1适应症和用途

预防心血管事件

在患有心血管疾病的成人中，Repatha可以降低心肌梗塞，中风和冠状动脉血运重建的风险。

原发性高脂血症（包括杂合子家族性高胆固醇血症[HeFH]）

对于患有原发性高脂血症的成年人，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗，Repatha可以单独或与其他降脂疗法（例如他汀类药物，依泽麦布）联合使用，作为饮食的辅助手段。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）

Repatha被认为是饮食和其他降低LDL-C的HoFH患者的饮食和其他降低LDL的疗法（例如他汀类药物，依泽替米贝，LDL血液分离术）的辅助手段。

2剂量和给药

推荐剂量

在患有心血管疾病的成年人或原发性高脂血症（包括HeFH）的成年人中，推荐的Repatha皮下剂量为每2周140 mg或每月420 mg，这取决于患者对给药频率和注射量的偏好。当转换剂量方案时，在先前方案的下一个预定日期施用新方案的第一剂。

HoFH患者的Repatha皮下推荐剂量为每月420 mg。对于患有HoFH的患者，应在开始Repatha后4至8周测量LDL-C水平，因为对治疗的反应将取决于LDL受体功能的程度。

当每月一次监测接受Repatha 420 mg的患者的LDL-C时，请注意，某些患者在给药间隔期间LDL-C可能会有很大变化[参见临床研究（ 14 ） ] 。

如果错过了剂量，请指示患者在错过的剂量后7天内进行Repatha的治疗，并恢复患者的原始时间表。

• 如果在7天内未每2周服用一次，请指示患者等到原计划的下一次服用。
  
• 如果在7天内未每月一次给药，请指示患者进行给药，并根据该日期开始新的时间表。

重要管理说明

•可以服用420毫克的Repatha：
○在5分钟内使用带预装药筒的一次性使用的体内输液器，或
○使用一次性预填充自动注射器或一次性预填充注射器在30分钟内连续进行3次注射。

•根据使用说明（包括无菌技术），在使用前为患者和/或护理人员提供有关如何准备和使用Repatha的适当培训。指导患者和/或护理人员每次使用Repatha时都阅读并遵守使用说明。

•将Repatha放在冰箱中。在使用之前，对于一次性使用的预填充自动注射器或一次性使用的预填充注射器，让Repatha至少加热到室温30分钟，对于一次性使用预填充药筒的随身输注器，至少要加热45分钟。请勿以其他方式加热。另外，对于患者和护理人员，Repatha可以在原始纸箱中保持在68°F至77°F（20°C至25°C）的室温下。但是，在这些情况下，必须在30天内使用Repatha [请参阅供应/存储和处理方式（ 16 ）] 。

•服用前目视检查Repatha是否有颗粒和变色。 Repatha是透明至乳白色，无色至浅黄色溶液。如果溶液混浊或变色或含有颗粒，请勿使用。

•使用一次性预填充注射器，一次性预填充自动注射器或一次性预混身体使用输液器，皮下注射Repatha到腹部，大腿或上臂没有触痛，淤青，变红或硬结的区域墨盒。

•请勿在同一给药部位与其他可注射药物同时给药。

•旋转每次皮下给药的部位。

3剂型和强度

Repatha是一种无菌，透明至乳白色，无色至浅黄色的溶液，可用于以下场合：

• 注射：一次性使用的预填充注射器中的140 mg / mL溶液
  
• 注射剂：140毫克/在单次使用的预充式SureClick®自动注射器mL溶液
  
• 注射：在单次使用的Pushtronex®系统420毫克/ 3.5毫升溶液（在体灌注器与预装药药筒）

4禁忌症

有对Repatha严重过敏反应史的患者禁用Repatha。接受Repatha治疗的患者发生了严重的超敏反应，包括血管性水肿[ s警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

5警告和注意事项

过敏反应

据报道，接受Repatha治疗的患者出现超敏反应（例如，血管性水肿，皮疹，荨麻疹），包括一些导致治疗中断的反应。如果出现严重的过敏反应的体征或症状，请中断Repatha的治疗，按照护理标准进行治疗，并进行监测，直到体征和症状消失[见禁忌症（ 4 ）] 。

