Zypitamag的适应症和用法

对于需要改变血脂状况的患者，药物治疗应成为多危险因素干预措施的组成部分。仅当对饮食和其他非药理学措施的反应不足时，除饱和脂肪和胆固醇受限的饮食外，还应使用脂质改变剂。

原发性高脂血症和混合血脂异常

Zypitamag™被指定为减肥的辅助疗法，可减少成人体内总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（Apo B），甘油三酸酯（TG）升高并增加HDL-C原发性高脂血症或混合血脂异常的患者。

使用限制

在售前临床研究中，每日一次大于4 mg的Zypitamag剂量与严重肌病的风险增加相关。 Zypitamag每日一次剂量不要超过4毫克。

Zypitamag对心血管发病率和死亡率的影响尚未确定。

Zypitamag尚未在Fredrickson I，III和V型血脂异常中进行研究。

Zypitamag剂量和用法

一般剂量信息

Zypitamag的剂量范围是每天1到4 mg，无论有无食物，每天一次。推荐的起始剂量为2 mg，最大剂量为4 mg。 Zypitamag的起始剂量和维持剂量应根据患者特征（例如治疗目标和反应）进行个性化设置。

开始或Zypitamag滴定后，应在4周后分析血脂水平，并相应调整剂量。

肾功能不全患者的剂量

中度和重度肾功能不全（肾小球滤过率30 mL / min / 1.73 m 2至59 mL / min / 1.73 m 2和15 mL / min / 1.73 m 2至29 mL / min / 1.73 m 2的患者未接受血液透析，以及接受血液透析的终末期肾病患者，应分别每日一次服用1毫克的Zypitamag起始剂量和每天2毫克的最大剂量Zypitamag。

与红霉素一起使用

在服用红霉素的患者中，不应超过每日一次的Zypitamag 1 mg剂量[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

与利福平一起使用

在服用利福平的患者中，不应超过每日一次的Zypitamag 2 mg剂量[见药物相互作用（ 7.3 ）] 。

剂型和优势

• 1毫克：白色至灰白色，倒角边缘的圆形药片，一侧刻有“ 876”字样，另一侧则是浅色。
• 2毫克：白色至灰白色，倒角边缘的圆形药片，一侧刻有“ 877”字样，另一侧则是纯色的。
• 4毫克：白色至灰白色，倒角边缘的圆形片剂，一侧刻有“ 878”，另一侧则是纯色。

禁忌症

在以下情况下禁止使用Zypitamag：

• 对本产品任何成分过敏的患者。匹伐他汀曾报道过过敏反应，包括皮疹，瘙痒和荨麻疹[见不良反应（ 6.1 ）] 。
• 活动性肝病患者可能包括无法解释的持续性肝转氨酶水平升高[参见警告和注意事项（ 5.2 ），在特定人群中使用（ 8.7 ）] 。
• 与环孢霉素共同给药[见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。
• 怀孕。 [见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。
• 哺乳期目前尚不知道人乳中是否存在Zypitamag。但是，此类中的另一种药物会进入母乳中。由于HMG-CoA还原酶抑制剂可能在母乳喂养的婴儿中引起严重的不良反应，因此需要Zypitamag治疗的妇女不应母乳喂养婴儿[见在特殊人群中使用（ 8.2 ）] 。

警告和注意事项

骨骼肌影响

据报道，HMG-CoA还原酶抑制剂包括匹伐他汀可导致肌病和横纹肌溶解合并肌红蛋白尿继发的急性肾功能衰竭。这些风险可以在任何剂量水平下发生，但以剂量依赖性方式增加。

对于肌病易感因素的患者，应谨慎使用Zypitamag。这些因素包括高龄（≥65岁），肾功能不全和甲状腺功能减退症治疗不当。同时施用贝特类药物或修饰脂质的烟酸也可能增加肌病的风险。 Zypitamag应谨慎在患者的肾功能受损的与贝特类或调脂剂量的烟酸伴随使用时施用，在老年患者中，或[见药物相互作用（ 7.6 ），使用在特殊人群中（ 8.5 ， 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

HMG-CoA还原酶抑制剂与秋水仙碱并用时，已报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方Zypitamag和秋水仙碱时应谨慎[见药物相互作用（ 7.7 ）] 。

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）的报道，这种疾病与他汀类药物的使用有关。 IMNM的特征是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示坏死性肌病，无明显炎症；免疫抑制剂的改善。

