系统介导的镇痛作用。

药效学

心脏电生理学

在一项随机，双盲，安慰剂和（开放标签）莫西沙星对照的4期交叉研究中，通过在20分钟内静脉输注56名健康受试者，分别接受了0.3 mg / kg的甲基纳曲酮和0.64 mg / kg的甲基纳曲酮（RELISTOR）未经批准用于静脉注射），安慰剂和单次口服莫西沙星。甲基纳曲酮的剂量约为最大推荐剂量的4.3倍（RELISTOR注射剂的平均峰值血浆浓度的7.5倍和Relistor片剂的峰值血浆浓度的22倍）时，不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

在Relistor片剂的150 mg至450 mg口服剂量范围与RELISTOR注射剂的0.15 mg / kg至0.50 mg / kg皮下剂量范围之间，平均C max和血浆浓度-时间曲线下的面积（AUC）为甲基纳曲酮以剂量比例增加。在健康受试者中，每天一次口服450 mg Relistor片剂或连续7天皮下给药12 mg RELISTOR注射液后，甲基纳曲酮无明显积累。

吸收性

平板电脑

在OIC患者或健康受试者中单次服用450毫克剂量的Relistor片剂后，大约1.5小时观察到甲基纳曲酮的峰值浓度（C max ）。口服甲基纳曲酮溴化物的绝对生物利用度尚未确定。服用450 mg Relistor片剂后，健康受试者的C max和AUC分别为48.1 ng / mL和382 ng·hr / mL。 OIC患者人群的暴露水平比健康受试者低约27％。

食物效应

将450毫克剂量的Relistor片剂给予高脂肪早餐（包含大约800至1000总卡路里，分别来自脂肪，碳水化合物和蛋白质的60％，25％和15％的卡路里）的健康受试者，导致甲基纳曲酮的C max降低60％，AUC降低43％，T max延迟2小时[见剂量和用法（2.1）] 。

注射

皮下注射RELISTOR注射剂后，甲基纳曲酮在约0.5小时达到峰值浓度（C max ）（参见表7）。

分配

甲基纳曲酮的稳态分布体积（Vss）约为1.1 L / kg。通过平衡透析测定，与人血浆蛋白结合的甲基纳曲酮的比例为11％至15％。

消除

口服单剂450 mg的Relistor片剂后，甲基纳曲酮的浓度以多相方式下降，最终半衰期（t 1/2 ）约为15小时。

代谢

在一项静脉内质量平衡研究中，在24小时内，尿液中有5种不同的代谢产物回收了约44％的放射性。没有检测到的代谢物的含量超过所给予放射性的6％。转化为甲基-6-纳曲酮异构体（占总数的5％）和硫酸甲基纳曲酮（占总数的1％）似乎是新陈代谢的主要途径。甲基纳曲酮的N-去甲基化生产纳曲酮并不重要。

口服450毫克剂量的Relistor片剂后甲基纳曲酮代谢物的全身暴露大于皮下注射12 mg剂量的RELISTOR注射剂后甲基纳曲酮代谢物的全身暴露。在全身循环出现之前，皮下给药不经过首过肝代谢。每天一次皮下注射12 mg后，稳态状态下代谢物与甲基纳曲酮的平均AUC 0-24比率分别为硫酸甲基纳曲酮，甲基-6α-纳曲酮和甲基-6ß-纳曲酮的30％，19％和9％。 。每天口服一次450 mg后，稳态状态下代谢物的平均AUC 0-24与甲基纳曲酮的比率分别为79％，38％和21％，其中硫酸甲基纳曲酮，甲基-6α-纳曲酮和甲基6ß-纳曲醇。硫酸甲基纳曲酮是一种弱的阿片受体拮抗剂。甲基-6α-纳曲醇和甲基-6ß-纳曲醇是活性的阿片受体拮抗剂。

磺基转移酶SULT1E1和SULT2A1亚型将甲基纳曲酮与硫酸甲基纳曲酮偶联。醛基酮还原酶1C酶介导向甲基-6-纳曲酮异构体的转化。

排泄

在一项静脉内质量平衡研究中，直至服药后168小时，大约一半的剂量从尿液中排出（54％），粪便中排出的给药剂量的17％。然而，这项研究中放射性标记的恢复在7天后仅为71％。甲基纳曲酮主要作为尿液和粪便中未改变的药物排泄。甲基纳曲酮的肾清除率比肌酐清除率高约4至5倍，表明甲基纳曲酮的活性肾分泌。