6不良反应

标签的其他部分还讨论了以下不良反应：

• 过敏性反应[秒EE警告和注意事项（ 5.1 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

与原发性高脂血症成人不良反应（包括HeFH）

下述数据反映了8项安慰剂对照试验中对Repatha的暴露，其中包括2651例接受Repatha治疗的患者，其中557例暴露6个月，515例暴露1年（中位治疗时间为12周） 。人口的平均年龄是57岁，人口的49％是女性，85％的白人，6％的黑人，8％的亚洲人和2％的其他种族。

周对照试验-在52不良反应

在一项为期52周的双盲，随机，安慰剂对照试验中（研究3 [DESCARTES，NCT01516879]），每月有599名患者每月皮下注射420毫克的Repatha [见临床研究（ 14.2 ）] 。平均年龄为56岁（范围：22至75岁），23％的年龄大于65岁，52％的女性，80％的白人，8％的黑人，6％的亚裔； 6％为西班牙裔。表1显示了至少3％的Repatha治疗患者和DESCARTES中安慰剂治疗患者的不良反应报道。不良反应导致2.2％Repatha治疗患者和1％的患者中止治疗接受安慰剂治疗的患者导致Repatha治疗中断且发生率高于安慰剂的最常见不良反应是肌痛（Repatha和安慰剂分别为0.3％和0％）。

7项汇总的12周对照试验中的不良反应

在七个汇总的12周，双盲，随机，安慰剂对照试验中，有993例患者每2周皮下注射140毫克Repatha，1059例患者每月皮下接受420毫克Repatha。平均年龄为57岁（范围：18至80岁），29％的年龄大于65岁，49％的女性，85％的白人，5％的黑人，9％的亚裔； 5％为西班牙裔。表2显示了至少有1％的Repatha治疗的患者发生不良反应，并且比安慰剂治疗的患者更为频繁。

八项合并对照试验中的不良反应（七项为期12周的试验和一项为期52周的试验）

以下描述的不良反应来自52周试验（DESCARTES）和7个12周试验的汇总。在这八项试验中，Repatha的平均和持续暴露时间分别为20周和12周。

局部注射部位反应

注射部位反应分别发生在接受Repatha治疗和安慰剂治疗的患者中，分别占3.2％和3.0％。最常见的注射部位反应是红斑，疼痛和瘀伤。在Repatha治疗的患者和安慰剂治疗的患者中，由于局部注射部位反应而中止治疗的患者比例分别为0.1％和0％。

过敏反应

过敏反应分别发生在接受Repatha治疗和安慰剂治疗的患者中，分别为5.1％和4.7％。最常见的过敏反应是皮疹（分别为Repatha和安慰剂，分别为1.0％和0.5％），湿疹（0.4％：0.2％），红斑（0.4％：0.2％）和荨麻疹（0.4％：0.1％）。

心血管结果试验中的不良反应

在一项双盲，随机，安慰剂对照的心血管结果试验中（研究1 [Repatha心血管预后试验，FOURIER，NCT01764633]），有27,525例患者接受了至少一剂Repatha或安慰剂[参见临床研究（ 14.1 ）]。平均年龄为62.5岁（范围：40至86岁），65％或以上为45％，75岁或以上为9％，女性为25％，白人为85％，黑人为2％，亚裔为10％； 8％为西班牙裔。患者暴露于Repatha或安慰剂中位时间为24.8个月； 91％的患者暴露时间≥12个月，54％的患者暴露时间≥24个月，5％的患者暴露时间≥36个月。

在该试验中，Repatha的安全性与在原发性高脂血症（包括HeFH）患者的12周和52周的对照试验中所述的安全性总体上一致。 Repatha治疗组和安慰剂治疗组的严重不良事件分别发生在24.8％和24.7％。不良事件导致4.4％的Repatha患者和4.2％的安慰剂患者中止研究治疗。常见的不良反应（> 5％的患者接受Repatha治疗且发生率高于安慰剂）包括糖尿病（8.8％Repatha，8.2％安慰剂），鼻咽炎（7.8％Repatha，7.4％安慰剂）和上呼吸道感染（5.1 ％Repatha，4.8％安慰剂）。