如果发生肌酸激酶（CK）水平明显升高或诊断或怀疑肌病，则应停止Zypitamag治疗。 Zypitamag治疗也应暂时禁止任何患有肌病或患有横纹肌溶解继发性肾功能衰竭（例如败血症，低血压，脱水，大手术，创伤，严重的代谢，内分泌和炎症）的急性，严重病情的患者。电解质紊乱或癫痫发作不受控制）。建议所有患者立即报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，特别是如果伴有不适或发烧，或者在停止使用Zypitamag后肌肉症状和体征仍然存在。

肝酶异常

据报道，HMG-CoA还原酶抑制剂（包括匹伐他汀）的血清转氨酶（天冬氨酸转氨酶[AST] /血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶或丙氨酸转氨酶[ALT] /血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶）升高。在大多数情况下，升高是短暂的，在继续治疗或短暂中断治疗后即可缓解或改善。

在安慰剂对照的2期研究中，安慰剂，匹伐他汀1 mg或匹伐他汀2 mg组未观察到ALT>正常上限的3倍。使用匹伐他汀4 mg的202名患者中，有1名（0.5％）的ALT>正常上限的3倍。

建议在开始Zypitamag之前以及是否发生肝损伤的迹象或症状时进行肝酶测试。

很少有上市后报道服用他汀类药物（包括匹伐他汀）的患者致命和非致命性肝功能衰竭。如果在用Zypitamag治疗期间出现严重的肝损伤并出现临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，应立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重新启动Zypitamag。

与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在大量饮酒的患者中应谨慎使用Zypitamag。活动性肝病，可能包括无法解释的持续转氨酶升高，是使用Zypitamag的禁忌症[见禁忌症（ 4 ）]。

内分泌功能

据报道，包括匹伐他汀在内的HMG-CoA还原酶抑制剂可导致HbA1c升高和空腹血清葡萄糖水平升高。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 横纹肌溶解伴肌红蛋白尿和急性肾功能衰竭和肌病（包括肌炎） [见警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 肝酶异常[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

在10项对照临床研究和4项随后的开放标签扩展研究中招募的4,798例患者中，有3,291例患者每天服用pitavastatin 1 mg至4 mg。匹伐他汀的平均连续暴露量（1 mg至4 mg）为36.7周（中位数为51.1周）。患者的平均年龄为60.9岁（范围：18岁至89岁），性别分布为男性48％，女性52％。大约93％的患者是白种人，7％是亚裔/印度人，0.2％是非裔美国人，0.3％是西班牙裔和其他。

临床研究经验

由于匹伐他汀的临床研究是在不同的研究人群和研究设计中进行的，因此匹伐他汀临床研究中观察到的不良反应发生频率无法与其他HMG-CoA还原酶抑制剂的临床研究进行直接比较，并且可能无法反映出发生频率临床实践中观察到的不良反应。

表1显示了在对照临床研究中≥2％的患者报告的不良反应，其发生率大于或等于安慰剂。这些研究的治疗时间长达12周。

临床研究报告的其他不良反应是关节痛，头痛，流感和鼻咽炎。

还报告了以下实验室异常：肌酸磷酸激酶，转氨酶，碱性磷酸酶，胆红素和葡萄糖升高。

在对照临床研究及其开放标签扩展中，由于不良反应，停用了3.9％（1 mg），3.3％（2 mg）和3.7％（4 mg）的匹伐他汀治疗患者。导致治疗中断的最常见不良反应是：肌酸磷酸激酶升高（4 mg，0.6％）和肌痛（4 mg，0.5％）。

pitavastatin已报道过敏反应，包括皮疹，瘙痒和荨麻疹。

在一项双盲，随机，对照，52周的试验中，每天用一次4 mg匹伐他汀（n = 126）或另一种他汀（n = 126）治疗252例HIV感染的血脂异常患者。所有患者均接受抗逆转录病毒治疗（达那那韦除外），并且在随机分组之前至少3个月内HIV-1 RNA小于200拷贝/ mL，CD4计数大于200细胞/μL。匹伐他汀的安全性与上述临床试验中的安全性基本一致。接受匹伐他汀治疗的一名患者（0.8％）的肌酸磷酸激酶峰值超过正常上限（10倍ULN）的10倍，并能自发消退。用匹伐他汀治疗的四名患者（3％）的至少一个ALT值超过ULN的3倍但小于ULN的5倍，均未导致药物停用。据报道，使用匹伐他汀治疗的四名患者（3％）出现病毒学衰竭，定义为确诊的HIV-1 RNA量超过200拷贝/ mL，也比基线增加了2倍以上。