口服甲基纳曲酮未进行质量平衡临床研究。但是，每天一次服用450 mg Relistor片剂一周后，作为母体甲基纳曲酮的尿液中回收的剂量百分比很低（在第1天和第7天均约为1％）。

特定人群

年龄：老年人口

进行了一项研究，以表征在18至45岁之间的健康成年人以及65岁及以上的健康成年人中，在20分钟内静脉内输注24 mg甲基纳曲酮溴化物后的甲基纳曲酮的药代动力学。在老年受试者（平均年龄72岁），平均清除率约20％降低（56升/小时对70 L / h）和AUC∞比在18和45岁（平均年龄30之间者高26％岁） [在特定人群中使用（8.5）]。

肾功能不全

在不同程度的肾功能不全的受试者（每组8名受试者）中，单次皮下注射0.3 mg / kg RELISTOR注射液分别导致甲基纳曲酮的AUC0 -∞分别高1.3倍，1.7倍和1.9倍，与8名肾功能正常的受试者相比[见剂量和给药方法（2.4）] 。肾功能不全的平均C max值无明显变化。对于需要透析的终末期肾功能不全的患者，未进行任何研究。

肝功能不全

Administration of a single 450 mg dose of Relistor Tablets in subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment (6 subjects each of Child-Pugh Class A, B, and C) resulted in a 1.7-, 4.8- and 3.8-fold higher C max of methylnaltrexone, respectively, compared to 6 subjects with normal liver function. The AUC 0-∞ , was comparable between healthy subjects and subjects with mild hepatic impairment, but increased approximately 2.1-fold in subjects with moderate and severe hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.5)] .

Administration of a single dose of 0.3 mg/kg of RELISTOR injection subcutaneously in 8 subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) and 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) did not result in any meaningful change in the AUC or C max when compared to 8 healthy subjects with normal hepatic function. The effect of severe (Child-Pugh Class C) hepatic impairment on the pharmacokinetics of RELISTOR injection has not been studied [see Dosage and Administration (2.5), Use in Specific Populations (8.7)] .

药物相互作用研究

Effect of Methylnaltrexone and its Metabolites on CYP Enzymes:

In vitro, methylnaltrexone did not significantly inhibit or induce the activity of cytochrome P450 (CYP) isozymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP3A4. In addition, methylnaltrexone did not induce CYP2E1.

In vitro, the methylnaltrexone metabolites, methylnaltrexone sulfate, methyl-6α-naltrexol and methyl-6β-naltrexol did not inhibit CYP isozymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 or CYP3A4. The metabolites of methylnaltrexone did not induce activity of CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4.

Effect of Methylnaltrexone and its Metabolites on Transporters

Based on the in vitro studies, methylnaltrexone and its three major metabolites, methylnaltrexone sulfate, methyl-6α-naltrexol and methyl-6β-naltrexol, are unlikely to have clinically meaningful in vivo drug-drug interactions via inhibition of P-glycoprotein (P-gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Multidrug Resistance Protein 2 (MRP2), Organic Anion-Transporting Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, Organic Cation Transporter (OCT)1, OCT2, Organic Anion Transporter (OAT)1, OAT3, Multidrug and Toxic Extrusion Transporter (MATE)1 and MATE2-K at the recommended dosage of 450 mg orally or 12 mg subcutaneously once daily.

Methylnaltrexone : Methylnaltrexone was a substrate of OCT1, OCT2, MATE1, and MATE2-K, but not a substrate for P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 and OAT3.

Methylnaltrexone sulfate : Methylnaltrexone sulfate was a substrate for MATE2-K and a potential substrate of BCRP, but was not a substrate of P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, and MATE1.

Methyl-6α-naltrexol : Methyl-6α-naltrexol was a substrate of BCRP, OCT1, OCT2, MATE1, and MATE2-K, but was not a substrate of P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 and OAT3.

Methyl-6β-naltrexol : Methyl-6β-naltrexol was a substrate of OCT1, OCT2, MATE1, and MATE2-K, but was not a substrate of P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 and OAT3.