在基线时没有糖尿病的16676例患者中，分配给Repatha的患者在试验期间新发糖尿病的发生率为8.1％，而安慰剂组为7.7％。

纯合子家族性高胆固醇血症患者的不良反应

在一项针对49位HoFH患者的12周，双盲，随机，安慰剂对照试验中（研究6 [TESLA，NCT01588496]），有33位患者每月一次皮下注射420毫克的Repatha [见临床研究（ 14.3 ）] 。 平均年龄为31岁（范围：13至57岁），女性占49％，白人占90％，亚裔占4％，其他占6％。至少有两名（6.1％）Repatha治疗的患者发生的不良反应，并且比安慰剂治疗的患者更常见，包括：

• 上呼吸道感染（9.1％对6.3％）
  
• 流感（9.1％比0％）
  
• 肠胃炎（6.1％对0％）
  
• 鼻咽炎（6.1％对0％）

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中针对Repatha的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

Repatha的免疫原性已使用电化学发光桥联筛选免疫测定法进行了评估，以检测结合的抗药物抗体。对于在筛选免疫测定中血清测试呈阳性的患者，进行了体外生物学测定以检测中和抗体。

在一组安慰剂对照和活性药物对照临床试验中，接受至少一剂Repatha治疗的0.3％（17,992名患者中有48名）患者的结合抗体形成呈阳性。血清被测为结合抗体阳性的患者被进一步评估中和抗体。没有患者的中和抗体测试呈阳性。

没有证据表明抗药物结合抗体的存在会影响Repatha的药代动力学，临床反应或安全性，但是在存在抗药物结合抗体的情况下继续进行Repatha治疗的长期后果尚不清楚。

上市后经验

在批准Repatha的使用后，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 过敏反应：血管性水肿
  
• 流感样疾病

8在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接受Repatha的女性的怀孕结局。

请联系1-877-311-8972或https://mothertobaby.org/ongoing-study/Repatha/来注册或获取有关注册表的信息。

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用Repatha来告知与药物相关风险的数据。在动物生殖研究中，当猴子从器官发生到分娩过程中皮下给予依维洛单抗，其剂量暴露量为每月最大推荐人类剂量（420毫克）的12倍时，对怀孕或新生儿/婴儿发育没有影响。在使用另一种PCSK9抑制剂抗体类药物的类似研究中，观察到在所有剂量下在子宫内暴露于该药物的幼猴的体液免疫抑制作用。幼猴发生免疫抑制的暴露量大于临床预期的暴露量。没有用evolocumab对幼猴进行免疫抑制评估。在幼猴出生时观察到可测量的evolocumab血清浓度与母体血清水平相当，表明evolocumab与其他IgG抗体一样穿过胎盘屏障。 FDA在人类中使用单克隆抗体的经验表明，它们不可能在头三个月穿过胎盘。然而，它们在妊娠中期和中期可能会越来越多地穿过胎盘。在给孕妇开处方Repatha之前，请考虑Repatha的益处和风险以及对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在食蟹猴中，当在器官发生过程中以皮下途径每两周一次以50 mg / kg的剂量分娩evolocumab时，经皮下途径暴露于30和12时，未观察到对胚胎胎儿或产后发育（最大6个月大）的影响。根据血浆AUC，将建议的人类剂量分别每2周增加140毫克和每月一次420毫克的三倍。 evolocumab未对幼猴进行体液免疫测试。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中是否存在依维洛单抗，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Repatha的临床需求以及Repatha或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。人IgG存在于人乳中，但是公开的数据表明母乳抗体不会大量进入新生儿和婴儿的血液循环。

儿科用

根据一项为期12周的安慰剂对照试验（包括10名青少年）的数据，确定了Repatha结合饮食和其他降低LDL-C的HoFH青少年的饮食和其他降低LDL-C的安全性和有效性。年龄在13至17岁之间）的HoFH [请参阅临床研究（ 14.3 ）] 。在该试验中，有7名青少年每月一次皮下注射420毫克的Repatha，3名青少年接受了安慰剂。 Repatha对LDL-C的作用通常与成年HoFH患者相似。包括来自开放性，非对照研究的经验，总共用Repatha治疗了14名HoFH青少年，中位暴露时间为9个月。这些青少年中Repatha的安全性与成人HoFH患者相似。

未在年龄小于13岁的HoFH患儿中确定Repatha的安全性和有效性。

在原发性高脂血症或HeFH的儿科患者中，Repatha的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在对照试验中，接受Repatha治疗的7656名患者（41％）≥65岁，而1500名（8％）≥75岁。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）]。

肝功能不全

轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A或B）的患者无需调整剂量。没有严重肝功能不全患者的数据[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