上市后经验

在匹伐他汀的批准后使用期间已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

自上市以来，与匹伐他汀治疗相关的不良反应（无论是否因果关系评估）包括：腹部不适，腹痛，消化不良，恶心，虚弱，疲劳，不适，肝炎，黄疸，致命和非致命性肝衰竭，头晕，感觉不足，失眠，抑郁，间质性肺疾病，勃起功能障碍，肌肉痉挛和周围神经病。

很少有上市后关于他汀类药物使用引起的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道。已经报道了所有他汀类药物的这些认知问题。该报告一般不严重，在他汀类药物停用后是可逆的，症状发作的时间（1天至数年）和症状缓解的时间（中位数为3周）不同。

与他汀类药物相关的免疫介导的坏死性肌病的报道极少[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

药物相互作用

环孢菌素

环孢菌素显着增加匹伐他汀的暴露。禁忌环孢素与合吡格麦格合用[见禁忌症（ 4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

红霉素

红霉素显着增加匹伐他汀的暴露。在服用红霉素的患者中，不应超过每日一次1mg的Zypitamag剂量[见剂量和用法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

利福平

利福平显着增加匹伐他汀的暴露。在服用利福平的患者中，不应超过每日一次的Zypitamag 2 mg剂量[请参阅剂量和用法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

吉非罗齐

当HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非贝齐合用时，由于肌病/横纹肌溶解的风险增加，因此应避免同时使用Zypitamag和吉非贝齐。

其他贝特类

因为已知同时施用其他贝特类药物会增加HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间肌病的风险，因此与其他贝特类药物同时使用时，Zypitamag应谨慎使用[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

烟酸

当Zypitamag与烟酸合用时，可能会增加骨骼肌效应的风险。在这种情况下，应考虑减少Zypitamag剂量[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

秋水仙碱

HMG-CoA还原酶抑制剂与秋水仙碱并用时，已报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方齐帕坦与秋水仙碱时应格外小心。

华法林

匹伐他汀与R-和S-华法林没有明显的药代动力学相互作用。当给予接受慢性华法令治疗的患者服用匹伐他汀对凝血酶原时间（PT）和国际标准化比率（INR）没有显着影响[见临床药理学（ 12.3 ）] 。但是，当接受Zypitamag治疗时，接受华法林治疗的患者应监测其PT和INR。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Zypitamag禁忌用于孕妇，因为尚未确定孕妇的安全性，妊娠期使用匹伐他汀治疗没有明显益处。由于HMG-CoA还原酶抑制剂会降低胆固醇的合成，并可能降低源自胆固醇的其他生物活性物质的合成，因此Zypitamag对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。确认妊娠后应立即停止使用Zypitamag [见禁忌症（ 4 ）] 。关于匹伐他汀使用的有限的公开数据不足以确定与药物相关的重大先天性畸形或流产的风险。在动物繁殖研究中，没有观察到胚胎-胎儿毒性或先天性畸形时怀孕大鼠和兔在其中分别为22倍和4倍曝光口服给予器官期间匹伐他汀，分别为最大推荐人用剂量（MRHD）（见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

人数据

匹伐他汀的有限公开数据尚未报告重大先天性畸形或流产的药物相关风险。宫内暴露于HMG-CoA还原酶抑制剂后，先天性异常的报道很少。在对暴露于其他HMG-CoA还原酶抑制剂的妇女进行的约100例预期怀孕后的回顾中，先天性异常，自然流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期比率。病例数足以排除先天性异常比本底发病率高出3到4倍。在89％的预期随访孕妇中，药物治疗是在怀孕前开始的，并且在确定怀孕后的头三个月中的某个时候中断了治疗。

动物资料

生殖毒性研究表明，匹伐他汀在大鼠中穿过胎盘，在妊娠期单剂量1 mg / kg /天后，在胎儿组织中发现的母体血浆浓度≤36％。

在器官发生过程中，通过口服管饲法对3 mg / kg /天，10 mg / kg /天，30 mg / kg /天匹伐他汀治疗的妊娠大鼠进行了胚胎-胎儿发育研究。在3 mg / kg /天的情况下，未观察到不利影响，基于AUC，全身暴露量为4 mg / day时人体全身暴露量的22倍。