西咪替丁

A clinical drug interaction study in healthy adult subjects evaluated the effects of cimetidine, a drug that inhibits the active renal secretion of organic cations, on the pharmacokinetics of methylnaltrexone (24 mg administered as an intravenous infusion over 20 minutes). A single dose of methylnaltrexone bromide was administered before cimetidine dosing and with the last dose of cimetidine (400 mg every 8 hours for 6 days). Mean C max and AUC of methylnaltrexone increased by 10% with concomitant cimetidine administration. The renal clearance of methylnaltrexone decreased about 40%. This change is not considered to be clinically meaningful.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Two-year oral carcinogenicity studies have been conducted with methylnaltrexone bromide in CD-1 mice at doses up to 200 mg/kg/day (about 81 times the subcutaneous maximum recommended human dose (MRHD) of 12 mg/day based on body surface area) in males and 400 mg/kg/day (about 162 times the subcutaneous MRHD of 12 mg/day) in females and in Sprague Dawley rats at oral doses up to 300 mg/kg/day (about 243 times the subcutaneous MRHD of 12 mg/day). The 200 mg/kg/day and 400 mg/kg/day doses in male and female mice are about 2.2 and 4.4 times, respectively, the oral MRHD of 450 mg/day, and the 300 mg/kg/day dose in rats is about 6.5 times the oral MRHD of 450 mg/day, based on body surface area. Oral administration of methylnaltrexone bromide for 104 weeks did not produce tumors in mice and rats.

诱变

Methylnaltrexone bromide was negative in the Ames test, chromosome aberration tests in Chinese hamster ovary cells and human lymphocytes, in the mouse lymphoma cell forward mutation tests and in the in vivo mouse micronucleus test.

生育能力受损

Methylnaltrexone bromide at subcutaneous doses up to 150 mg/kg/day (about 122 times the subcutaneous MRHD of 12 mg/day; about 3.3 times the oral MRHD of 450 mg/day) was found to have no adverse effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.

动物毒理学和/或药理学

In an in vitro human cardiac potassium ion channel (hERG) assay, methylnaltrexone caused concentration-dependent inhibition of hERG current (1%, 12%, 13% and 40% inhibition at 30, 100, 300 and 1000 micromolar concentrations, respectively). Methylnaltrexone had a hERG IC 50 of more than1000 micromolar. In isolated dog Purkinje fibers, methylnaltrexone caused prolongations in action potential duration (APD). The highest tested concentration (10 micromolar) in the dog Purkinje fiber study was about 18 and 37 times the C max at human subcutaneous doses of 0.3 and 0.15 mg/kg, respectively. In isolated rabbit Purkinje fibers, methylnaltrexone (up to 100 micromolar) did not have an effect on APD, compared to vehicle control. The highest methylnaltrexone concentration (100 micromolar) tested was about 186 and 373 times the human C max at subcutaneous doses of 0.3 and 0.15 mg/kg, respectively. In anesthetized dogs, methylnaltrexone bromide caused decreases in blood pressure, heart rate, cardiac output, left ventricular pressure, left ventricular end diastolic pressure, and +dP/dt at 1 mg/kg or more. In conscious dogs, methylnaltrexone bromide caused a dose-related increase in QTc interval. After a single intravenous dosage of 20 mg/kg to beagle dogs, predicted C

对于消费者

适用于甲基纳曲酮：口服片剂

其他剂型：

• 皮下溶液

需要立即就医的副作用

连同其所需的作用，甲基纳曲酮可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用甲基纳曲酮时，请立即咨询医生是否有以下任何副作用：

发病率未知

• 寒意
• 腹泻
• 恐惧或紧张
• 出汗增加
• 严重的腹痛或胃痛
• 严重或持续性腹泻
• 打哈欠

不需要立即就医的副作用

可能会发生甲基纳曲酮的一些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 饱胀或肿胀的感觉
• 头痛
• 肌肉痉挛
• 胃压力
• 流鼻涕
• 腹部或胃部肿胀
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于甲基纳曲酮：口服片剂，皮下试剂盒，皮下溶液

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹痛（最高29％），肠胃气胀（最高13％），恶心（最高12％）

常见（1％至10％）：腹泻，

上市后报告：穿孔，抽筋，呕吐^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头晕，震颤^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：多汗症，潮红^[Ref]

其他

普通（1％至10％）：寒冷

上市后报告：不适，疼痛，阿片类药物停药案例^[参考]

心血管的

在一项开放标签的非对照研究（n = 1034）中，报告了4例心肌梗塞（1例致命），1例（致命），1例致命性心脏骤停和1例猝死。无法在这些事件与该药物的使用之间建立联系。 ^[参考]