11说明

Evolocumab是一种针对人类9蛋白原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin（PCSK9）的人类单克隆免疫球蛋白G2（IgG2）。 Evolocumab的分子量（MW）约为144 kDa，是在基因改造的哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞中产生的。

Repatha是一种无菌，不含防腐剂，透明至乳白色，无色至浅黄色的溶液，适合皮下给药。将每1ml一次性使用的预充式注射器和单次使用的预充式SureClick®自动注射器含有140毫克evolocumab，乙酸（1.2毫克），聚山梨醇酯80（0.1毫克），脯氨酸（25毫克）在注射用水，USP。氢氧化钠可用于调节pH至5.0。每单次使用的Pushtronex®系统（在体灌注器与预装药药筒）开含有420毫克evolocumab，乙酸（4.2毫克），聚山梨醇酯80（0.35毫克），脯氨酸（89毫克）在注射用水，USP 3.5毫升溶液。氢氧化钠可用于调节pH至5.0。

12临床药理学

作用机理

Evolocumab是针对人类9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin（PCSK9）的人类单克隆IgG2。 Evolocumab与PCSK9结合并抑制循环PCSK9与低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）的结合，防止PCSK9介导的LDLR降解并允许LDLR循环回到肝细胞表面。通过抑制PCSK9与LDLR的结合，evolocumab增加了可用于从血液中清除LDL的LDLR数量，从而降低了LDL-C水平。

药效学

单次皮下注射140 mg或420 mg evolocumab后，循环未结合的PCSK9的最大抑制作用在4小时之前发生。当evolocumab浓度降至定量限以下时，未结合的PCSK9浓度返回基线。

药代动力学

由于与PCSK9结合，依伏洛单抗显示出非线性动力学。健康志愿者中140 mg剂量的给药导致C max平均值（标准差[SD]）为18.6（7.3）μg/ mL，AUC的最后平均值（SD）为188（98.6）天•μg/ mL。在健康志愿者中施用420 mg剂量后，其C最大平均值（SD）为59.0（17.2）μg/ mL，AUC的最后平均值（SD）为924（346）天•μg/ mL。单次420 mg静脉注射后，平均（SD）全身清除率估计为12（2）mL / hr。每两周皮下注射140 mg剂量后或每月皮下注射420 mg剂量后（C min [SD] 11.2），在低谷血清浓度（C min [SD] 7.21 [6.6]）中观察到大约2至3倍的积累。 [10.8]），并且在给药12周后血清谷浓度接近稳态。

吸收性

向健康成人单次皮下注射140 mg或420 mg依维洛单抗后，在3-4天内达到中值血清峰值，估计的绝对生物利用度为72％。

分配

在单次420 mg静脉注射剂量后，平均（SD）稳态分布体积估计为3.3（0.5）L。

代谢与消除

Repatha观察到两个消除阶段。在低浓度下，消除主要是通过与靶标的饱和结合（PCSK9），而在较高浓度下，Repatha的消除主要是通过非饱和蛋白水解途径进行的。据估计，Repatha的有效半衰期为11至17天。

特定人群

evolocumab的药代动力学在所有批准的人群并没有受到年龄，性别，种族，或肌酐清除率[特殊人群（S EE使用8.5 ）]。

evolocumab的暴露随体重增加而降低。这些差异在临床上没有意义。

肾功能不全

由于尚不知道单克隆抗体会通过肾脏途径消除，因此预计肾功能不会影响依夫洛单抗的药代动力学。

在一项18名肾功能正常（肾小球滤过率[eGFR]≥90 mL / min / 1.73 m 2 ，n = 6）的患者的临床试验中，严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2 ， n = 6）或接受血液透析的终末期肾脏疾病（ESRD）（n = 6），严重肾功能不全或接受血液透析的ESRD患者单次皮下注射140 mg后依氟洛单抗的暴露减少。患有严重肾功能不全或接受血液透析的ESRD患者的PCSK9水平降低与肾功能正常的患者相似[见在特定人群中使用（ 8.6 ）]。

肝功能不全

下列单一140毫克的患者有轻度或中度肝损伤evolocumab的皮下剂量时，20％-30％更低的平均C最大值和40-50％相比于健康患者中观察到的平均AUC更低;但是，这些患者无需调整剂量。