在胎儿器官发生期间，通过口服管饲法对接受0.1 mg / kg /天，0.3 mg / kg /天，1 mg / kg /天匹伐他汀治疗的怀孕兔子进行了胚胎-胎儿发育研究。在所有测试剂量下均观察到母体毒性，包括体重减轻和流产（基于AUC，4 mg /天人体全身暴露量的4倍）。

在妊娠大鼠的围产期/产后研究中，给予匹伐他汀口服管饲剂量为0.1 mg / kg /天，0.3 mg / kg /天，1 mg / kg /天，3 mg / kg /天，10 mg / kg /天，从器官发生到断奶的30毫克/千克/天，母体毒性包括≥0.3毫克/千克/天的死亡率和所有剂量的泌乳障碍，导致所有剂量组的新生儿存活率下降（0.1毫克/千克/天大约代表1次人体全身暴露，剂量为4 mg /天（基于AUC）。

哺乳期

风险摘要

Zypitamag在母乳喂养期间是禁忌的[见禁忌症（ 4 ）] 。没有关于母乳中匹伐他汀的存在，该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对牛奶生产的影响的信息。但是，已经证明该类别的另一种药物会进入人乳中。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议患者在使用Zypitamag治疗期间不建议母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

当给孕妇服用时，Zypitamag可能会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。建议有生殖潜力的女性在使用Zypitamag治疗期间使用有效的避孕方法。

儿科用

Zypitamag在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在2千800例随机对照临床研究中随机分配给匹伐他汀1毫克至4毫克的患者中，有1,209名（43％）年龄在65岁及以上。在老年患者和年轻患者之间未观察到疗效或安全性的显着差异。但是，不能排除某些老年人的敏感性更高。

肾功能不全

中度和重度肾功能不全（肾小球滤过率30 mL / min / 1.73 m 2至59 mL / min / 1.73 m 2和15 mL / min / 1.73 m 2至29 mL / min / 1.73 m 2的患者未接受血液透析，以及接受血液透析的终末期肾脏疾病，应每天开始服用一次1mg的Zypitamag起始剂量，每天一次一次的最大剂量Zypitamag 2mg [参见剂量和给药方法（ 2.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

Zypitamag禁用于活动性肝病患者，其中可能包括无法解释的持续性肝转氨酶水平升高。

过量

匹伐他汀过量时尚无已知的特异性治疗方法。如果用药过量，应对症治疗，并根据需要采取支持措施。由于匹伐他汀的高蛋白结合率，血液透析不太可能受益。

Zypitamag说明

Zypitamag（匹伐他汀）是HMG-CoA还原酶的抑制剂。它是口服合成的降脂药。

匹伐他汀的化学名称是（3R，5S）-7- [2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-基] 3,5-二羟基-6（E）-庚酸半镁。结构式为：

匹伐他汀的分子式为C 50 H 46 MgF 2 N 2 O 8 ，分子量为865.21。匹伐他汀是白色至类白色粉末。自由溶于丙酮，乙酸乙酯；溶于二甲亚砜，不溶于二氯甲烷和异丙醇。匹伐他汀具有吸湿性，在光照下略微不稳定。

每片Zypitamag薄膜包衣片剂均含有1.026 mg，2.053 mg或4.106 mg的匹伐他汀镁，分别相当于1 mg，2 mg或4 mg游离碱和以下非活性成分：碳酸钙，交响维酮，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁和无水碳酸钠，薄膜包衣含有以下非活性成分：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，滑石粉和二氧化钛。

Zypitamag-临床药理学

作用机理

匹伐他汀以与底物竞争的方式竞争性抑制HMG-CoA还原酶，HMG-CoA还原酶是与胆固醇的生物合成有关的速率决定酶，因此它抑制了肝脏中胆固醇的合成。结果，LDL受体的表达随后被LDL从血液摄取到肝脏被加速，然后血浆TC降低。此外，肝脏中胆固醇合成的持续抑制降低了非常低密度脂蛋白的水平。

药效学

在一项针对174名健康参与者的莫西沙星随机，双盲，安慰剂对照，四向平行，主动比较研究中，匹伐他汀与每日剂量不超过16 mg的QTc间隔或心率的临床有意义的延长无关（建议最大日剂量的4倍）。