未报告频率：心肌梗塞^[参考]

一般

最常见的不良反应包括腹痛，恶心，腹泻，多汗症，潮热，震颤和发冷。 ^[参考]

本地

常见（1％至10％）：注射部位反应，包括刺痛，灼痛，疼痛，发红和浮肿^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

便秘的成人剂量-药物诱导

阿片类药物引起的慢性非癌性疼痛患者的便秘：
-口服：每天一次口服450毫克
-肠胃外：每天一次皮下注射12毫克

评论：
-在开始治疗之前，应停止所有维持通便治疗；泻药可根据需要用于3天后的次佳反应。
-一旦服用这种药物，患者应紧邻浴室。
-当改变阿片类药物治疗以避免不良反应时，重新评估对这种药物的持续需求。

阿片类药物引起的晚期疾病便秘：
肠胃外：基于体重的剂量：根据需要每隔一天皮下给药，但在24小时内不超过1剂：
少于38公斤：0.15毫克/公斤
38公斤至62公斤以下：8毫克（0.4毫升）
62公斤至114公斤：皮下注射12毫克（0.6毫升）
超过114千克：皮下0.15毫克/千克

注释：要确定体重小于38 kg或大于114 kg的患者的注射量：将患者体重（kg）乘以0.0075并四舍五入至最接近的0.1 mL

用途：
-当对缓泻疗法的反应不够充分时，用于接受姑息治疗的慢性非癌性疼痛或晚期疾病的成年患者中阿片类药物引起的便秘的治疗。

肾脏剂量调整

中度至重度肾功能不全（CrCl低于60 mL / min）：

慢性非癌性疼痛：
-口服：每天一次口服150毫克
-肠胃外：每天一次皮下注射6毫克

高级疾病：
肠胃外：基于体重的剂量：
少于38公斤：每隔一天皮下注射0.075毫克/公斤
38至62公斤以下：每隔一天皮下注射4毫克
62至114公斤：隔天皮下注射6毫克
大于114千克：每隔一天皮下注射0.075毫克/千克

注释：要确定体重小于38 kg或大于114 kg的患者的注射量：将患者体重（kg）乘以0.0075并四舍五入至最接近的0.1 mL

肝剂量调整

中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B级或C级）：
-慢性非癌性疼痛：口服：每天一次，口服一次，每天150毫克

严重肝功能损害：慢性非癌性疼痛或晚期疾病：
-Parenteral：基于体重的剂量：
少于38公斤：每隔一天皮下注射0.075毫克/公斤
38至62公斤以下：每隔一天皮下注射4毫克
62至114公斤：每隔一天皮下注射6毫克
大于114千克：每隔一天皮下注射0.075毫克/千克

注释：要确定体重小于38 kg或大于114 kg的患者的注射量：将患者体重（kg）乘以0.0075并四舍五入至最接近的0.1 mL

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-一旦给药，重要的是要靠近洗手间

口服片剂：
-在一天的第一餐之前至少30分钟，空腹喝水

肠胃外：
-仅用于皮下注射；在24小时内不要超过1剂
-建议旋转注射部位；建议的注射部位是大腿，腹部和上臂

储存要求：
-在室温下存放，请勿冻结
-如果将药物吸入注射器，则可在室温下稳定长达24小时
-避光

重构/制备技术：请参阅产品信息。

一般：
-如果停止使用阿片类止痛药治疗，则应停止使用该药物；如果阿片类药物治疗方案发生变化，请重新评估对这种药物的持续需求。
-在晚期患者的临床试验中，该药与通便药同时使用。
-对于患有慢性非癌性疼痛的患者，在开始治疗之前应停止所有维持泻药治疗； 3天后可根据需要使用泻药。
-已证明该药物对服用阿片类药物至少4周的患者有效；在开始使用该药物之前持续接触阿片类药物可能会增加患者对该药物的敏感性。

监控：
-监测严重，持续或恶化的腹痛；如果发生这种情况，请停止治疗。

患者建议：
-一旦服用该药物，应指示患者离洗手间很近。
-如果出现异常严重，持续或恶化的腹痛或腹泻，应指导患者立即就医。
-患者应了解可能会出现阿片类药物戒断症状，​​例如出汗，发冷，焦虑，易怒和打哈欠。
-如果孕妇怀孕，打算怀孕或正在哺乳，则应与医疗保健专业人员联系。