怀孕

尚未研究妊娠对evolocumab药代动力学的影响[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

药物相互作用Studie s ^

与高强度他汀类药物疗法合用的患者，evolocumab的C max和AUC降低了约20％。这种差异在临床上没有意义，并且不会影响剂量建议。

13毒理学

致癌，诱变，生育力受损

每2周以10、30和100 mg / kg的剂量在仓鼠中进行的终生研究中评估了evolocumab的致癌潜力。根据血浆AUC，全身暴露量最高的推荐剂量分别为每2周140 mg和38 mg的38倍和15倍，每月一次的420 mg最高剂量下，没有与evolocumab相关的肿瘤。 evolocumab的诱变潜力尚未评估。但是，单克隆抗体不会改变DNA或染色体。

当以10 mg，30 mg和100 mg皮下投予evolocumab时，在仓鼠的生殖力和早期胚胎发育毒理学研究中，在最高剂量下，对生殖力（包括发情周期，精子分析，交配性能和胚胎发育）没有不利影响。 / kg每2周一次。根据血浆AUC，所测试的最高剂量对应于全身暴露，分别为建议的人类剂量（每2周140 mg和每月一次420 mg，分别为建议剂量的30倍和12倍）。此外，在一项为期6个月的慢性毒理学研究中，在3、30和300皮下注射evolocumab的性成熟猴子中，对evolocumab的生育指标（生殖器官组织病理学，月经周期或精子参数）没有不利的影响每周一次mg / kg。根据血浆AUC，所测试的最高剂量分别对应于建议的人类剂量（每2周140 mg的744倍和300倍）和每月一次420 mg的推荐剂量（分别为744倍和300倍）。

动物毒理学和/或药理学

在成年猴子中，每2周一次10和100 mg / kg evolocumab联合5 mg / kg每日一次瑞舒伐他汀对成年猴子进行的为期3个月的毒理学研究中，evolocumab对钥孔血蓝蛋白（KLH）的体液免疫反应没有影响）暴露1到2个月后。根据血浆AUC，所测试的最高剂量分别比建议的人类剂量每2周140 mg和每月一次420 mg分别高54倍和21倍。同样，在6个月的食蟹猴研究中，evolocumab对KLH的体液免疫反应没有影响（暴露3至4个月后），食蟹猴每周一次的evolocumab剂量水平最高为300 mg / kg，相当于744-根据血浆AUC，分别比建议的人类剂量（每2周140 mg和每月一次420 mg）大300倍。

14临床研究

预防心血管事件

研究1（FOURIER，NCT01764633）是一项在27,564名（13,784名Repatha，13,780名安慰剂）成年心血管疾病且LDL-C≥70 mg / dL和/的成人患者中进行的双盲，随机，安慰剂对照，事件驱动的研究高强度或中强度他汀类药物治疗时，或非HDL-C≥100 mg / dL。患者被随机分配为1：1接受皮下注射Repatha（每2周140 mg或每月一次420 mg）或安慰剂。在整个试验过程中，有86％的人每2周使用一次疗程。中位随访时间为26个月。总体而言，对99.2％的患者进行了随访，直到试验结束或死亡。

基线的平均（SD）年龄为63（9）岁，其中45％的年龄至少为65岁； 25％是女性。试验人口中白人占85％，黑人占2％，亚洲占10％。 8％为西班牙裔。关于心血管疾病的先前诊断，81％曾患有心肌梗塞，19％曾患有非出血性中风，13％患有有症状的外周动脉疾病。选定的其他基线风险因素包括高血压（80％），糖尿病（1％1型； 36％2型），当前每天吸烟（28％），纽约心脏协会I级或II级充血性心力衰竭（23％） ，并且eGFR <60 mL / min / 1.73 m 2 （6％）。大多数患者在基线时接受高强度（69％）或中强度（30％）他汀类药物治疗，还有5％也在服用依泽替米贝。大多数患者正在服用至少一种其他心血管药物，包括抗血小板药（93％），β受体阻滞剂（76％），血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂（56％）或血管紧张素受体阻滞剂（23％）。在稳定的背景降脂治疗中，基线时的中位数[Q1，Q3] LDL-C为92 [80，109] mg / dL；平均（SD）为98（28）mg / dL。

Repatha显着降低了主要复合终点（首次发生心血管死亡，心肌梗塞，中风，不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建的时间； p <0.0001）和主要次要复合终点（首次发生心血管的时间）的风险死亡，心肌梗塞或中风； p <0.0001）。下面的图1和图2显示了随着时间推移主要和次要复合终点的累积发生率的Kaplan-Meier估计。