药代动力学

吸收性

口服给药后约1小时，匹伐他汀峰值血浆浓度达到。对于匹伐他汀单一剂量，每天一次从1 mg到24 mg，C max和AUC 0-inf均以近似剂量比例的方式增加。匹伐他汀口服溶液的绝对生物利用度为51％。服用高脂膳食（脂肪含量为50％）的4 mg Zypitamag片剂可使匹伐他汀Cmax最高降低39％，但不会显着降低匹伐他汀AUC。晚上或早上给药后，匹伐他汀的C max和AUC无差异。在接受4 mg匹伐他汀的健康志愿者中，晚上给药后LDL-C与基线相比的百分比变化略大于早晨给药后的LDL-C基线变化百分比。匹伐他汀在小肠吸收，但在结肠吸收很少。

分配

匹伐他汀在人血浆中的结合率超过99％，主要结合白蛋白和α1-酸糖蛋白，平均分布体积约为148L。匹伐他汀和/或其代谢产物与血细胞的结合极少。

代谢

匹伐他汀被CYP2C9代谢，在较小程度上被CYP2C8代谢。人血浆中的主要代谢产物是内酯，内酯是由尿苷5'-二磷酸（UDP）葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT1A3和UGT2B7）通过酯型匹伐他汀葡糖醛酸苷共轭物形成的。

排泄

口服的32 mg 14 C标记的匹伐他汀单次口服平均放射活性为15％，而7天之内在粪便中平均排出的剂量为79％。平均血浆消除半衰期约为12小时。

种族

在药代动力学研究中，与白种人健康志愿者相比，黑人或非洲裔美国健康志愿者的匹伐他汀C max和AUC分别降低21和5％。在白种人志愿者和日本志愿者之间的药代动力学比较中，C max和AUC没有显着差异。

性别

在一项比较健康男性和女性志愿者的药代动力学研究中，匹伐他汀C max和AUC分别比女性高60％和54％。在临床研究中，这对匹伐他汀对女性的疗效或安全性没有影响。

老年医学

在一项比较健康的年轻人和老年人（≥65岁）志愿者的药代动力学研究中，老年人的匹伐他汀C max和AUC分别高出10％和30％。在临床研究中，这对匹伐他汀对老年受试者的疗效或安全性没有影响。

肾功能不全

在患有中度肾功能不全（肾小球滤过率30 mL / min / 1.73 m 2至59 mL / min / 1.73 m 2 ）并且接受血液透析的终末期肾脏疾病的患者中，匹伐他汀AUC 0-inf分别比那些高102和86％分别使健康志愿者的pitavastatin C max分别比健康志愿者的高60％和40％。匹伐他汀用药前即刻接受血液透析，并且在药代动力学研究期间未进行血液透析。与健康志愿者和中度肾功能不全患者相比，血液透析患者匹伐他汀的平均未结合分数分别增加33％和36％。

在另一项药代动力学研究中，未接受血液透析的严重肾功能不全（肾小球滤过率15 mL / min / 1.73 m 2至29 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者接受单剂量匹伐他汀4 mg的治疗。与健康志愿者相比，AUC 0-inf和C max分别高36和18％。对于患有严重肾功能不全的患者和健康志愿者而言，未结合蛋白的匹伐他汀的平均百分比约为0.6％。

尚未研究轻度肾功能不全对匹伐他汀暴露的影响。

肝功能不全

比较了健康志愿者和各种程度肝功能不全患者中匹伐他汀的治疗效果。中度肝功能不全（Child-Pugh B病）患者与健康志愿者的匹伐他汀C max比率为2.7。中度肝功能不全患者与健康志愿者的匹伐他汀AUC inf比率为3.8。轻度肝功能不全（Child-Pugh A病）患者和健康志愿者的匹伐他汀C max比率为1.3。轻度肝功能不全患者与健康志愿者的匹伐他汀AUC inf比率为1.6。中度肝功能损害，轻度肝功能损害和健康状况的平均匹伐他汀t½分别为15、10和8小时。

药物相互作用

匹伐他汀代谢的主要途径是通过肝UGT进行葡萄糖醛酸化，随后形成匹伐他汀内酯。细胞色素P450系统只有极少的新陈代谢。

华法林

匹伐他汀每天4 mg共同给药对健康志愿者的华法林的稳态药效学（国际标准化比率[INR]和凝血酶原时间[PT]）和药代动力学没有影响。但是，当接受Zypitamag治疗时，接受华法令的患者应监测其PT时间或INR。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在给予匹伐他汀的小鼠的92周致癌性研究中，最大耐受剂量为75 mg / kg /天，全身最大暴露量（AUC）是临床最大暴露量4 mg /天的26倍，没有药物相关肿瘤。