主要和次要疗效终点的结果显示在下表3中。

图1 。 傅立叶主要复合终点超过3年的估计累积发病率

图2 。 FOURIER 3年主要次要复合终点的累计发生率估计

从基线到第12周，Repatha和安慰剂之间LDL-C的平均百分比变化之间的差异为-63％（95％CI：-63％，-62％），从基线到72周之间的差异为-57％（95％CI ：-58％，-56％）。在第48周，Repatha组的[Q1，Q3] LDL-C中位数为26 [15，46] mg / dL，其中47％的LDL-C <25 mg / dL。

考虑到所有评估，在接受Repatha治疗的患者中，10401（76％）的至少一个LDL-C值<25 mg / dL。尽管不是随机比较，但基线后LDL-C <25 mg / dL的Repatha治疗患者与基线后LDL-C较高（LDL-C≥40 mg / d）的Repatha治疗患者的安全性特征相似dL）。

在EBBINGHAUS（NCT02207634）中，该研究纳入了1974位FOURIER试验中的患者，在经过19个月的中位随访后，通过神经心理学功能测试评估了Repatha在所选认知功能域上的疗效不逊于安慰剂。

原发性高脂血症（包括杂合子家族性高胆固醇血症[HeFH]）

研究2（LAPLACE-2，NCT01763866）是一项多中心，双盲，随机对照的12周试验，在该试验中，患者最初随机接受开放标签特异性他汀类药物治疗，持续4周的脂质稳定期，然后随机分配至每2周皮下注射Repatha 140 mg，每月一次Repatha 420 mg，或安慰剂治疗12周。该试验纳入了1896例高脂血症患者，他们接受了Repatha，安慰剂或依泽替米贝作为他汀类药物（阿托伐他汀，瑞舒伐他汀或辛伐他汀）每日剂量的补充治疗。依泽替米贝也仅作为背景阿托伐他汀的有效对照。总体而言，基线时的平均年龄为60岁（范围：20至80岁），≥65岁者为35％，女性为46％，白人为94％，黑人为4％，亚裔为1％。 5％为西班牙裔或拉丁裔。他汀类药物背景治疗4周后，五个背景治疗组的平均基线LDL-C介于77和127 mg / dL之间。

从基线到第12周，Repatha和安慰剂之间LDL-C的平均百分比变化的差异为-71％（95％CI：-74％，-67％； p <0.0001）和-63％（95％CI：- 68 mg，-57％； p≤0.0001）分别为每2周140 mg和每月一次420 mg。从基线到第12周，Repatha和依泽替米贝之间LDL-C的平均百分比变化之间的差异为-45％（95％CI：-52％，-39％； p <0.0001）和-41％（95％CI：-每2周140 mg和每月一次420 mg分别为47％，-35％； p≤0.0001）。有关其他结果，请参见表4和图3。

Figure 3 . Effect of Repatha on LDL - C in Patients with Hyperlipidemia when Combined with Statins (Mean % Change from Baseline to Week 12 in LAPLACE -2 )

Study 3 (DESCARTES, NCT01516879) was a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, 52-week trial that included 901 patients with hyperlipidemia who received protocol-determined background lipid-lowering therapy of a cholesterol-lowering diet either alone or in addition to atorvastatin (10 mg or 80 mg daily) or the combination of atorvastatin 80 mg daily with ezetimibe. After stabilization on background therapy, patients were randomly assigned to the addition of placebo or Repatha 420 mg administered subcutaneously once monthly. Overall, the mean age at baseline was 56 years (range: 25 to 75 years), 23% were ≥ 65 years, 52% women, 80% White, 8% Black, and 6% Asian; 6% identified as Hispanic or Latino ethnicity. After stabilization on the assigned background therapy, the mean baseline LDL-C ranged between 90 and 117 mg/dL across the four background therapy groups.

In these patients with hyperlipidemia on a protocol-determined background therapy, the difference between Repatha 420 mg once monthly and placebo in mean percent change in LDL-C from baseline to Week 52 was -55% (95% CI: -60%, -50%; p ˂ 0.0001) (Table 5 and Figure 4). For additional results, see Table 5.

Figure 4 . Effect of Repatha 420