在一项92周的致癌性研究中，通过口服管饲法给予匹伐他汀1 mg / kg /天，5 mg / kg /天，25 mg / kg /天的大鼠，甲状腺滤泡细胞瘤的发生率显着增加（25 mg / kg /天，代表在4 mg /天最大人类剂量下，基于AUC的人类全身暴露量的295倍。

在一项为期26周的转基因小鼠（Tg rasH2）致癌性研究中，通过口服管饲法向动物给予匹伐他汀30 mg / kg /天，75 mg / kg /天和150 mg / kg /天，未观察到具有临床意义的肿瘤。

在具有和不具有代谢激活的鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的Ames试验，小鼠单次给药和大鼠多次给药后的微核试验，大鼠的非计划DNA合成试验以及小鼠的Comet试验中，匹伐他汀在诱变试验中不具有致突变性。在染色体畸变测试中，在测试的最高剂量下观察到了致分裂性，这也引起了高水平的细胞毒性。

Pitavastatin had no adverse effects on male and female rat fertility at oral doses of 10 mg/kg/day and 30 mg/kg/day, respectively, at systemic exposures 56 and 354 times clinical exposure at 4 mg/day based on AUC.

Pitavastatin treatment in rabbits resulted in mortality in males and females given 1 mg/kg/day (30 times clinical systemic exposure at 4 mg/day based on AUC) and higher during a fertility study. Although the cause of death was not determined, rabbits had gross signs of renal toxicity (kidneys whitened) indicative of possible ischemia. Lower doses (15 times human systemic exposure) did not show significant toxicity in adult males and females. However, decreased implantations, increased resorptions, and decreased viability of fetuses were observed.

动物毒理学和/或药理学

Central Nervous System Toxicity

CNS vascular lesions, characterized by perivascular hemorrhages, edema, and mononuclear cell infiltration of perivascular spaces, have been observed in dogs treated with several other members of this drug class. A chemically similar drug in this class produced dose-dependent optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in dogs, at a dose that produced plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose. Wallerian degeneration has not been observed with pitavastatin. Cataracts and lens opacities were seen in dogs treated for 52 weeks at a dose level of 1 mg/kg/day (9 times clinical exposure at the maximum human dose of 4 mg/day based on AUC comparisons).

Clinical Studies

Primary Hyperlipidemia or Mixed Dyslipidemia

Dose-ranging study

A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study was performed to evaluate the efficacy of pitavastatin compared with placebo in 251 patients with primary hyperlipidemia (Table 4). Pitavastatin, given as a single daily dose for 12 weeks, significantly reduced plasma LDL-C, TC, TG, and Apo-B compared to placebo and was associated with variable increases in HDL-C across the dose range.

Active-controlled study with atorvastatin (NK-104-301)

Pitavastatin was compared with the HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin in a randomized, multicenter, double-blind, double-dummy, active-controlled, non-inferiority Phase 3 study of 817 patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6 to 8 week wash-out/dietary lead-in period and then were randomized to a 12 week treatment with either pitavastatin or atorvastatin (Table 5). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of atorvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Lipid results are shown in Table 5. For the percent change from baseline to endpoint in LDL-C, pitavastatin was non-inferior to atorvastatin for the two pairwise comparisons: pitavastatin 2 mg vs. atorvastatin 10 mg and pitavastatin 4 mg vs. atorvastatin 20 mg. Mean treatment differences (95% CI) were 0% (-3%, 3%) and 1% (-2%, 4%), respectively.

Active-controlled study with simvastatin (NK-104-302)

Pitavastatin was compared with the HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin in a randomized, multicenter, double-blind, double-dummy, active-controlled, non-inferiority Phase 3 study of 843 patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6 to 8 week wash-out/dietary lead-in period and then were randomized to a 12 week treatment with either pitavastatin or simvastatin (Table 6). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of simvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Lipid results are shown in Table 6. For the percent change from baseline to endpoint in LDL-C, pitavastatin was non-inferior to simvastatin for the two pairwise comparisons: pitavastatin 2 mg vs. simvastatin 20 mg and pitavastatin 4 mg vs. simvastatin 40 mg. Mean treatment differences (95% CI) were 4% (1%, 7%) and 1% (-2%, 4%), respectively.